Bệnh cơ liên quan đến statin

Người dịch: Lê Trần Bảo Uyên. Email: [email protected]. 

Hiệu đính: DS. Võ Thị Hà

Nguồn: Jennifer Shannon, PharmD; Samuel John, PharmD; Jenna Ferrara, PharmD, BCPS; Sylvia Best, PharmD, BCPS; Shari N. Allen, PharmD. US Pharm. 2012;37(2):55-59.

Link: https://www.uspharmacist.com/article/statin-associated-myopathy.

Chất ức chế enzyme 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA) reductase thường được biết gọi là các statin, là những chất được sử dụng rộng rãi nhất để điều chỉnh LDL-C. Sử dụng statin cho thấy giảm bệnh tim mạch và tỉ lệ tử vong. Tuy nhiên, hơn 40% những bệnh nhân có chỉ định sử dụng statin đang không dùng thuốc. Một phần lý do bệnh nhân dừng dùng thuốc là do gặp biến cố có hại quan trọng dù hiếm gặp trên cơ liên quan đến statin.

Định nghĩa

Hiệp hội Lipid quốc gia (NLA) định nghĩa bệnh cơ bằng các triệu chứng của đau cơ, kèm thêm tăng nồng độ creatine kinase (CK) hơn 10 lần giới hạn bình thường trên (ULN).  Một định nghĩa khác xem bệnh cơ như là thuật ngữ chung liên quan đến bất kỳ bệnh gì liên quan đến cơ.

Dịch tễ học

Khi so sánh với thực tế lâm sàng, số lượng những bệnh nhân báo cáo bị bệnh cơ liên quan đến statin trong quá trình thử nghiệm lâm sàng là  thấp, do những bệnh nhân nhạy cảm hay có nguy cơ cao liên quan đến những phản ứng có hại của statin thường bị loại trừ khỏi những thử nghiệm lâm sàng. Một trở ngại khác liên quan đến báo cáo bệnh cơ liên quan statin là do thiếu định nghĩa đồng thuận và tiêu chuẩn chẩn đoán. Những thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng báo cáo khoảng 1,5 % – 5 % tỉ lệ mắc bệnh cơ liên quan statin.

Trong các cơ sở thực hành lâm sàng, rất khó có được tỉ lệ bệnh cơ liên quan statin bởi vì báo cáo là tự nguyện và FDA có định nghĩa riêng cho bệnh cơ (CK  trên 10xULN). Báo cáo tỉ lệ thông qua Hệ thống báo cáo biến cố bất lợi FDA (AERS) từ năm 2002 – 2004 là 0,74; 0,57; 3,56 ca trên một triệu đơn thuốc được kê ở Hoa Kỳ. Tỉ lệ bệnh cơ cao nhất thuộc về rosuvastatin và thấp nhất là fluvastatin.

Bệnh cơ do statin có thể liên quan đến liều dùng. Nghiên cứu PRIMO báo cáo tỉ lệ bệnh cơ là 10,5 % của những bệnh nhân nhận trị liệu statin liều cao (fluvastatin 80 mg; atorvastatin 40 hoặc 80 mg; pravastatin 40 mg; hoặc simvastatin 40 hoặc 80 mg) sau khoảng 1 tháng. Các yếu tố dự đoán cao nhất cho bệnh cơ là tiền sử đau cơ trong giai đoạn điều trị hạ lipid, chuột rút không rõ nguyên nhân, tăng nồng độ CK.

Một số statin liên quan đến tỉ lệ bệnh cơ cao hơn. Brukert và cộng sự đã sử dụng pravastatin như một thuốc so sánh chuẩn và chứng minh rằng atorvastatin và simvastatin liên đến tỉ lệ mắc bệnh cơ cao hơn, trong khi fluvastatin XL liên quan đến tỉ lệ mắc bệnh thấp. FDA đưa ra khuyến cáo không sử dụng simvastatin 80 mg (Liều cao nhất đã được FDA chấp thuận) vì liên quan đến bệnh cơ. Tỉ lệ bệnh cơ cao hơn trong thực hành lâm sàng khi so sánh với các thử nghiệm lâm sàng, tuy nhiên, tỉ lệ mắc bệnh cơ vẫn là sự kiện hiếm gặp.

