Tổng quan về nhóm carbapenem, monobactam và phối hợp các chất ức chế beta-lactamase

 Tổng quan về nhóm carbapenem, monobactam và phối hợp các chất ức chế men beta-lactamase trong điều trị

Nguồn Uptodate.

Link: https://drive.google.com/file/d/0B_4penUNSSvpaGV3OER2UUFPSFU/view?usp=sharing

Tác giả: Stephen B Calderwood

Người dịch: Lê Thị Duyên-SV5-Đại học Dược Hà Nội

Hiệu đính: Trịnh Hồng Nhung – ĐH Paris Descartes

Giới thiệu

Phổ tác dụng và dược lý của việc phối hợp với các chất ức chế men beta-lactamase, carbapenem và monobactam sẽ được bàn luận trong tài liệu này. Cơ chế tác dụng, tính kháng và các phản ứng có hại chính của các kháng sinh dòng beta-lactam, các vấn đề liên quan tới penicillin và cephalosporin được đề cập ở tài liệu khác.

Phối hợp các chất ức chế beta-lactamase – Clavulanat, sulbactam, tazobactam và avibactam là các chất ức chế beta-lactamase có hoạt tính kháng khuẩn nội tại kém nhưng lại có thể ức chế một số men beta-lactam qua trung gian plasmid [1]. Các thuốc này thường không ức chế các men beta-lactamase qua trung gian chromosome [2]. Khi kết hợp các tác nhân này với với ampicillin, amoxicillin, ticarcillin, piperacillin, ceftolozan, ceftazidim sẽ tăng cường phổ tác dụng của kháng sinh đối với rất nhiều (nhưng không phải tất cả) vi khuẩn chứa men beta-lactamase qua trung gian plasmid. Không những thế, phức hợp này còn có thể ức chế các men beta-lactamase trên nhiễm sắc thể của nhiều chủng Bacteroid, do đó mở rộng hoạt phổ tới các vi khuẩn này.

Liều dùng của phức hợp beta-lactam với chất ức chế men beta-lactamase được liệt kê trong bảng 1, đối với bệnh nhân suy thận cần cân nhắc điều chỉnh liều cho phù hợp theo bảng 2. Đối với cặp piperacillin-tazobactam dạng dịch truyền nồng độ cao (3.375g truyền trong 4h, 3 lần/ngày) thay thế cho liều tiêu chuẩn. Phác đồ này dược dùng trên các bệnh nhân nặng hoặc với các tác nhân gây bệnh có nồng độ ức chế tối thiểu cao nhưng còn nhạy cảm. Lợi ích của dạng dịch truyền nồng độ cao so với liều tối thiểu đã được chỉ ra trong một số nghiên cứu nhưng không phải toàn bộ các nghiên cứu[3,4].  Nhìn chung, chế độ liều này cần ít nhất là tương đương hoặc có thể cao hơn liều tiêu chuẩn đối với các đối tượng bệnh nhân nhất định.

Amoxicillin-clavulanat

Amoxicillin- clavunat ức chế hầu hết các chủng Staphylococus aureus nhạy cảm với oxacillin, Haemophilus influenzae tiết men beta-lactamase và các vi khuẩn bị ức chế bởi amoxicillin đơn độc. Ở nồng độ trong nước tiểu cao, phức  hợp này có khả năng ức chế  các vi khuẩn đường ruột tiết men beta-lactamase. Amoxicillin-clavulanat (250-500mg 3lần/ngày hoặc 875mg 2lần/ngày đường uống) được sử dụng bằng đường uống cho cácbệnh nhân viêm tai giữa, viêm xoang, viêm đường hô hấp dưới, vết thương hở, viêm đường tiết niệu [5], mặc dù không có tài liệu nào chỉ ra sự kết hợp này có tác dụng vượt trội hơn  so với các kháng sinh khác (như trimethoprim sulfamethoxazole hoặc các cephalosporin thế hệ 2 và 3 đường uống).

