Cập nhật trong quản lý dị ứng kháng sinh

Dịch: DS. Quản Thị Thùy Linh

Nguồn: Update on the Management of Antibiotic Allergy. Link

Tóm tắt:

Dị ứng với các thuốc kháng sinh có thể xảy ra dưới dạng phản ứng quá mẫn ngay lập tức hoặc phản ứng quá mẫn muộn. Phản ứng ngay lập tức thường thông qua trung gian IgE, trong khi phản ứng quá mẫn muộn thường thông qua trung gian không IgE (non-IgE) hoặc tế bào T. Các biểu hiện lâm sàng của dị ứng thuốc kháng sinh có thể trên da, trên cơ quan cụ thể (ví dụ: viêm gan, viêm thận kẽ), trên hệ thống (ví dụ: phản vệ, hội chứng quá mẫn gây ra do thuốc) hoặc kết hợp giữa các dạng này. Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng bao gồm: hội chứng Stevens Johnson hoặc hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN- toxic epidermal necrolysis) có thể đe dọa tính mạng. Việc quản lí dị ứng thuốc kháng sinh bắt đầu bằng việc xác định các kháng sinh nghi ngờ từ một tiền sử dùng thuốc chi tiết và chính xác, kết hợp với các xét nghiệm dị ứng in-vivo và in-vitro. Điều này sẽ giúp ích để tránh sử dụng các kháng sinh nghi ngờ thông qua giáo dục bệnh nhân, sử dụng các thẻ cảnh báo thuốc, và hồ sơ y tế điện tử tích hợp danh sách dị ứng thuốc/ phản ứng bất lợi của thuốc, và kiểm tra phân phát thuốc. Kiến thức về các bằng chứng phản ứng với kháng sinh cụ thể cũng rất quan trọng trong giáo dục bệnh nhân. Ngoài việc thu lại các kháng sinh nghi ngờ, các tác nhân ức chế miễn dịch như các immunoglobulin đường tĩnh mạch liều cao có thể có vai trò trong TEN. Việc giảm nhạy cảm với thuốc, khi mà lợi ích lớn hơn nguy cơ, và khi không có các kháng sinh thay thế vì nhiều lý do, có thể cân nhắc trong các tình huống nhất định. Các vấn đề về dị ứng kháng sinh, gồm các cảnh báo dị ứng thuốc bằng điện tử, kê toa thuốc trên hệ thống máy tính, và các hệ thống hỗ trợ ra quyết định, và xuống thang kháng sinh trong các chương trình quản lý kháng sinh cũng được thảo luận.

GIỚI THIỆU

Kháng sinh là một trong các nguyên nhân thường gặp nhất gây ra dị ứng thuốc trong các nghiên cứu dịch tễ học, trên cả người lớn và trẻ em. Trong số các nhóm kháng sinh, các kháng sinh beta-lactam (các penicillin và cephalosporin), cotrimoxazol và các quinolon là các nguyên nhân thường gặp gây ra dị ứng kháng sinh.

Dị ứng với các thuốc kháng sinh có thể xảy ra dưới dạng phản ứng quá mẫn ngay lập tức hoặc phản ứng quá mẫn muộn. Phản ứng ngay lập tức thường thông qua trung gian IgE, trong khi phản ứng quá mẫn muộn thường thông qua trung gian không IgE (non-IgE) hoặc tế bào T. Các biểu hiện lâm sàng của dị ứng thuốc kháng sinh có thể trên da, trên cơ quan cụ thể (ví dụ: viêm gan, viêm thận kẽ), trên hệ thống (ví dụ: phản vệ, hội chứng quá mẫn gây ra do thuốc) hoặc kết hợp giữa các dạng này. Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng bao gồm: hội chứng Stevens Johnson hoặc hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN- toxic epidermal necrolysis) có thể đe dọa tính mạng.

CHẨN ĐOÁN DỊ ỨNG KHÁNG SINH

Việc quản lí dị ứng thuốc kháng sinh bắt đầu bằng việc xác định các kháng sinh nghi ngờ từ một tiền sử dùng thuốc chi tiết và chính xác. Đôi khi, tiền sử dùng thuốc có thể được lấy từ các nguồn khác nhau ngoài bệnh nhân, bao gồm những người chăm sóc, hồ sơ từ các bác sĩ kê toa khác, và cả hồ sơ y tế điện tử và không phải điện tử. Với việc sử dụng chụp ảnh kĩ thuật số, hướng dẫn bệnh nhân chụp ảnh các nốt ban ban đầu trở nên ngày càng quan trọng trong việc giúp các bác sĩ dị ứng chẩn đoán một sự phát ban thuốc, đặc biệt là khi vết ban mất đi trước thời điểm bệnh nhân đến gặp bác sĩ.

