Những lợi ích và tác hại của các thuốc giảm đau thần kinh

Nguồn: http://www.ti.ubc.ca/2016/01/19/96-benefits-and-harms-of-drugs-for-neuropathic-pain/

Người dịch: SVD5, Nguyễn Quốc Việt, Đại học Dược Hà Nội

Hiệu đính: DS Nguyễn Thị Thu Thủy, Đại học Dược Hà Nội

 Chứng đau mạn tính (đôi khi được coi là đau do căn nguyên thần kinh) là một vấn đề thường gặp trong thực hành lâm sàng. Hiện nay, người ta đã thừa nhận rộng rãi rằng việc sử dụng thuốc để điều trị bệnh này thường mang lại hiệu quả đáng thất vọng hơn so với phương pháp điều trị không dùng thuốc [1]. Mặc dù vậy, tính tới năm 2014 số lượng người Bristish Columbia được kê đơn gabapentin đã tăng 1,8 lần, pregabalin tăng 17 lần so với năm 2005 và duloxetin tăng 3,6 lần so với năm 2008. Còn với venlafaxin (chủ yếu trong điều trị trầm cảm hoặc lo âu), số lượng người được kê đơn gần như không dao động nhiều.

Ở Bristish Columbia, gabapentin, pregabalin và duloxetin hầu hết được sử dụng trong chứng đau mạn tính. Việc sử dụng nhiều ba thuốc trên cho chỉ định này một phần do các lo ngại về các vấn đề gặp phải khi dùng opioid dài ngày. Đó cũng là lý do mà các thuốc chống trầm cảm ba vòng như amitriptylin, nortriptylin, imipramin, despiramin cũng thường được kê đơn để điều trị chứng đau thần kinh.

Therapeutics Letter 75, năm 2009 đã tổng kết một số nghiên cứu về gabapentin. Một số nội dung là:

–         Sử dụng gabapentin giảm được mức độ đau thần kinh ít hơn 1 điểm trên thang điểm 1 – 10 và đem lại lợi ích cho khoảng 15% bệnh nhân (đã được lựa chọn kỹ lưỡng) (NNT = 6 – 8).

–         Tỉ lệ bệnh nhân chịu tác hại do thuốc là tương đương (NNH = 8).

–         Với liều thấp gabapentin (100 – 900 mg/ngày), đánh giá lợi ích/nguy cơ được tiến hành sau 1 – 2 ngày điều trị.

–         Lợi ích điều trị không tăng lên khi tăng liều hay kéo dài thời gian điều trị.

Therapeutics Letter số 96 này không chỉ cập nhật thông tin về gabapentin mà đồng thời cũng đưa ra đánh giá phản biện các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) mà nghiên cứu lợi ích và tác hại của ba thuốc khác đang được khuyến khích sử dụng cho đau thần kinh: pregabalin, duloxetin và venlafaxin. Đánh giá phản biện này chủ yếu dựa trên bốn bài tổng quan của Cochrane [3-6]. Giống như nhiều tổng quan hệ thống khác, bốn bài tổng quan này không đánh giá nguy cơ mắc sai số hệ thống và cũng không phản ánh đầy đủ ảnh hưởng của sai số hệ thống tới các kết luận được đưa ra. Vì vậy, chúng tôi cố gắng chỉ ra việc đánh giá những sai số trong các thử nghiệm lâm sàng RCT có thể giúp bổ sung cho các kết luận của các tổng quan hệ thống như thế nào.

Lợi ích

 Các chỉ số đánh giá đau đều có những hạn chế nhất định. Tuy nhiên khi điểm đau giảm được hơn 50% so với ban đầu thì được coi như tương đương với việc có hiệu quả giảm “đau thần kinh” trên lâm sàng. Đó là do sự giảm điểm đau hơn 50% này có tương quan với hiệu quả cải thiện các bệnh mắc kèm, chức năng cơ thể và chất lượng cuộc sống [4]. Cả bốn bài tổng quan của Cochrane đều sử dụng tiêu chí hiệu quả này. Sử dụng kết quả từ cả bốn bài tổng quan Cochrane, số người trung bình cần điều trị để có một người được giảm đau ít nhất 50% (NNT) khi so sánh với việc dùng giả dược là khoảng 6. Tính toán này dựa trên kết quả của tất cả các mức liều mà có hiệu quả vượt trội có ý nghĩa thống kê so với giả dược. Mức bằng chứng với venlafaxin là yếu nhất. Tuy nhiên ngay cả với gabapentin, pregabalin và duloxetin mặc dù NNT có vẻ rất khả quan nhưng như chúng tôi đã nhận định các thử nghiệm lâm sàng vẫn có nguy cơ cao mắc phải sai số.