Ampicilin-sulbactam

Ampicilin-sulbactam  được sử dụng ở dạng chế phẩm tiêm giúp mở rộng phổ của ampicillin, do đó có tác dụng đối với hầu hết các chủng S.aureus, H.influenzae tiết men beta-lactamase, một số chủngvi khuẩn đường ruột, và các vi khuẩn kị khí (bao gồm Bacteroides fragilis). Thành phần sulbactam trong phức hợp ampicillin-sulbactam có tác dụng đối kháng với các chủng Acinetobacter baumannii. Ampicillin-sulbactam được sử dụng với những bệnh nhân bị loét bàn chân do đái tháo đường. Phức hợp này cũng được sử dụng cho dự phòng và điều trị nhiễm trùng ổ bụng và vùng chậu thay cho cefoxitin. Các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi cho thấy ampicilin-sulbactam có tác dụng tương đương với cefoxitin trong dự phòng phẫu thuật ổ bụng và trong điều trị nhiễm trùng ổ vụng và vùng chậu [7,8].  Tuy nhiên, việc xuất hiện càng ngày càng nhiều các chủng vi khuẩn đường ruột và chủng Bacteroides fragilis trong nhiễm trùng ổ bụng kháng ampicillin-sulbactam đã khiến phức hợp này không còn hữu dụng cho chỉ định trên.

Ticarcillin-clavulanat và piperacillin-tazobactam

Ticarcillin-clavulanat và piperacillin-tazobactam mở rộng phổ tác dụng của các penicillin tương ứng đối với  các chủng  S.aureus tiết men beta-lactamase, H.influenza, Neisseria gonorrhoeae, một số chủng vi khuẩn đường ruột và vi khuẩn kị khí ( B.fragilis) [12]. Các phức hợp này không có tác dụng trên các chủng Pseudomonas aeruginosa kháng ticarcillin hoặc piperacillin. Hơn nữa, piperacillin-tazobactam liều 3.375g/6h có thể không phải là liều phù hợp để điều trị bệnh nhiễm khuẩn do P.aeruginosa. Vì vậy, phổ tác dụng và ứng dụng trong lâm sàng của 2 cặp phức hợp này này tương tự với ampicillin-sulbactam nhưng chúng có hiệu quả tốt hơn ampicillin-sulbactam trong điều trị nhiễm trùng ổ bụng.

Ceftolozane-tazobactam

Ceftolozane là cephalosporin thế hệ mới có tác dụng trên vi khuẩn gram âm được tăng cường khi phối hợp với tazobactam. Phức hợp này có tác dụng in vitro với hoạt phổ rộng trên các chủng gram âm hiếu khí và kị khí, bao gồm P.aeruginosa và hầu hết các vi khuẩn đường ruột tiết men beta-lactamase phổ rộng – (ESBL). Phức hợp này có tác dụng hạn chế đối với gram dương như liên cầu khuẩn và bị kháng bởi các vi khuẩn đường ruột và tụ cầu. Trong các thử nghiệm lâm sàng, tỉ lệ khỏi bệnh của các bệnh nhân dùng ceftolozan-tazabactam tương tự với levofloxacin trong điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu gây do vi khuẩn nhạy cảm với levofloxacin và khi được kết hợp với metronidazol, phức hợp có tác dụng tương đương meropenem trong điều trị các nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng [13-16]. Ceftolozan-tazobactam cũng có tác dụng tốt đối với những nhiễm trùng gây ra bởi các ESBL phân lập trong các thử nghiệm này. Hiệu quả của ceftolozan-tazobactam có thể bị giảm trên các bệnh nhân suy giảm chức năng thận (GFR<50ml/phút).

Ceftazidim-avibactam

Avibactam là chất ức chế men betalactamase hoạt phổ rộng thế hệ mới có  tác dụng ức chế vi khuẩn rất hạn chế. Việc sử dụng avibactam cùng với ceftazidim giúp mở rộng phổ tác dụng tới hầu hết các vi khuẩn đường ruột (bao gốm cả các chủng tiết men betalactamase type AmpC, ESBL, một số chủng K.pneumoniae và các men carbapenemase type OXA) cũng như  các chủng P.aeruginosa có nồng độ ức chế tối thiểu cao khi dùng ceftazidim đơn độc. Ceftazidin-avibactam không có tác dụng trên các chủng Acinetobacter và các vi khuẩn tiết men metallo-beta-lactamase và tác dụng trên các vi khuẩn kị khí yếu hơn so với các phức hợp beta-lactam và chất ức chế men beta-lactamase khác. Trong nhiều thử nghiệm, tác dụng trên vi khuẩn và tỷ lệ chữa khỏi của các bệnh nhân sử dụng ceftazidim-avibactam tương tự với các bệnh nhân điều trị bằng imipenem đối với các  nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng. Khi kết hợp với metronidazol, phức hợp này có hiệu quả tương đương với meropenem trong điều trị nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng. Ceftazidim-avibactam có hiệu quả tốt trên các vi khuẩn không nhạy cảm với ceftazidim khi so sánh  với carbapenem.