Trong chẩn đoán phản ứng dị ứng ngay lập tức với kháng sinh, các test in-vivo phù hợp là các test lẩy da (skin prick test – SPT) và test trong da (intradermal tests – IDT). Tuy nhiên các test này chủ yếu được công nhận với các kháng sinh beta-lactam, còn với các nhóm khác thì ít hơn. Với các test in-vitro, các xét nghiệm có sẵn bao gồm xét nghiệm miễn dịch enzym huỳnh quang (fluorescent enzyme immunoassays – FEIA, (ImmunoCAP®, Phadia)) có độ nhạy và độ đặc hiệu kém hơn so với test da. Các test này chủ yếu phù hợp với các penicillin và cephalosporin. Các xét nghiệm phóng xạ trước đây chủ yếu để chẩn đoán dị ứng penicillin (bao gồm xét nghiệm phóng xạ hấp thụ, RAST)  đã được thay thế bằng xét nghiệm FEIA. Các xét nghiệm kích hoạt bạch cầu ưa kiềm dựa trên flow-cytometric (BAT) (thử nghiệm kiểm tra dòng chảy, FAST/FlowCAST®, Buhlmann Laboratories) đo CD69 hoặc CD203c trên bạch cầu ưa kiềm được hoạt hóa có thể có vai trò trong chẩn đoán dị ứng kháng sinh, với các nghiên cứu tính đến nay chủ yếu tập trung vào dị ứng beta-lactam.

Với các phản ứng muộn, đọc kết quả chậm của các test trong da được thực hiện ở 24h và 72h. Phản ứng muộn được xem là dương tính khi có phản ứng hồng ban thâm nhiễm. Các test miếng dán thường được thực hiện ở các nước Châu Âu để giúp chẩn đoán phản ứng muộn với các loại kháng sinh khác nhau. Các test được đọc trong ngày 2, ngày 4, và ngày 7 (nếu âm tính vào các ngày 2 và 4). Các tác nhân gây dị ứng có thể được chuẩn bị tại nhà hoặc sử dụng các sản phẩm thương mại phù hợp (Chemotechnique Diagnostics®, Sweden). Tuy nhiên độ nhạy của xét nghiệm thường là thuốc và phản ứng cụ thể. Các test dán đã được mô tả trong chẩn đoán các phản ứng muộn amoxicillin, cefcapene pivoxil, clindamycin, ciprofloxacin, clarithromycin, cotrimoxazole, doxycycline, erythromycin, fluoroquinolones, isoniazid, metronidazole, minocycline, pristinamycin, rifampicin, spiramycin, teicoplanin and vancomycin. Các test dán thường hữu ích với ngoại banmaculopapular (MPE), eczema, … nhưng không hữu ích với SJS/TEN và viêm mạch.

Các test in-vivo phù hợp với phản ứng muộn bao gồm: xét nghiệm chuyển hóa tế bào lympho (LTT) là xét nghiệm phát hiện các tế bào T của thuốc cụ thể (drug-specific T-cells). Test này có thể khó thực hiện về mặt kỹ thuật, và do đó thường được tiến hành tại các trung tâm chuyên sâu, phần lớn ở Châu Âu. Giống như test dán, LTT thường cho dương tính với một nhóm thuốc và phản ứng cụ thể. Các kháng sinh cho kết quả dương tính với LTT gồm có: các beta-lactam, quinolon, macrolid, sulfonamid, tetracyclin, isoniazid, và rifampicin. Tương tự như các test dán, LTT thường cho kết quả dương tính trong MPE, ngoại ban bỏng rộp, AGEP, và phát ban thuốc với eosinophilia và các triệu chứng toàn thân (DRESS). Đôi khi test LTT cho kết quả dương tính với viêm gan và viêm thận, nhưng hiếm khi dương tính trong TEN, viêm mạch và cytopaenias. Các test in-vitro mới đánh giá việc tiết cytokin, tăng điều hòa hoạt động các marker trên bề mặt tế bào, phân tích khả năng độc tế bào (granzyme B, CD107) vẫn là những công cụ nghiên cứu.

Do số lượng các xét nghiệm in-vivo và in-vitro phù hợp với các kháng sinh là có hạn, và trên lâm sàng các phản ứng quá mẫn muộn thường xảy ra hơn phản ứng ngay lập tức, các test kích thích phản ứng thuốc (drug provocation tests – DPT) thường sử dụng trong đánh giá chẩn đoán dị ứng thuốc. Các chỉ định với DPT như sau:

• Loại trừ quá mẫn trong trường hợp tiền sử quá mẫn thuốc không gợi ý đến quá mẫn, và trên các bệnh nhân không có các triệu chứng đặc hiệu, ví dụ: các triệu chứng âm đạo sau khi sử dụng thuốc kháng sinh
• Đưa ra các thuốc an toàn không liên quan đến dược lý hay cấu trúc trong trường hợp quá mẫn đã được chứng minh, ví dụ: các kháng sinh khác trên bệnh nhân dị ứng với beta-lactam, những người lo ngại từ chối dùng thuốc khuyến cáo mà không có bằng chứng dung nạp
• Loại trừ phản ứng chéo của các thuốc liên quan trong trường hợp quá mẫn đã được chứng minh, ví dụ: 1 cephalosporin trên bệnh nhân dị ứng với penicillin
• Đưa ra chẩn đoán chắc chắn trên một tiền sử dị ứng thuốc với xét nghiệm âm tính, ví dụ: MPE trong điều trị aminopenicillin với các xét nghiệm dị ứng âm tính

DPT nói chung được tiến hành một cách an toàn với sự lựa chọn bệnh nhân cẩn thận. Trong một số trường hợp có thể cần đến những thử nghiệm (mù đơn hoặc mù đôi, có nhóm chứng) ở bệnh nhân có tiền sử không gợi ý dị ứng và các triệu chứng không đặc hiệu.

ĐIỀU TRỊ DỊ ỨNG KHÁNG SINH

Điều trị dứt điểm bao gồm dừng kháng sinh nghi ngờ. Trong một số trường hợp nhất định khi kháng sinh đó được chỉ định vì không có biện pháp thay thế tốt hơn (ví dụ: nhiễm trùng vi khuẩn đa kháng, hoặc khi các thuốc thay thế quá đắt), việc làm giảm nhạy cảm với thuốc có thể được tiến hành. Làm giảm nhạy cảm với thuốc là một phương pháp tái sử dụng kháng sinh trên một bệnh nhân nhạy cảm với kháng sinh để tạo ra sự dung nạp thuốc. Tuy nhiên những bệnh nhân này vẫn được coi là dị ứng kháng sinh. Việc giảm nhạy cảm nhanh xuất hiện trên bệnh nhân đạt được tổng liều mục tiêu của thuốc qua tăng liều nhanh trong 24h, còn giảm nhạy cảm xuất hiện chậm trên bệnh nhân đạt được tổng liều mục tiêu trong vòng vài ngày đến vài tuần. Nên tránh việc làm giảm nhạy cảm nếu phản ứng ban đầu của bệnh nhân với thuốc có nguy cơ đe dọa tính mạng như SJS/TEN, ngoại trừ quá mẫn. Hiện tại đã có các phác đồ giảm nhạy cảm với các kháng sinh: penicillin (benzylpenicillin, ampicillin), các cephalosporin (ceftazidim, cefotaxim), cotrimoxazol, ethambutol, imipenam, isoniazid, meropenam, metronidazol, rifamipicin, streptomycin, vancomycin and các fluoroquinolon.

DỊ ỨNG BETA-LACTAM

Dị ứng penicillin

Dị ứng với các kháng sinh beta-lactam là nguyên nhân gây dị ứng thuốc phổ biến nhất trong hầu hết các nghiên cứu dịch tễ về phản ứng có hại của thuốc. Test lẩy da (SPT) và test trong da (IDT) sử dụng penicilloyl polylysine (PPL) sẵn có trên thị trường, minor determinant mix (MDM) và benzylpenicillin G hay amoxicillin đã được xác nhận trong nhiều nghiên cứu khác nhau và cho thấy có ích khi đánh giá các phản ứng ngay lập tức nghi ngờ do penicillin. Trong năm 2004, Allergopharma và Hollister-Stier tuyên bố ngừng sản xuất thuốc thử penicillin thương mại (Allergopen® và PrePen® theo thứ tự). Một sản phẩm của Tây Ban Nha (Diater®) sau đó được tìm thấy là một chất thay thế đáng tin cậy, phù hợp và hiện đang được sử dụng ở nhiều nước trên thế giới. Vào tháng 9 năm 2009, Pre-Pen® đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) chấp thuận cho tiếp thị thông qua ALK-Abello và Allerquest LLC. Ở những quốc gia không có PPL thương mại và MDM thương mại, test trên da sử dụng benzylpenicillin có thể được dùng thay thế. Tuy nhiên, điều này có thể bỏ sót các bệnh nhân có thể có kết quả dương tính với PPL hoặc MDM và do đó có thể dẫn đến các thử nghiệm dị ứng thuốc tiềm tàng xảy ra.

Các xét nghiệm trong ống nghiệm thường ít nhạy cảm hơn và tốn kém hơn khi so sánh với các thử nghiệm trên da, và FEIA hiện đang là thử nghiệm rộng rãi nhất trên thị trường. Các tác nhân sử dụng trong FEIA là benzylpenicilloyl và amoxicilloyl. Tuy nhiên, độ nhạy (42-74%) và độ đặc hiệu (85-100%) được báo cáo khác nhau giữa các nghiên cứu, phụ thuộc vào thời điểm lấy mẫu từ thời điểm phản ứng lâm sàng ban đầu và kết quả xét nghiệm da đến PPL, MDM và/ hoặc amoxicillin trong các nghiên cứu tương ứng.