Biểu hiện lâm sàng

Các triệu chứng thường gặp nhất thể hiện bệnh cơ liên quan statin bao gồm mệt mỏi, các triệu chứng giống cúm và chuột rút về đêm. Các triệu chứng khác có thể  bao gồm sụt cân không chủ ý, tim đập nhanh, buồn nôn, nước tiểu màu nâu do hồng câu bị vỡ. Nhìn chung, các bệnh nhân có thể dung nạp điều trị statin cho đến một năm trước khi bệnh cơ do statin xảy ra. Tuy nhiên, khi điều trị statin phối hợp với fibrates, đặc biệt là gemfibrozil, có thể gây ra các phản ứng trong ít hơn 30 ngày.

Yếu tố nguy cơ

Liên quan đến Bệnh nhân: nữ, tuổi cao, BMI thấp. Những bệnh nhân bệnh đái tháo đường, tăng huyết áp, suy giáp không điều trị, bệnh gan hoặc thận được chứng minh là nguy cơ cao. Ngoài ra, nghiện rượu nặng, cocaine, tập luyện quá mức, ăn nhiều bưởi chùm có thể dẫn đến bệnh cơ.

Liên quan đến Thuốc: tăng liều statin của bệnh nhân. Nhiều statin được chuyển hóa thông qua hệ thống CYP450 (Bảng 1). Do đó, các thuốc ức chế hoặc là cơ chất chuyên hóa của CYP450, đặc biệt là isoenzyme 3A4 sẽ tăng nguy cơ độc tính (Bảng 2). Cyclosporine và fluconazole là một trong những tác nhân tăng nguy cơ bệnh cơ.

 Sàng lọc và giám sát

Hai phương pháp để giám sát bệnh cơ liên quan đến statin được đề nghị gồm các khuyến cáo từ ACC/AHA/NHLBI và NLA.

Các khuyển cáo ACC/AHA/NHLBI yêu cầu theo dõi mức CK ban đầu cho tất các các bệnh nhân khởi đầu điều trị bằng statin. Giám sát ở thời điểm khởi đầu điều trị là quan trọng bởi vì sự tăng mức CK ban đầu không phải không phổ biến và và kiến thức về điều này trước khi bắt đầu điều trị bằng statin có thể hữu ích đối với bệnh nhân phát triển các triệu chứng cơ trong quá trình điều trị bằng statin. Tuy nhiên NLA không đề nghị theo dõi mức CK ban đầu ở tất cả các bệnh nhân do không có hiệu quả về chi phí. NLA đề nghị theo dõi CK ban đầu chỉ ở những bệnh nhân có nguy cơ cao về bệnh cơ, như những bệnh nhân lớn tuổi hay yêu cầu phổi hợp điều trị với các tác nhân được biết là làm tăng độc tính cơ.

Cả ACC/AHA/NHLBI lẫn NLA không đề nghị giám sát mức CK thường xuyên ở tất cả bệnh nhân sau khi khởi đầu điều trị statin, nhưng đề nghị giám sát mức CK ở những bệnh nhân phát triển triệu chứng cơ trong qua trình điều trị statin. ACC/AHA/NHLBI đề nghị ngưng điều trị statin khi mức CK >10 x ULN ở những bệnh nhân có triệu chứng đau cơ  . Nếu mức CK < 10 x ULN ở những bệnh nhân có triệu chứng, mức CK nên được giám sát hàng tuần cho đến khi nó xuống thấp và không còn là mối lo ngại hoặc đến khi mức CK tăng > 10 x ULN thì phải dừng statin. Nếu mức CK thu được hàng tuần ở những bệnh nhân có triệu chứng tăng dần, giảm liều statin hoặc ngừng điều trị tạm thời nên được xem xét.