 Có khả năng sai số tiềm ẩn lớn nhất xuất phát từ việc cả bệnh nhân và nghiên cứu viên đều không được “làm mù” do cả hai đều quan sát được các tác dụng phụ đặc trưng của thuốc như gây buồn ngủ. Với các tiêu chí hiệu quả mang tính chất chủ quan như đau, việc không “làm mù” có liên quan tới sự tăng hiệu quả tương đối của thuốc 68% [8]. Cần lưu ý thêm rằng tất cả các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng trong tổng quan Cochrane đều được tài trợ bởi các nhà sản xuất. Một tổng quan Cochrane khác đã chỉ ra rằng các nghiên cứu được tài trợ bởi các nhà sản xuất thường cho ra “các kết quả và kết luận thuận lợi hơn” so với các nghiên cứu không được tài trợ bởi nhà sản xuất [9]. Bởi vì những sai số này, chúng tôi nghi ngờ NNT thực sự của các thuốc này thấp nhất cũng phải là 10.

 Liên quan đến đánh giá hiệu quả giảm đau có ý nghĩa lâm sàng, có một hệ thống đo lường khác thay thế đó là PGIC, tạm dịch là “Ấn tượng của bệnh nhân về sự thay đổi được báo cáo trên toàn cầu” (the patient’s reported global impression of change). PGIC không được báo cáo trong bất cứ RCT nào của venlafaxin và không nhận thấy có bất sự khác biệt có ý nghĩa nào về PGIC với duloxetin. Đối với gabapentin và pregabalin, với tiêu chí hiệu quả “cải thiện nhiều hoặc rất nhiều PGIC”, trị số NNT ước tính được dao động từ 6 đến 10 – một con số dường như quá khả quan [5-6]

Với các thuốc chống trầm cảm ba vòng trong điều trị đau thần kinh, mức bằng chứng về mặt hiệu quả yếu hơn và không thể ước tính được con số NNT có ý nghĩa [10-13].

Tác hại

Tỉ lệ đối tượng rút khỏi nghiên cứu do tác dụng phụ của thuốc cao hơn so với nhóm giả dược đối với cả gabapentin, pregabalin, duloxetin và venlafaxin [3-6]. Xấp xỉ 80% đối tượng ở nhóm dùng thuốc chịu ít nhất một tác dụng phụ. Tác dụng phụ phổ biến nhất là buồn ngủ, chóng mặt, buồn nôn. Tác dụng kháng cholinergic như khô miệng, táo bón gặp phổ biến hơn với duloxetin. Tỷ lệ gặp tác dụng phụ được báo cáo trong các bài tổng quan Cochrane gần như chắc chắn là thấp hơn tỷ lệ thực trên thế giới bởi vì những bệnh nhân có nguy cơ cao (ví dụ như bệnh nhân suy thận, sử dụng rượu hoặc có các bệnh mắc kèm khác) đã bị loại ra khỏi các thử nghiệm lâm sàng này. Hơn nữa, tỷ lệ gặp tác dụng bất lợi được ghi trong các chuyên luận thuốc chính thống cao hơn so với báo cáo trong các bài tổng quan Cochrane.

 Tác dụng bất lợi hay gặp nhất đối với thuốc chống trầm cảm ba vòng là khô miệng, buồn ngủ và táo bón [10-13]. Tương tự như vậy, tỷ lệ gặp tác dụng bất lợi được ghi trong các chuyên luận thuốc chính thống cao hơn và có khả năng được ước tính một cách chính xác hơn là so với báo cáo trong các bài tổng quan hệ thống.

Các nghiên cứu tổng quan Cochrane áp dụng trên những đối tượng nào?

Bệnh nhân trung bình trên 50 tuổi, đau thần kinh ở mức trung bình và không có các bệnh mắc kèm khác ngoài đái tháo đường, đau cơ xơ hóa hoặc đau thần kinh sau Herpes. Các thử nghiệm lâm sàng RCT khác nhau ở việc có cho phép sử dụng các loại thuốc giảm đau khác ngoài các thuốc đang được nghiên cứu hay không. Có nghiên cứu cho phép dùng acetaminophen đơn độc và có những nghiên cứu cho phép sử dụng nhiều thuốc giảm đau trong đó có cả opioid.

Sau bao lâu thì có tác dụng giảm đau ?

Trong phần lớn các thử nghiệm, tác dụng giảm đau của thuốc so với giả dược được đánh giá ở ngay sau tuần đầu tiên sử dụng. Sau tuần thứ hai tác dụng giảm đau rất ít được cải thiện thêm.

Có bằng chứng nào cho thấy tăng liều làm tăng đáp ứng ?

Đối với gabapentin, pregabalin, duloxetin và venlafaxin, các thử nghiệm lâm sàng cho thấy liều cao hơn gần như không mang lại thêm lợi ích hoặc nếu có thì không đáng kể so với mức liều thấp nhất thể hiện tác dụng vượt trội so với giả dược của các thuốc[3-6].