Xét nghiệm BAT cytometric dòng chảy, khi được sử dụng trong chẩn đoán dị ứng beta-lactam, có độ nhạy 50% và độ đặc hiệu 93%. Tuy nhiên xét nghiệm không thể phân biệt giữa tác nhân phản ứng chọn lọc và tác nhân phản ứng chéo, và khoảng thời gian từ lúc khởi phát phản ứng càng dài thì test càng có khả năng âm tính cao hơn. Việc sử dụng kết hợp các test da, xét nghiệm IgE đặc hiệu, sau đó là các xét nghiệm tế bào ở bệnh nhân âm tính, có thể giúp dễ dàng chẩn đoán dị ứng beta-lactam, tránh các test kích thích phản ứng thuốc (DPT) lên đến 2/3 số bệnh nhân. Sử dụng một marker thay thế như CD203c có thể tăng độ nhạy của các xét nghiệm này.

Các test dán khi sử dụng có thể áp dụng với benzylpenicillin, amoxicillin, ampicillin.  Xét nghiệm chuyển hóa tế bào lympho (LTT) chẩn đoán dị ứng beta lactam có độ nhạy thấp 60-70%, do đó xét nghiệm dương tính rất hữu ích trong việc xác định dị ứng beta lactam nhưng xét nghiệm âm tính không loại trừ khả năng dị ứng. LTT thường có kết quả dương tính trong AGEP và DRESS, nhưng hiếm khi có kết quả dương tính (<10%) trong rối loạn máu và TEN liên quan đến dị ứng thuốc.

Dị ứng cephalosporin

Tỷ lệ phản ứng chéo qua trung gian IgE giữa cephalosporin và penicillin ở bệnh nhân dị ứng penicillin được báo cáo là 5-10%, được dựa trên những nghiên cứu đầu những năm 1970 trên những bệnh nhân có tiền sử dị ứng penicillin và sau này có phản ứng dị ứng với cephalexin, cephalothin và cephaloridin. Ngoài ra, các kháng sinh cephalosporin thế hệ đầu có điểm chung với penicillin. Mặc dù các thông số thực hành của AAAAI năm 1999 không ủng hộ việc sử dụng các test cephalosporin trên da, nhưng điều này đã được khuyến cáo bởi Hiệp hội dị ứng và miễn dịch học lâm sàng Anh (BSACI) và Viện  dị ứng và miễn dịch lâm sàng Châu Âu (EAACI). Các chuỗi R1, không phải cấu trúc betalactam, là điểm chung giữa các penicillin và cephalosporin, dường như đóng một vai trò quan trọng trong việc quyết định tính đặc hiệu của các phản ứng miễn dịch với các cephalosporin. Do đó, penicillin có thể được dùng an toàn cho bệnh nhân dị ứng với cephalosporin và các bệnh nhân có test da âm tính với tác nhân penicillin (penicillin determinant). Tương tự, đây có thể là lý do tại sao các bệnh nhân dị ứng penicillin dường như có thể dung nạp được hầu hết các cephalosporin thế hệ ba và tư.

Xét nghiệm cytometric BAT dòng chảy dường như là một thử nghiệm invitro đầy hứa hẹn trong chẩn đoán dị ứng cephalosporin cũng như dị ứng penicillin.

Dị ứng carbapenem

Các nghiên cứu trước đây từ cuối những năm 1980 cho thấy phản ứng chéo giữa dị ứng penicillin và dị ứng imipenem là 50% dựa trên tỷ lệ 10/20 bệnh nhân bị dị ứng penicillin làm test da dương tính với một hoặc nhiều tác nhân penicillin hoặc imipenem. Các nghiên cứu tiến cứu gần đây ở người lớn và trẻ em dị ứng penicillin qua trung gian IgE(chủ yếu là amoxicillin) cho thấy tỷ lệ phản ứng chéo trên các test da dương tính đối với imipenamcilastatin và meropenam là 0,9%, và những bệnh nhân có SPT/IDT (test lẩy da/ test trong da) âm tính với imipenam-cilastatin và meropenam có thể dung nạp được một  liều tiêm tĩnh mạch cao hơn imipenam-cilastatin và meropenam tương ứng. Đối với phản ứng muộn với các carbapenam, phản ứng chéo với penicillin là 5,5% trên các bệnh nhân dị ứng với penicillin qua trung gian tế bào cho test da dương tính với ít nhất một thuốc thử penicillin và imipenem-cilastatin. Tất cả các bệnh nhân có test da âm tính và đọc test trong da imipenamcilastatin muộn dung nạp test kích thích dị ứng trong bắp thịt.

