Nhóm aminoglycoside: Tổng quan thực tiễn

Dịch: SVD4. Huỳnh Thị Thảo Uyên – Trường ĐH Y Dược Huế

Hiệu đính:DS. Dương Hà Minh Khuê – BV Trường ĐH Y Dược Huế

Nguồn: Aminoglycosides: A Practical Review. Am Fam Physician. 1998 Nov 15;58(8):1811-1820. Link

Aminoglycoside là nhóm kháng sinh diệt khuẩn, hoạt động bằng cách phá huỷ màng tế bào của vi khuẩn. Chúng có hoạt tính đặc biệt chống lại các vi khuẩn gram âm hiếu khí và tác dụng hiệp đồng chống lại một số vi khuẩn gram dương. Gentamicin là aminoglycosid được sử dụng nhiều nhất, nhưng amikacin lại có thể đặc biệt hiệu quả trên các chủng vi khuẩn đề kháng. Aminoglycosid thường được sử dụng điều trị các nhiễm khuẩn nặng vùng bụng và đường tiết niệu, cũng như điều trị vãng khuẩn huyết và viêm nội tâm mạc. Chúng cũng còn được sử dụng để dự phòng nhiễm khuẩn, và đặc biệt dự phòng viêm nội tâm mạc. Hiện tượng đề kháng hiếm khi xảy ra, nhưng tần suất đề kháng cũng đang dần tăng lên. Tránh sử dụng kéo dài, tránh giảm thể tích dịch ngoại bào và tránh sử dụng đồng thời với các tác nhân có khả năng gây độc thận khác là những biện pháp giúp giảm nguy cơ gây độc tính. Có thể dùng liều đơn aminoglycosid mỗi ngày do thuốc có tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ nhanh, có tác dụng hậu kháng sinh và có khả năng làm giảm độc tính. Liều đơn aminoglycosid an toàn, hiệu quả và kinh tế. Tuy nhiên trong một số trường hợp lâm sàng, như bệnh nhân viêm nội tâm mạc hoặc bệnh nhi, chế độ nhiều liều/ngày truyền thống vẫn thường được khuyến cáo.

Aminoglycosid đầu tiên, streptomycin, được phân lập từ Streptomyces griseus vào năm 1943. Neomycin được phân lập từ Streptomyces fradiae, có hiệu quả tốt hơn streptomycin trong điều trị các vi khuẩn gram âm hiếu khí, tuy nhiên, vì những độc tính vô cùng nghiêm trọng của nó, neomycin không thể được sử dụng đường toàn thân một cách an toàn. Gentamicin, phân lập từ Micromonospora vào năm 1963, là một bước đột phá trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn gram âm, kể cả các nhiễm khuẩn do Pseudomonas aeruginosa gây ra. Các aminoglycosid khác phát triển theo sau bao gồm amikacin (Amikin), netilmicin (Netromycin) và tobramycin (Nebcin), hiện nay đều đã được dùng đường toàn thân tại Mỹ.

Mục đích của bài viết này nhằm cung cấp cho các bác sĩ gia đình tổng quan về các thuốc nhóm aminoglycoside và vai trò của chúng trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn. Mặc dù ngày nay đã có những loại kháng sinh mới hơn, ít độc hại hơn, aminoglycosid vẫn giữ một vai trò cực kỳ hữu ích trong điều trị các bệnh nhiễm trực khuẩn gram âm và cầu khuẩn ruột nghiêm trọng.

DƯỢC LÝ HỌC

Trước đây , các đặc tính kháng khuẩn của kháng sinh nhóm aminoglycosid được cho là do ức chế tổng hợp protein bằng các liên kết không thuận nghịch tại vị trí 30S của ribosom vi khuẩn. Tuy nhiên, lý do này vẫn chưa thể giải thích được rõ ràng khả năng diệt khuẩn vượt trội của nhóm kháng sinh này so với các kháng sinh ức chế sự tổng hợp protein khác (như tetracyclin) lại không có khả năng diệt khuẩn. Các nghiên cứu thực nghiệm gần đây cho thấy, vị trí tác động đầu tiên của chúng là ở màng ngoài tế bào vi khuẩn. Các phân tử kháng sinh cation tạo các vết nứt trên màng ngoàit, làm rò rỉ các chất nội bào và tăng khả năng hấp thu kháng sinh. Tác động nhanh trên màng ngoài  này có thể chính là nguyên nhân chủ yếu của hoạt tính diệt khuẩn. Để hấp thu aminoglycosid qua màng tế bào vi khuẩn cần phải có năng lượng. Các vi khuẩn kỵ khí không có đủ năng lượng để hấp thu, do đó aminoglycosid tác dụng kém hiệu quả trên các vi khuẩn kỵ khí.