Như một sự lựa chọn, theo NLA điều trị statin nên được ngưng ở những bệnh nhân phát triển những triệu chứng cơ quá mức bất kể mức CK. Nếu mức CK thu được ở những bệnh nhân có triệu chứng < 10 x ULN, các triệu chứng cơ có thể dung nạp được, điều trị statin có thể tiếp tục với có hoặc không có sự giảm liều; và các triệu chứng lâm sàng có thể dùng như là chỉ dẫn lâm sàng để ngưng hoặc tiếp tục điều trị statin từ thời điểm đó. Nếu bệnh nhân phát triển tiêu cơ, được xác định khi mức CK > 10 x ULN hoặc > 10,000 IU/L với việc tăng creatinine huyết tương hoặc yêu cầu điều trị truyền dịch tĩnh mạch, điều trị statin nên được dừng ngay lập tức.

Cả ACC/AHA/NHLBI và NLA đều nhấn mạnh sự quan trọng việc tư vấnkhuyên những bệnh nhân đang bắt đầu điều trị statin cần thông báo sự khó chịu và/hoặc yếu cơ đến chuyên gia chăm sóc sức khỏe ngay lập tức, cũng như sự cần thiết phải loại trừ những nguyên nhân khác gây bệnh cơ.

Quản lý bệnh cơ

Đối với hầu hết các bệnh nhân, các triệu chứng bệnh cơ gây ra bởi điều trị statin được giải quyết tương đối nhanh; Tuy nhiên, các kết quả của nghiên cứu PRIMO cho thấy rằng cần 2 tháng để giải quyết các triệu chứng. Chứng cứ hạn chế liên quan đến điều trị bệnh cơ do statin. Trong khi bệnh cơ do statin nhẹ và có thể phục hồi khi ngừng statin, nó cũng có thể dẫn đến tiêu cơ hay tổn thương cơ nặng. Cơ sở quản lý bệnh cơ là ngừng điều trị statin; Tuy nhiên, các nhà lâm sàng cần thận trọng để loại trừ những nguyên nhân khác gây ra bệnh cơ và/hoặc tăng CK như thiểu năng tuyến giáp, hoạt động thể chất quá mức, nghiện rượu. Những bệnh nhân xuất hiện tiêu cơ đáng chú ý trên lâm sàng yêu cầu nhập viên và truyền dịch tĩnh mạch để loại trừ tổn thương thận.

Khi các dấu hiệu cơ của bệnh nhân được giải quyết, các nhà lâm sàng có nhiều lựa chọn để điều trị rối loạn lipid máu của bệnh nhân, bao gồm sử dụng liều thấp hơn với cùng statin, khởi đầu bằng một statin khác, và/hoặc sử dụng các tác nhân hạ lipid không phải statin. Quyết định điều trị lại statin nên được xem xét cẩn trọng ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bệnh tim mạch. Hiện tại, các nghiên cứu đã và đang đánh giá độ an toàn và hiệu quả khi đổi từ statin sang thuốc khác. Những nghiên cứu này cho thấy rằng ở những bệnh nhân không chịu được với một statin trước đó, việc sử dụng một statin khác thì đáp ứng tốt và hiệu quả. Nếu bệnh nhân lại gặp khó khăn với điều trị statin và LDL mục tiêu không thể đạt được, các tác nhân hạ lipid không phải statin như ezetimibe và các resin gắn acid mật có thể thêm vào. Một lựa chọn khác là sử dụng các tác nhân hạ lipid không phải statin thay cho statin. Sử dụng fibrates và niacin như đơn trị liệu cũng có liên quan đến bệnh cơ. Do đó, các resin gắn acid mật là lựa chọn tối ưu ở những bệnh nhân không có bất thường triglyceride và không chịu được statin.