Dị ứng cotrimoxazol

Cotrimoxazole là một tác nhân gây miễn dịch có thể gây phản ứng ngay lập tức và phản ứng muộn. Phản ứng muộn bao gồm từ MPE và FDE nhẹ đến SJS và TEN nghiêm trọng, phổ biến hơn phản ứng ngay lập tức. Điều này đặc biệt phổ biến ở những người nhiễm HIV, khi cotrimoxazole được sử dụng để điều trị và dự phòng nhiễm trùng Pneumocystis jiroveci và toxoplasmosis. Kiểu hình và kiểu gen acetylator chậm, và các đa hình tương thích mô lớn (major histocompatibility complex – MHC) không được coi là yếu tố nguy cơ dẫn đến quá mẫn với cotrimoxazol ở những người nhiễm HIV. Giảm nhạy cảm nhanh và chậm đối với cotrimoxazole đặc biệt trên bệnh nhân nhiễm HIV, được chứng minh là có hiệu quả và an toàn.

Dị ứng floroquinolon

Phản ứng dị ứng fluoroquinolon có thể xuất hiện dưới dạng phản ứng tức thời và phản ứng muộn. Các phản ứng tức thời có thể qua trung gian IgE hoặc không qua IgE. Các phản ứng không qua trung gian IgE có thể xảy ra sau liều đầu tiên trên bệnh nhân không có tiền sử nhạy cảm trước đó. Mặc dù các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng các test trên da với các quinolon thiếu độ nhạy và độ đặc hiệu, test da âm tính có thể dự đoán một test âm tính trong 94% các trường hợp. Phản ứng chéo đã được ghi nhận ở các phản ứng tức thời thông qua các xét nghiệm da dương tính với một số quinolone, và các phản ứng muộn thông qua việc tạo ra và phân tích (cytometry dòng chảy và tăng sinh tế bào ) đối với các tế bào T đặc hiệu của quinolone tương ứng. Do đó, bệnh nhân dị ứng với một fluoroquinolon nên tránh các fluoroquinolone khác.

Dị ứng macrolid

Macrolid được phân loại theo số lượng các nguyên tử carbon trong cấu trúc hóa học: 14 carbon (erythromicin, roxithromycin, dirithromycin, clarithromycin), 15 carbon (azithromycin) và các macrolid 16 carbon (spiramycin, josamycin, midecamycin). Các phản ứng dị ứng với kháng sinh macrolid dường như không phổ biến (0,4% đến 3% các điều trị). Các trường hợp phản ứng tức thời dưới dạng sốc phản vệ, và phản ứng muộn như hoại tử thượng bì nhiễm độc và viêm mạch máu túi mật đã được báo cáo, ở trẻ em và người lớn, đối với clarithromycin và azithromycin. Giảm nhạy cảm thành công cũng đã được ghi nhận.

Dị ứng tetracyclin

Minocycline có thể gây ra các phản ứng bất lợi nghiêm trọng bao gồm hội chứng quá mẫn cảm, bệnh huyết thanh và lupus gây ra do thuốc. Các triệu chứng này xảy ra trung bình trong vòng 4 tuần sau khi điều trị, trong khi lupus gây ra bởi minocycline xảy ra trung bình 2 năm sau khi bắt đầu điều trị. Dị ứng thuốc với doxycyclin và tetracyclin tương đối hiếm.

Dị ứng clindamycin

Clindamycin có thể có liên quan đến cả phản ứng dị ứng ngay lập tức và phản ứng dị ứng muộn. Tuy nhiên, tỷ lệ các phản ứng như vậy rất hiếm. Ngoại trừ ngoại ban, các trường hợp được báo cáo trong y văn bao gồm viêm da tiếp xúc, AGEP73 và TEN. Việc sử dụng phối hợp các test lẩy da, test dán, có vẻ như hữu ích hơn so với dùng đơn lẻ test lẩy da (SPT) và test trong da (IDT) vì xét nghiệm da âm tính có khả năng âm tính giả. Giảm nhạy cảm clindamycin đã được báo cáo trong y văn, đặc biệt ở những bệnh nhân nhiễm HIV.

Dị ứng vancomycin

Vancomycin, một glycopeptid, ít khi được báo cáo là có liên quan đến phản ứng dị ứng thuốc, bao gồm viêm da tróc da và phát ban niệu quản. Điều này trái ngược với hội chứng “người đỏ” vancomycin, thường liên quan đến việc truyền vancomycin quá nhanh dẫn đến sự phóng thích histamine của tế bào mast.