Aminoglycosid kém hấp thu qua đường tiêu hoá. Sau khi được đưa vào bằng đường tiêm, aminoglycosid được phân bố chủ yếu trong các dịch ngoại bào. Do đó, khi có xuất hiện các tình trạng bệnh lý hoặc các bệnh gây ra do thuốc làm mất cân bằng thể dịch trong cơ thể, thì cần thiết phải có sự điều chỉnh liều. Khi sử dụng ngoài đường tiêu hoá (đường tiêm), nồng độ thuốc thích hợp thường được tìm thấy ở xương, dịch khớp và dịch màng bụng. Sự thẩm thấu qua màng sinh học của thuốc khá kém vì phân tử có cấu trúc phân cực, nồng độ nội bào của thuốc thường cũng khá thấp, ngoại trừ ống lượn gần. Đưa thuốc đường nội khí quản cho kết quả nồng độ phế quản cao hơn so với đường toàn thân, tuy nhiên sự khác nhau về kết quả lâm sàng cũng chưa thống nhất.

Sau khi sử dụng aminoglycosid ngoài đường tiêu hoá, nồng độ dưới ngưỡng điều trị của thuốc thường được tìm thấy ở dịch não tuỷ, dịch thuỷ tinh thể, tuyến tiền liệt và não. Aminoglycosid cũng được đào thải nhanh qua bộ lọc cầu thận, do đó làm thời gian bán thải huyết tương thay đổi từ 2 giờ ở bệnh nhân có chức năng thận “bình thường”, đến 30 – 60 giờ ở những bệnh nhân chức năng thận bị suy. Thời gian bán thải của aminoglycosid ở vùng vỏ thận xấp xỉ 100 giờ, do đó liều lặp đi lặp lại có thể gây tích luỹ tại thận và dẫn đến độc tính.

CÁC SỬ DỤNG TRÊN LÂM SÀNG

Aminoglycosid có tác dụng diệt khuẩn, khả năng diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ và có hoạt tính chống lại nhiều trực khuẩn gram âm hiếu khí. Chúng còn có hoạt tính với tụ cầu (staphylococci) và một số loại mycobacteria nhất định. Aminoglycosid thậm chí còn có hiệu quả điều trị với một số lượng lớn vi khuẩn, và đề kháng thuốc cũng hiếm khi xảy ra trong quá trình điều trị. Các kháng sinh có tác dụng mạnh này thường được sử dụng để dự phòng và điều trị trong rất nhiều các trường hợp lâm sàng (Bảng 1)

Gentamicin là aminoglycosid được sử dụng thường xuyên nhất vì có giá thành thấp và hoạt tính chống lại các vi khuẩn gram âm hiếu khí đáng tin cậy. Tuy nhiên, hiện trạng kháng thuốc ở địa phương cũng nên được xem xét khi lựa chọn liệu trình điều trị. Tóm lại, gentamicin, tobramicin và amikacin được sử dụng trong những trường hợp tương tự nhau, do đó thường có thể thay thế  được cho nhau.

Tobramycin có thể là aminoglycoside được lựa chọn để điều trị P. aeruginosa vì đã được chứng minh có hoạt tính in vitro hiệu quả hơn. Tuy nhiên, ý nghĩa lâm sàng của hoạt tính này vẫn còn chưa rõ. Amikacin có hiệu quả đặc biệt với các vi khuẩn đề kháng với các aminoglycosid khác, vì cấu trúc hoá học của amikacin làm nó kém nhạy cảm hơn với sự bất hoạt của các enzym. Dựa trên tình hình đề kháng tại địa phương, amikacin có thể là lựa chọn thích hợp cho những trường hợp nhiễm trùng bệnh viện nghiêm trọng do vi khuẩn gram âm gây ra. Bảng 2. Liệt kê giá thành của một số loại kháng sinh được dùng để điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn gram âm.