Ý nghĩa lâm sàng

Các bằng chứng từ 8 bài tổng quan Cochrane đã chỉ ra rằng không nên quá kì vọng về khả năng giảm đau và mức độ giảm đau của gabapentin, pregabalin, duloxetin, venlafaxin, amitriptylin, nortriptylin, imipramin hay despiramin. Khi khởi đầu điều trị cho bệnh nhân bằng một trong các thuốc này, nên bắt đầu với mức liều thấp nhất được khuyến cáo đồng thời đánh giá hiệu quả và nguy cơ trên bệnh nhân sau một tuần điều trị. Nếu tỷ số lợi ích – nguy cơ ở mức không thể chấp nhận được, nên cân nhắc đến việc dừng thuốc. Nếu tác dụng giảm đau không đủ mà chỉ đạt được một phần, nên tăng liều và đánh giá lại sau một tuần. Nếu không ghi nhận được sự cải thiện đáng kể các hiệu quả của thuốc, cần dừng thuốc và chuyển sang biện pháp khác. Với những bệnh nhân đạt được hiệu giảm đau có ý nghĩa, nên sử dụng mức liều thấp nhất có hiệu quả đối với từng cá thể nhằm làm giảm tối đa tác dụng bất lợi. Thường xuyên đánh giá lại (ví dụ sau mỗi 2 tuần) vì hầu hết các bệnh nhân dùng giả dược cũng tự cải thiện dần theo thời gian.

Kết luận

–         Liên quan đến lợi ích của biện pháp dùng thuốc trong điều trị đau thần kinh, các chứng cứ ở mức yếu do hiệu quả chưa có ý nghĩa đáng kể trên lâm sàng, đồng thời các RCT đánh giá hiệu quả của thuốc lại có nguy cơ cao mắc phải sai số.

–         Có khả năng chưa đến 1 trên 10 bệnh nhân đạt được hiệu quả giảm đau có ý nghĩa trên lâm sàng

–         Hầu hết bệnh nhân phải chịu một số tác dụng phụ như buồn ngủ, chóng mặt, buồn nôn, khô miệng và táo bón.

–         Để nhận diện ra được những bệnh nhân có đáp ứng, cần phải tiến hành đánh giá sớm trong thử nghiệm điều trị. Đánh giá lại việc sử dụng thuốc sẽ giúp nhận diện được các bệnh nhân mà bệnh có thể tự thoái lui, hoặc bệnh nhân có đáp ứng “placebo”.

–         Mức liều cao hơn ít có khả năng tăng tác dụng giảm đau nhưng lại tăng nguy cơ gây tác dụng bất lợi.

Tài liệu tham khảo

1.Moore A, Derry S, Eccleston C, Kalso E. Expect analgesic failure; pursue analgesic success. BMJ. 346:f2690, 2013.

2.Therapeutics Initiative. Gabapentin for pain. New evidence from hidden data. Therapeutics Letter. 2009; 75:1-2.

3.Gallagher HC, Gallagher RM, Butler M, et al. Venlafaxine for neuropathic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2015 Issue 8. Art. No.: CD011091. DOI: 10.1002/14651858. CD011091.pub2.

4.Lunn MPT, Hughes RAC, Wiffen PJ. Duloxetine for treating painful neuropathy, chronic pain or fibromyalgia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 1. Art. No.: CD007115. DOI: 10.1002/14651858.CD007115.pub3.

5.Moore RA, Straube S, Wiffen PJ, et al. Pregabalin for acute and chronic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 3. Art. NO.: CD007076. DOI: 10.1002/14651858.CD007076.pub2.

6.Moore RA, Wiffen PJ, Derry S, et al. Gabapentin for chronic neuropathic pain and fibromyalgia in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2014, Issue 4. Art. No.: CD007938. DOI: 10.1002/14651858.CD007938.pub3.

7.Ballantyne JC, Sullivan MD. Intensity of Chronic Pain – The Wrong Metric? N Engl J Med 2015;373(22): 2098-9.

8.Hrobjartsson A, Thomsen AS, Emanuelsson F, et al. Observer bias in randomized clinical trials with measurement scale outcomes: a systematic review of trials with both blinded and nonblinded assessors. CMAJ 2013 Mar 5;185(4):E201-11.

9.Lundh A, Sismondo S, Lexchin J, et al. Industry sponsorship and research outcome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 12. Art. No.: MR000033. DOI:10.1002/14651858.MR000033.pub2.

10.Moore RA, Derry S, Aldington D, et al. Amitriptyline for neuropathic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 7. Art. No.: CD008242. DOI: 10.1002/14651858.CD008242.pub3.

11.Derry S, Wiffen PJ, Aldington D, Moore RA. Nortriptyline for neuropathic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 1. Art. No.: CD011209. DOI: 10.1002/14651858.CD011209.pub2.

12.Hearn L, Moore RA, Derry S, et al. Desipramine for neuropathic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 9. Art. No.: CD011003. DOI: 10.1002/14651858.CD011003.pub2.

13.Hearn L, Derry S, Phillips T, et al. Imipramine for neuropathic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 5. Art. No.: CD010769. DOI: 10.1002/14651858.CD010769.pub2.