Chứng quá mẫn của vancomycin có thể do các cơ chế dị ứng qua trung gian IgE hoặc các cơ chế không gây dị ứng qua trung gian không phải do IgE. Nhiều chế độ giảm nhạy cảm có hiệu quả đã được mô tả trong điều trị chứng quá mẫn của vancomycin.

Bệnh da bỏng rộp IgA (Linear IgA bullous dermatosis – LABD) là một bệnh tự miễn, ở dưới da thường liên quan đến việc sử dụng vancomycin. Các thương tổn thường xuất hiện trong liệu pháp vancomycin, 24 giờ đến 15 ngày sau khi dùng liều đầu tiên. Các xét nghiệm mô bệnh học và miễn dịch huỳnh quang được sử dụng để chẩn đoán, hiển thị các tuyến tính IgA và nền C3 trong miễn dịch huỳnh quang trực tiếp. Cách xử trí là ngừng sử dụng vancomycin trên bệnh nhân.

Đánh giá dị ứng trên lâm sàng trước phẫu thuật cùng với test da penicillin đã được chỉ ra là một can thiệp hiệu quả trong việc giảm sử dụng vancomycin dự phòng không cần thiết trong phẫu thuật. Điều này sẽ giúp ích lâu dài trong việc giảm lây lan các bệnh nhiễm trùng kháng Vancomycin ở bệnh viện và trong cộng đồng, và nhu cầu về thuốc kháng sinh đắt tiền như linezolid và tigecyclin.

Dị ứng thuốc điều trị lao

Nhiễm vi khuẩn lao Mycobacterium tuberculosis (MTC) vẫn còn lưu hành ở một số quốc gia Châu Á. Điều trị nhiễm MTC bao gồm phối hợp các thuốc kháng lao như isoniazid, rifampicin, ethambutol và pyrazinamid. Các thuốc kháng lao gây ra phản ứng muộn phổ biến hơn nhiều so với phản ứng tức thời, trong đó phản ứng huyết học, viêm gan, DHS, SJS/TEN đã được báo cáo trong y văn. Việc chẩn đoán bằng cách sử dụng LTT (xét nghiệm chuyển hóa tế bào lympho) vẫn chưa có ích cho đến nay. Các test dán cũng không hữu ích vì chúng phụ thuộc vào loại dị ứng. Các phác đồ giảm nhạy cảm nhanh đã được mô tả cho isoniazid, rifampicin và ethambutol. Các phác đồ này thường liên quan đến việc đưa lại các thuốc kháng lao ngay sau khi phản ứng dị ứng đã ổn định. Ngoài ra, nhiều hơn một loại thuốc cần được đưa lại, với khoảng cách 3-5 ngày một lần, bởi việc đưa các bệnh nhân vào liệu pháp đơn trị liệu thuốc kháng lao có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện bệnh lao kháng thuốc. Nếu phản ứng dị ứng ban đầu là SJS/TEN, giảm nhạy cảm cần phải được xem xét rất cẩn thận, tham khảo ý kiến ​​của bác sĩ chuyên khoa bệnh truyền nhiễm hoặc chuyên gia phế quản. Các rủi ro của giảm nhạy cảm cần được giải thích cẩn thận với bệnh nhân sử dụng các thuốc chống lao lựa chọn 2 (ví dụ, quinolones, dapsone, cycloserine), và lưu ý đó không nên là một lựa chọn.

Các phản ứng bất lợi trên da nghiêm trọng (SEVERE CUTANEOUS ADVERSE REACTIONS – SCAR)

Các phản ứng bất lợi trên da nghiêm trọng (SCAR) bao gồm SJS, TEN và DHS hoặc DRESS. Trong nghiên cứu của Roujeau và cộng sự, 54 sulfonamid có liên quan đến TEN, tiếp theo là các kháng sinh (theo thứ tự giảm dần: cephalosporin, quinolon, aminopenicillin, tetracyclin, macrolid), thuốc chống nôn imidazole, thuốc chống co giật (phenobarbital, phenytoin, valproic acid, carbamazepin và lamotrigin), sau đó là các thuốc kháng viêm non-steroid (đặc biệt là oxicam) và allopurinol. HLA B*38 cho thấy chỉ có một sự liên quan yếu với SJS/TEN gây ra bởi sulfamethoxazole, ngược lại với thuốc chống động kinh và allopurinol, đây là các thuốc mà HLA và chủng tộc là hai yếu tố nguy cơ có liên quan đến hội chứng SJS/TEN gây ra do thuốc.