ĐỀ KHÁNG THUỐC

Phần lớn sự  đề kháng nhóm aminoglycosid là do sự bất hoạt kháng sinh bởi các enzym nội bào. Do sự khác nhau về cấu trúc hoá học, amikacin không bị bất hoạt bởi các enzym thường gây bất hoạt gentamicin và tobramycin. Do đó, phần lớn các vi khuẩn gram âm hiếu khí đề kháng với gentamicin và tobramycin vẫn nhạy cảm với amikacin. Bên cạnh đó, khi tăng sử dụng amikacin, tỉ lệ kháng thuốc được ghi nhận là thấp hơn so với khi  tăng sử dụng gentamicin và tobramycin.

P. aeruginosa có thể xuất hiện đề kháng thuốc với aminoglycosid. Điều này xảy ra khi các quần thể nhạy cảm trước đây trở nên kém nhạy cảm với kháng sinh do kết quả của việc giảm nồng độ kháng sinh nội bào. Sự giảm nồng độ này có thể dẫn đến đến sự xâm nhập của vi khuẩn, làm chậm đáp ứng lâm sàng hoặc gây thất bại trong việc sử dụng kháng sinh mặc dù thử nghiệm in vitro vẫn cho kết quả nhạy cảm.

Aminoglycosid thường được kết hợp với các kháng sinh beta-lactam để điều trị nhiễm khuẩn do  tụ cầu vàng (Staphylococcus aureus). Sự kết hợp này làm tăng cường hoạt tính diệt khuẩn, trong khi nếu chỉ điều trị đơn độc bằng aminoglycoside sẽ có thể làm staphylococcus đề kháng  trong suốt quá trình trị liệu và gây tái phát lâm sàng một khi ngưng sử dụng thuốc.

Viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn do enterococci với tỉ lệ đề kháng các aminoglycosid cao đang ngày càng trở nên phổ biến. Tất cả các enterococci đều có mức  đề kháng  thấp với các aminoglycosid cho sự chuyển hoá kỵ khí của chúng. Trong điều trị viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, beta-lactam cũng có thể được sử dụng phối hợp để tạo điều kiện thuận lợi cho aminoglycosid dễ dàng xâm nhập vào tế bào. Đề kháng ở mức caothường xảy ra  do sự gia tăng các enzym bất hoạt của vi khuẩn. Với tỷ lệ đề kháng đang ngày một tăng lên, tất cả các enterococci đều nên được kiểm tra độ nhạy cảm với kháng sinh.

Cũng như tất cả các loại kháng sinh khác, đề kháng aminoglycosid cũng đang dần trở nên phổ biến. Sử dụng aminoglycosid lặp đi lặp lại, đặc biệt là khi sử dụng đơn độc một loại thuốc,  dẫn đến tình trạng tỉ lệ đề kháng thuốc ngày một gia tăng. Tuy nhiên, đề kháng aminoglycosid cần có một thời gian dài tiếp xúc hoặc có một lượng lớn các vi khuẩn , tỉ lệ đề kháng cũng thấp hơn so với các thuốc khác như cephalosporin thế hệ 3, một nhóm thuốc cũng rất hiệu quả trong điều trị các vi khuẩn gram âm.

TƯƠNG TÁC THUỐC VÀ TÁC DỤNG PHỤ

Cơ thể không chuyển hoá aminoglycosid, do đó hoạt tính của chúng không bị thay đổi bởi sự  kích thích hay ức chế các enzym chuyển hoá, như các enzym trong hệ thống cytochrome P450. Một số loại thuốc có thể làm  tăng khả năng độc tính trên thận khi sử dụng chung với aminoglycosid (Bảng 3)

Các độc tính của aminoglycosid bao gồm độc thận, độc tai (tiền đình và thính giác), một số khác hiếm gặp như phong bế thần kinh cơ và các phản ứng quá mẫn. Độc tính trên thận được  chú ý nhiều nhất, có lẽ là do nguồn tài liệu về suy giảm chức năng thận dễ dàng tìm được hơn, tuy nhiên  độc tính này thường có tính hồi phục.

Độc tính trên tai thường không hồi phục. Ban đầu, độc tính tai được cho là do kết quả của nồng độ đỉnh trong huyết thanh cao thoáng qua, dẫn đến nồng độ của thuốc ở tai trong cũng tăng cao. Các nghiên cứu gần đây trên mô hình động vật đã chỉ ra sự tích tụ của aminoglycosid ở tai  phụ thuộc vào nồng độ nhưng có thể bão hoà. Một khi chạm đền ngưỡng nồng độ kháng sinh, sự gia tăng nồng độ thuốc cũng không làm tăng khả năng hấp thu. Các nghiên cứu thực nghiệm đã cho thấy có sự gia tăng tích tụ thuốc ở cơ quan ốc tai của vỏ não khi tiêm truyền liên tục so với tiêm gián đoạn từ 30 – 60 phút aminoglycosid.