Các thay thế với khả năng thấp gây ra bệnh cơ đã được phát hiện, gồm sử dụng fluvastatin phóng thích kéo dài, rosuvastatin liều thấp, dùng cách nagyfatorvastatin hoặc rosuvastatin, rosuvastatin hai lần một tuần mặc dù những chế độ điều trị này không được chấp thuận bởi FDA.

Cũng có sự quan tâm trong sử dụng CoQ₁₀, men gạo đỏ Trung Quốc, vitamin D như là sự dự phòng và/hoặc kiểm soát bệnh cơ liên quan đến statin. Các thử nghiệm chưa chứng minh được mối tương quan giữa mức độ CoQ₁₀ và bệnh cơ do statin. Ngoài ra, các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đánh giá việc sử dụng CoQ₁₀ như biện pháp phòng ngừa cho các kết quả không tương đồng. NLA không ủng hộ sử dụng CoQ₁₀ như biện pháp trị liệu. Men gạo đỏ Trung Quốc được dùng do các tác dụng hạ lipid. Tác nhân này chứa lovastatin và được dung nạp ở những bệnh nhân không muốn điều trị statin tiêu chuẩn.

Bên cạnh đó, vai trò của vitamin D còn gây tranh cãi, do nồng độ thấp Vitamin D có liên quan cả đau cơ và chức năng cơ kém. Các nghiên cứu đánh giá bổ sung vitamin D như biện pháp dự phòng bị hạn chế do thiết kế nghiên cứu và yêu cầu đánh giá thêm thông qua thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả với cỡ mẫu lớn hơn.

Giáo dục bệnh nhân về các dấu hiệu cảnh báo và các nguy cơ bj có thể giúp phòng các biến chứng nghiêm trọng.  trong khi nhiều bệnh nhân có thể tự điều trị các triệu chứng bằng thuốc giảm đau, bất kì triệu chứng yếu cơ bất ngờ hay các dấu hiệu khác cần được thông tin đến bác sĩ.

Kết luận

Các statin đóng vai trò quan trọng trong phòng ngừa các biến chứng xơ vữa động mạch, và điều trị bằng statin tiếp tục là trụ cột trong việc điều trị các bệnh nhân rối loạn lipid máu. Tuy nhiên, bệnh cơ do statin tác động đến 10 % các bệnh nhân nhận điều trị statin. Mặc dù được xem xét là một tác dụng phụ nhỏ, nó ảnh hưởng đáng kể lên sự tuân thủ điều trị statin của bệnh nhân. Trong khi một vài bệnh nhân có thể chọn ngừng điều trị sau khi được tư vấn bởi cán bộ y tế, nhiều bệnh nhân có thể tiếp tục statin với sự quản lý thích hợp các tác dụng có hại.

Các dược sĩ trong trường hợp nội trú và ngoại trú có thể liên quan trực tiếp trong quá trình giám sát điều trị bằng thuốc và khả năng dung nạp, và do đó cần nhận biết các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh cơ do statin. Đánh giá hợp lý bệnh nhân sẽ giúp nhận ra rủi ro của bệnh nhân. Kiến thức các statin hiện tại và các đặc tính của chúng sẽ cho phép các dược sĩ cung cấp những lời khuyên hợp lý về chế độ điều trị của từng cá nhân. Khi các bệnh nhân được bắt đầu điều trị statin, các dược sĩ giám sát sự tuân thủ của bệnh nhân, đáp ứng điều trị, an toàn thuốc, ngoài ra giáo dục bệnh nhân liên tục về điều trị statin và tác dụng có phụ của nó. Các dược sĩ nên tiếp tục chỉ dẫn bệnh nhân về nguy cơ và các dấu hiệu cảnh báo của bệnh cơ do statin, cũng như nhấn mạnh vai trò dược sĩ trong quản lý điều trị statin đối với bệnh nhân nội trú và ngoại trú.