Trong bệnh DHS, các corticosteroid đường toàn thân (0.5 – 1mg/kg/ngày) giảm dần trong vòng 6-8 tuần nhanh chóng cải thiện các triệu chứng và các chỉ số đo lường trong phòng thí nghiệm, nhưng tác động trong dài hạn vẫn chưa được biết. Các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng đang thiếu về việc sử dụng corticosteroid toàn thân trong DHS. Các triệu chứng của phát ban và viêm gan có thể xảy ra khi corticosteroid bị giảm dần. Đó là do tái kích hoạt các virus herpes (ví dụ, herpes virus người 6, Ebstein Barr virus, cytomegalovirus) và sau đó kích hoạt tự miễn dịch, và do đó giải thích hiệu quả của corticosteroid.

Trong SJS, việc sử dụng corticosteroid đường toàn thân đã được chứng minh bởi một số báo cáo ca (tiến cứu và hồi cứu) cho kết quả tích cực như sau: sử dụng corticosteroid sớm (prednisolone 1 mg/kg/ngày hoặc methylprednisolone 1-2 mg/kg/ngày) trong vòng 72 giờ có lợi ích trong ngăn sự tiến triển của SJS. Tuy nhiên, cũng có những nghiên cứu khác cho thấy có ảnh hưởng tiêu cực hoặc không có lợi.

TEN được định nghĩa là sự bong ra của lớp biểu bì trên hơn 30% diện tích bề mặt da cơ thể. Vào giai đoạn đầu của TEN, khoảng 10-30% sự bong ra của lớp biểu bì đôi khi có thể được chẩn đoán trên lâm sàng từ dấu hiệu Nikolsky dương tính hoặc bằng chứng mô học về sự hoại tử biểu bì. Ngoài việc nhanh chóng thu hồi thuốc nghi ngờ, các biện pháp hỗ trợ bao gồm điều dưỡng chuyên khoa, giới thiệu sớm đến một đơn vị chuyên khoa, chăm sóc dinh dưỡng và hô hấp, chăm sóc da bao gồm sử dụng băng gạc Biobrane, là những tiêu chuẩn chăm sóc mà không có thử nghiệm đối chứng. Không nên sử dụng corticosteroid đường toàn thân vì hầu hết các kết luận đều cho rằng biện pháp này có rủi ro lớn hơn lợi ích. Việc sử dụng cyclosporine dạng uống và tiêm tĩnh mạch 3-5 mg/kg/ ngày, kéo dài đến 3 tuần trên các bệnh nhân TEN nặng cho thấy nguy cơ nhiễm trùng cao hơn lợi ích. Thử nghiệm mù đôi có đối chứng duy nhất tính đến nay trong quản lí TEN, sử dụng thalidomide bị dừng vì có tỷ lệ tử vong cao ở nhóm thalidomide. Các liệu pháp khác như cyclophosphamide và plasmapharesis chưa được chứng minh là hữu ích.

Trong thập kỷ qua, một vài trường hợp đã mô tả sử dụng các immunoglobulin đường tĩnh mạch liều cao (IVIg) từ 0,8-3g/ngày trong điều trị TEN. Cơ sở lý luận cho việc sử dụng IVIg dựa trên sự ức chế apoptosis keratinocyte qua trung gian Fas trong TEN bằng các xuất hiện kháng thể Fas-blocking trong IVIg. Mặc dù đã có sự khác biệt rất lớn trong các bệnh nhân và các phác đồ điều trị, các hãng IVIg khác nhau được sử dụng với các chế độ liều khác nhau, tỷ lệ tử vong chung là khoảng 20% ​​với biểu hiện tái phát sớm trong một số nghiên cứu.

Tỷ lệ biến chứng mắt cấp tính dao động từ 6% đến 100%, và di chứng lâu dài từ 1% đến 50%. Di chứng lâu dài phổ biến nhất là hội chứng sicca. Ngoài ra còn có: loét giác mạc, khuyết tật biểu mô giác mạc, symblepharon và fornix foreshortening. Các phương pháp điều trị các biến chứng mắt bao gồm kháng sinh tại chỗ, corticosteroid tại chỗ, chất bôi trơn. IVIg liều cao dường như không làm giảm mức độ nghiêm trọng của các biến chứng mắt rõ ràng. Can thiệp sớm với cấy ghép màng ối được chỉ ra trong một nghiên cứu gần đây để ngăn viêm và thúc đẩy quá trình làm lành biểu mô ở giai đoạn cấp tính. Các vấn đề khô mắt đáng kể và chứng sợ ánh sáng cũng có thể tránh được với sự can thiệp này.

Một nghiên cứu hồi cứu gần đây từ Trung Quốc cho thấy liệu pháp phối hợp corticosteroid và IVIG liều cao có khuynh hướng làm giảm tỷ lệ tử vong so với chỉ dùng corticosteroid. Tuy nhiên, sự giảm tỷ lệ tử vong không có ý nghĩa thống kê. Liệu pháp phối hợp cũng đã ngăn cản tiến triển sớm và giảm thời gian nằm viện, có nghĩa là tổng liều corticosteroid có thể giảm. Liệu pháp kết hợp, tuy nhiên, không dẫn đến giảm dần corticosteroid.