Độc thận do tích tụ ở vỏ thận làm dẫn đến sự thoái hoá và tróc vảy các tế bào ống thận. Việc kiểm tra các chất cặn bã trong nước tiểu có thể phát hiện được các tế bào tróc vảy  trụ hạt màu nâu bẩn, mịn hoặc kết tinh, là những dấu hiệu của hoại tử ống thận cấp nhưng không đặc hiệu cho độc tính trên thận của aminoglycosid. Mặc dù nồng độ creatinin huyết thanh thường được theo dõi trong suốt quá trình sử dụng aminoglycosid,  sự tăng cao tỉ lệ creatinin huyết thanh nhiều khả năng là do tình trạng tổn thương cầu thận hơn là tổn thương ống thận. Tuy nhiên, trong hầu hết các thử nghiệm lâm sàng với aminoglycosid, độc tính trên thận đã được xác định là do sự tăng cao của creatinin huyết thanh. Theo dõi định kỳ nồng độ creatinin huyết thanh có thể giúp cảnh báo cho dược sĩ về khả năng độc thận của bệnh nhân.

Để giảm thiểu độc tính, các bác sĩ gia đình nên  cân nhắc một số điểm quan trọng sau:

(1) Aminoglicosid thường chỉ nên sử dụng khi cần thiết điều trị bằng một kháng sinh có hiệu lực mạnh đặc biệt, ví dụ như các bệnh nhân nhiễm trùng nặng, nhiễm trùng bệnh viện hoặc ác nhiễm khuẩn khác với các tác nhân đã đề kháng với các liệu pháp điều trị ít độc hơn.

(2) Bác sĩ lâm sàng nên chuyển sang một loại kháng sinh khác ít độc hại hơn ngay khi vi khuẩn gây bệnh và khả năng nhạy cảm của nó với kháng sinh đã được xác định.

(3) Các yếu tố nguy cơ có thể gây độc thận nên được xác định và điều trị nếu cần thiết. (Bảng 3)

LIỀU ĐƠN LIỀU VÀ LIỀU ĐA LIỀU

Các kháng sinh aminoglycosid có hoạt tính diệt khuẩn nhanh phụ thuộc nồng độ. Tăng nồng độ với liều cao sẽ làm tăng cả tỷ lệ và mức độ tiêu diệt các tế bào vi khuẩn. Bên cạnh đó, các aminoglycosid cũng đã được chứng minh là có khả năng ức chế lâu dài sự phát triển của vi khuẩn chi sau một thời gian ngắn tiếp xúc, một đáp ứng được gọi là tác dụng hậu kháng sinh (post-antibiotic effect). Tác dụng hậu kháng sinh được định nghĩa là thời gian cần thiết để một vi sinh vật có thể phát triển trở lại sau khi ngừng sử dụng kháng sinh.

Sử dụng liều aminoglycosid càng cao, tác dụng hậu kháng sinh càng mạnh, đến một mức đáp ứng tối đa nhất định. Trong thử nghiệm in vivo, tác dụng hậu kháng sinh của aminoglycosid thường được kéo dài do tác dụng hiệp đồng với hoạt tính của bạch cầu. Người ta tin rằng khả năng thực bào và tiêu diệt vi khuẩn của bạch cầu trở nên mạnh hơn sau khi tiếp xúc với các aminoglycosid.

Những nguyên tắc đã được đề cập trước đó cùng sự khác biệt rõ rệt trong hoạt lực kháng sinh giữa các aminoglycosid và các thuốc chống nhiễm khuẩn khác, đã  hỗ trợ cho sự phát triển của các chiến lược sử dụng liều mới. Một số mô hình động vật bị nhiễm khuẩn có hoặc không có sự giảm bạch cầu đã được sử dụng để đánh giá liều đơn mỗi ngày của aminoglycoside. Hiệu quả kháng sinh đã được chứng minh và khả năng giảm thiểu độc tính đã khiến các nhà khoa học  đề nghị thực hiện nghiên cứu về liều đơn aminoglycosid mỗi ngày trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn .

Một lĩnh vực đáng quan tâm khác liên quan đến liều đơn aminoglycosid là sự biến đổi tuần hoàn trong quá trình lọc cầu thận. Tỷ lệ lọc cầu thận ở người thấp hơn trong thời gian nghỉ ngơi (từ nửa đêm đến 7h30 sáng). Một báo cáo từ một nghiên cứu không ngẫu nhiên, không làm mù, và được công bố gần đây, đã cho thấy tỉ lệ độc thận cao hơn khi sử dụng aminoglycosid trong thời gian nghỉ. Do đó, hiệu quả của sử dụng aminoglycosid ở các thời điểm khác nhau cũng cần phải được nghiên cứu thêm.

Ngày nay, các thiết kế thử nghiệm trên người bao gồm các đánh giá Dược động học, các thử nghiệm không mang tính so sánh liên quan đến liệu pháp sử dụng liều đơn và các thử nghiệm lâm sàng có tính so sánh để hỗ trợ cho liệu pháp đơn liều mỗi ngày. Tuy nhiên, ưu thế trên lâm sàng của phương pháp sử dụng liều đơn so với sử dụng đa liều vẫn chưa được kiểm chứng vì thiếu các nguồn thống kê đầy đủ về những nghiên cứu đã được công bố đến nay. Để giải quyết những thiếu sót này, 7 phép phân tích tổng hợp so sánh giữa liều đơn và đa liều đã được ra mắt (Bảng 4)

Kết hợp các dữ liệu từ các nghiên cứu  phân tích tổng hợp (meta-analysis) đã đưa ra giả thuyết rằng có sự khác nhau giữa các nghiên cứu là do ngẫu nhiên. Bên cạnh đó, sự lựa chọn phương pháp phân tích tổng hợp và dữ liệu cũng có thể dẫn đến những kết luận khác nhau về tính an toàn và hiệu quả của aminoglycosid. Tuy nhiên, mục tiêu của chúng ta là thực hiện một tổng quan về cả phương pháp sử dụng đơn liều và đa liều trên các nhóm bệnh nhân khác nhau. Mặc dù có những sai sót về phương pháp luận trong những tài liệu hiện có, các bằng chứng hiện tại vẫn cho thấy rằng, khi có sự so sánh giữa điều trị đơn liều với điều trị đa liều, không có nhiều khác biệt về mặt hiệu quả, và có xu hướng giảm độc tính khi sử dụng liều đơn.

Từ Bảng 5 đến Bảng 8 cung cấp mức liều và các giám sát khi sử dụng phương pháp trị liều đa liều và đơn liều. Một điều quan trọng cần lưu ý là liều đơn hiện không được khuyến cáo sử dụng ở các bệnh nhi và các bệnh nhân xơ nang, bỏng, nhiễm khuẩn đường ruột hoặc viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn. Bảng 9 ghi lại các liệu pháp sử dụng liều aminoglycosid cho bệnh nhân viêm nội tâm mạc, và Bảng 10 là liều cho các bệnh nhân nhi. Liều cho trẻ sơ sinh thiếu tháng khác với các bệnh nhân nhi khác và được đề cập ở một bài khác.