Carbapenem

Carbapenem thường bền vững với hầu hết các men beta-lactamase hoạt động qua trung gian plasmid và nhiễm sắc thế do đó hoạt phổ của các kháng sinh này rất rộng bao gồm: 

+ Vi khuẩngram âm (H.influenza, N.gonorrhoeae tiết men beta-lactamase, các vi khuẩn đường ruột và P.aeruginosa)

+ Các vi khuẩn kị khí (B.fragilis)

+ Các vi khuẩn gram dương (Enterococus faecalis và Listeria)

Carbapenem không có tác dụng trên chủng Stenotrophomonas maltophilia (tiết menbeta-lactamase trên nhiễm sắc thể có thể thủy phân carbapenem), Burkholderia cepacia, Enterococcus faecium, tụ cầu kháng oxacillin và các JK diphtheroid.

Mặc dù các chủng phân lập ban đầu của P.aeruginosa khá nhạy cảm với carbapenem, đề kháng có thể xuất hiện trong điều trị vì các thuốc này thường được sử dụng đơn độc. Nhiều bằng chứng chỉ ra rằng carbapenem không đi qua màng ngoài của P .aeruginosa thông qua kênh porin thông thường như các beta-lactam khác mà chúng sử dụng một kênh khác. Các chủng P.aeruginosa xuất hiện trong điều trị kháng carbapenem thông qua cơ chế biến đổi tính thấm của màng tế bào đối với các thuốc này và thay đổi đặc biệt trên các protein màng ngoài, các chủng này thường sẽ không gây kháng chéo với các beta-lactam khác, tăng tiết men beta-lactamase hay tiết các men mới.

Các men beta-lactamase thủy phân carbapenem đã được phân lập từ nhiều chủng vi khuẩn gram âm do đó ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị các tác nhân này.

Cần phải giảm liều tất cả các carbapenem trên các bệnh nhân có chức năng thận suy giảm.

Imipenem –Imipenem mất hoạt tính trong ống lượn gần do sự có mặt của enzym dehydropeptidase I do đó nồng độ thuốc có hoạt tính ở thận ở mức thấp và ít gây hoại tử ống lượn gần khi thử nghiệm trên thỏ. Hạn chế này của imipenem được khắc phục bằng việc dùng chung với cilastatin – một chất ức chế dehydropeptidase. Phức hợp Imipenem-cilastatin (500mg IV mỗi 6h trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường) đang được sử dụng trong lâm sàng. Liều dùng của imipenem cần được xác định một cách thận trọng; các bệnh nhân có GFR < 5ml/phút không nên dùng imipenem trừ khi bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo hoặc sẽ tiến hành chạy thận sau 48 tiếng.

Phức hợpimipenem-cilastatin có thể gây độc tính trên thần kinh trung ương (CNS), bao gồm thay đổi trạng thái tinh thần, co giật và động kinh. Trong một phân tích meta trên 100 thử nghiệm so sánh hiệu quả và nguy cơ của imipenem với các kháng sinh không thuộc nhóm carbapenem, nhóm sử dụng imipenem xuất hiện 4 trường hợp co giật trên 1000 bệnh nhân dùng thuốc. Độc tính đối với thần kinh trung ương (CNS) của imipenem xuất hiện rõ rệt trên các bệnh nhân có bệnh lý thần kinh trung ương chưa được phát hiện hoặc khi chức năng thận bị suy giảm. Không nên sử dụng imipenem trong điều trị viêm màng não.

Meropenem – có hoạt phổ tương tự với imipenem. Không giống như imipenem, meropenem không bị ảnh hưởng bởi dehydropeptidase I ở thận, vì vậy có thể được sử dụng mà không cần kết hợp với cilastatin. Meropenem ít gây co giật trên bệnh nhânso với imipenem-cilastatin nhưng điều này không được chứng minh khi so sánh trực tiếp trên cỡ mẫu nhỏ. Meropenem hiệu quả với nhiễm khuẩn màng não (dùng được trên các bệnh nhân nhi trên 3 tháng tuổi) và nhiễm khuẩn ổ bụng.

Ertapenem là carbapenem thế hệ mới có hoạt phổ hẹp hơn so với imipenem và meropenem. Thuốc này có tác dụng với hầu hết các vi khuẩn đường ruột và vi khuẩn kị khí nhưng hiệu quả thấp hơn các carbapenem khác khi điều trị các nhiễm khuẩn do P.aeruginosa, Acinetobacter và các vi khuẩn Gram dương, đặc biệt là các vi khuẩn ruột và phế cầu kháng penicillin. Ưu điểm lớn nhất của ertapenem hơn so với các carbapenem khác là thuốc có thời gian bán thải dài do đó chỉ cần dùng 1 lần mỗi ngày. Không giống với meropenem, không có đủ bằng chứng để để chứng minh ertapenem có tác dụng trong điều trị viêm màng não.