Lupus gây ra do thuốc

Lupus ban đỏ gây ra do thuốc (DILE) được định nghĩa là hội chứng giống lupus tạm thời liên quan đến tiếp xúc với thuốc liên tục mà có thể giải quyết sau khi ngưng thuốc nghi ngờ. Hiện tại không có tiêu chuẩn chẩn đoán cho DILE và các cơ chế bệnh lý vẫn chưa rõ ràng. Trong số các kháng sinh, minocycline và isoniazid thường liên quan đến DILE. DILE toàn thân được đặc trưng bởi các triệu chứng giống lupus điển hình bao gồm các triệu chứng da, thường có liên quan đến bệnh hệ thống nhẹ và xét nghiệm điển  hình có kháng thể anti-histone dương tính. Chẩn đoán DILE được dựa trên mối liên quan giữa thời gian (hàng tháng đến năm) giữa việc sử dụng thuốc với các triệu chứng giống lupus đặc trưng và các triệu chứng khi rút thuốc. Corticosteroid hệ thống và thuốc ức chế miễn dịch chỉ cần trong các trường hợp khó điều trị.

Dị ứng kháng sinh và chương trình quản lí kháng sinh

Các chương trình quản lý kháng sinh trong các bệnh viện đang tìm cách tối ưu hóa kê đơn kháng sinh để cải thiện chăm sóc trên cá thể bệnh nhân, giảm viện phí và làm chậm sự lây lan vi khuẩn kháng kháng sinh. Các chương trình này thường được quản lý bởi các nhóm đa ngành bao gồm các bác sĩ bệnh truyền nhiễm, các dược sĩ lâm sàng, các nhà nghiên cứu vi khuẩn học lâm sàng và các bác sĩ kiểm soát nhiễm khuẩn. Các chiến lược để thay đổi hành vi kê đơn kháng sinh bao gồm giáo dục người kê đơn về việc sử dụng kháng sinh hợp lý, tạo ra một thuốc kháng sinh với việc kê toa thuốc này hạn chế trên một số đối tượng, và xem xét kê toa kháng sinh để phản hồi đến người kê đơn. Việc xuống thang từ các kháng sinh phổ rộng xuống kháng sinh phổ hẹp và kháng sinh đặc biệt nhạy cảm với vi khuẩn là một chiến lược được sử dụng để giảm đề kháng kháng sinh từ việc sử dụng kháng sinh phổ rộng. Tuy nhiên, xuống thang trên một bệnh nhân chưa rõ dị ứng kháng sinh nên được tiến hành cẩn trọng, trừ khi không có các kháng sinh thay thế. Tương tự, ở bệnh nhân có xác suất cao dị ứng với kháng sinh phổ hẹp (ví dụ penicillin G) đã dung nạp một kháng sinh phổ rộng (ví dụ meropenam), cần thận trọng khi tiếp tục sử dụng kháng sinh phổ rộng, hơn là tiến hành test da và giảm nhạy cảm với penicillin G khi có nhiễm khuẩn đang diễn ra và kháng sinh thay thế vẫn đang phù hợp.

Cảnh báo dị ứng kháng sinh và các quyết định hỗ trợ cho việc kê đơn trên máy tính

Các chương trình quản lý kháng sinh có thể được tiến hành bằng sử dụng hệ thống kê đơn điện tử của bác sĩ với hệ thống hỗ trợ ra quyết định có kiểm tra dị ứng thuốc/kháng sinh. Tuy nhiên, dữ liệu từ các hệ thống báo cáo dị ứng thuốc điện tử thường không chính xác hoặc không đầy đủ. Do đó, sử dụng các cảnh báo điện tử trong bất kỳ loại hệ thống báo cáo thuốc điện tử như một công cụ hỗ trợ ra quyết định kê đơn kháng sinh cần phải tiến hành thận trọng.

KẾT LUẬN

Kháng sinh có thể gây ra nhiều loại phản ứng dị ứng khác nhau, từ phản ứng trên da nhẹ đến nghiêm trọng, các phản ứng trên cơ quan cụ thể hoặc trên hệ thống. Khi có nghi ngờ trên lâm sàng cao, việc thu hồi thuốc/các thuốc nghi ngờ là những bước quan trọng nhất trong việc kiểm soát dị ứng kháng sinh. Cần phải có các thuốc điều hoà miễn dịch toàn thân để ngăn chặn các phản ứng da/hệ thống nghiêm trọng. Có thể xem xét giảm nhạy cảm với thuốc trong những trường hợp nguy cơ thử lại loại thuốc này cao hơn các lợi ích, đặc biệt là khi không có thuốc thay thế có sẵn hoặc có hiệu quả.