GIÁ THÀNH

Để so sánh về giá thành của liệu pháp đơn liều và đa liều truyền thống, nên bao gồm không chỉ chi phí kháng sinh mà còn cả các chi phí nghiên cứu, chi phí theo dõi các thí nghiệm và các độc tính của thuốc. Khi so sánh về tính kinh tế Dược giữa liều đơn và liều đa liều truyền thống của gentamicin, đã ghi nhận có sự giảm 54% trong giá thành cung cấp và nghiên cứu thuốc khi sử dụng liều đơn. Một nghiên cứu tương tự cũng cho thấy dùng liều đơn làm giảm 62% các chi phí theo dõi. Vì liều duy nhất mỗi ngày thường cho hoạt tính tương tự (và có thể ít độc hại hơn, hiệu quả về giá cả hơn), nên nó thường là liệu pháp được lựa chọn trong nhiều trường hợp lâm sàng.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Gilbert DN. Aminoglycosides. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Douglas and Bennett’s Principles and practice of infectious diseases. New York: Churchill Livingston, 1995:279–301.
2. Montie T, Patamasucon P. Aminoglycosides: the complex problem of antibiotic mechanisms and clinical applications [Editorial]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1995;14:85–7.
3. Edson RS, Terrell CL. The aminoglycosides. Mayo Clin Proc. 1991;66:1158–64.
4. Chambers HF, Sande MA. The aminoglycosides. In: Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. 9th ed. New York: McGraw-Hill, 1996;1103–21.
5. Lortholary O, Tod M, Cohen Y, Petitjean O. Aminoglycosides. Med Clin North Am. 1995;79:761–87.
6. Karlowsky JA, Zelenitsky SA, Zhanel GG. Aminoglycoside adaptive resistance. Pharmacotherapy. 1997;17:549–55.
7. Neu HC. The crisis in antibiotic resistance. Science. 1992;257:1064–73.
8. Swartz MN. Use of antimicrobial agents and drug resistance. N Engl J Med. 1997;337:491–2.
9. Tran Ba Huy P, Deffrennes D. Aminoglycoside ototoxicity: influence of dosage regimen on drug uptake and correlation between membrane binding and some clinical features. Acta Otolaryngol [Stockh]. 1988;105:511–15.
10. Choudhury D, Ahmed Z. Drug-induced nephrotoxicity. Med Clin North Am. 1997;81:705–17.
11. Hock R, Anderson RJ. Prevention of drug-induced nephrotoxicity in the intensive care unit. J Crit Care. 1995;10:33–43.
12. Vogelman B, Craig WA. Kinetics of antimicrobial activity. J Pediatr. 1986;108(5 Pt 2):835–40.
13. Craig WA, Gundmundson S. Postantibiotic effect. In: Lorian V, ed. Antibiotics in laboratory medicine. 3d ed. Baltimore: Williams and Wilkins 1991:403–31.
14. Gilbert DN. Once-daily aminoglycoside therapy. Antimicrob Agents Chemother. 1991;35:399–405.
15. Prins JM, Weverling GJ, van Ketel RJ, Speelman P. Circadian variations in serum levels and the renal toxicity of aminoglycosides in patients. Clin Pharmacol Ther. 1997;62:106–11.
16. Marra F, Partovi N, Jewesson P. Aminoglycoside administration as a single daily dose. An improvement to current practice or a repeat of previous errors? Drugs. 1996;52:344–70.
17. Galloe AM, Graudal N, Christensen HR, Kampmann JP. Aminoglycosides: single or multiple daily dosing? A meta-analysis on efficacy and safety. Eur J Clin Pharmacol. 1995;48:39–43.
18. Hatala R, Dinh T, Cook DJ. Once-daily aminoglycoside dosing in immunocompetent adults: a meta-analysis. Ann Intern Med. 1996;124:717–25.
19. Ali MZ, Goetz MB. A meta-analysis of the relative efficacy and toxicity of single daily dosing versus multiple daily dosing of aminoglycosides. Clin Infect Dis. 1997;24:796–809.
20. Bailey TC, Little JR, Littenberg B, Reichley RM, Dunagan WC. A meta-analysis of extended-interval dosing versus multiple daily dosing of aminoglycosides. Clin Infect Dis. 1997;24:786–95.
21. Hatala R, Dinh TT, Cook DJ. Single daily dosing of aminoglycosides in immunocompromised adults: a systematic review. Clin Infect Dis. 1997;24:810–5.
22. Freeman CD, Strayer AH. Mega-analysis of meta-analysis: an examination of meta-analysis with an emphasis on once-daily aminoglycoside comparative trials. Pharmacotherapy. 1996;16:1093–102.
23. Ferriols-Lisart R, Alos-Alminana M. Effectiveness and safety of once-daily aminoglycosides: a meta-analysis. Am J Health Syst Pharm. 1996;53:1141–50.
24. Deamer RL, Dial LK. The evolution of aminoglycoside therapy: a single daily dose. Am Fam Physician. 1996;53:1782–6.
25. Thomson AH, Duncan N, Silverstein B, Alcock S, Jodrell D. Antimicrobial practice. Development of guidelines for gentamicin dosing. J Antimicrob Chemother. 1996;38:885–93.
26. Drug facts and comparisons. St. Louis, Mo.: Wolters Kluwer, 1998:3673.
27. Bansal RC. Infective endocarditis. Med Clin North Am. 1995;79:1205–40.
28. Hitt CM, Klepser ME, Nightingale CH, Quintiliani R, Nicolau DP. Pharmacoeconomic impact of once-daily aminoglycoside administration. Pharmacotherapy. 1997;17:810–4.