Doripenem được chứng minh là có hiệu quả lâm sàng trong điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu và ổ bụng. Thuốc này có phổ tác dụng tương tự với meropenem, tuy nhiên tác dụng in vitro của thuốc trên P.aeruginosa vượt trội hơn so với meropenem.

Năm 2014, FDA đã phê duyệt các thay đổi trên nhãn của doripenem nhằm cảnh báo các bác sĩ về nguy cơ tăng tỉ lệ tử vong đối với bệnh nhân nhiễm phế cầu do dùng máy hô hấp khi sử dụng doripenem thay vì imipenem, kết luận này dựa trên một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã phải dừng lại sớm do các vấn đề liên quan đến an toàn trong sử dụng thuốc. Trong thử nghiệm này, tỷ lệ tử vong do tất cả các nguyên nhân trong 28 ngày của doripenem cao hơn và tỉ lệ đáp ứng trên lâm sàng của doripenem thấp hơn so với imipenem, tuy nhiên có thể sự khác nhau trong chế độ liều và việc sử dụng kết hợp với aminoglycosid có thể ảnh hưởng tới kết quả này.

Các thử nghiệm lâm sàng khác được yêu cầu thực hiện để chứng minh được tính hiệu quả và an toàn của doripenem trong điều trị nhiễm khuẩn huyết và các nhiễm khuẩn nghiêm trọng khác.

Monobactam (azetreonam)

Aztreonam (1-2g tiêm tĩnh mạch mỗi 8h) là kháng sinh beta-lactam đơn vòng có hiệu quả in vitro đối với phần lớn vi khuẩn hiếu khí gram âm và vi khuẩn kị khí không bắt buộc, bao gồm các vi khuẩn đường ruột và chủng P.aeruginosa. Thuốc không có hiệu quả với các vi khuẩn gram dương hoặc vi khuẩn kị khí, hầu hết các chủng Acinetobacter và S.maltophilia đã kháng thuốc và các chủng kháng thuốc của P.aeruginosa đã xuất hiện trong điều trị khi dùng aztreonam đơn độc. Hoạt phổ của aztreonam tương tự các aminoglycoside. Tuy nhiên, aztreonam ít được dùng trong điều trị so với aminoglycoside trong nhiễm khuẩn gram âm non-enteric như Acinetobacter, P.aeruginosa và S.maltophilia.

Không có bằng chứng nào về sự xuất hiện của dị ứng chéo giữa aztreonam và các kháng sinh beta-lactam khác. Tuy nhiên, bệnh nhân dị ứng ceftazidim có thể dị ứng với aztreonam vì nằm cùng một chuỗi. Aztreonam có hiệu quả nhất trong trường hợp mà penicillin phổ mở rộng hoặc cephalosporin đã được chỉ định song bệnh nhân không thể sử dụng do dị ứng. Hiện nay Aztreonam là monobactam duy nhất được lưu hành trên thị trường. Cần cân nhắc giảm liều trên các bệnh nhân có chức năng thận suy giảm

Tóm tắt:

• Clavulanat, sulbactam, tazobactam và avibactam là các chất ức chế beta-lactamase có hoạt tính kháng khuẩn nội tại kém nhưng lại có thể ức chế một số men beta-lactamase qua trung gian plasmid. Việc kết hợp các tác nhân này với ampicillin, amoxicillin, ticarcillin, pipercillin, ceftolozan hoặc ceftazidim giúp mở rộng hoạt phổ của các kháng sinh này trên hầu hết các vi khuẩn tiết men beta-lactamase qua plasmid. Sulbactam trong ampicillin-sulbactam có tác dụng trên  Acinetobacter.
• Carbapenem có hoạt phổ rộng rộng đối với các vi khuẩn gram âm (bao gồm các vi khuẩn tiết men beta-lactamase phổ mở rộng), các vi khuẩn kị khí (bao gồm Bacteroides fragilis) và vi khuẩn gram dương (bao gồm Enterococcus faecalis và Listeria). Khi carbapenem được sử dụng đơn độc, ban đầu thuốc có thể nhạy cảm với các chủng phân lập của Pseudomonas aeruginosa, nhưng sau đó kháng thuốc có thể xuất hiện trong quá trình điều trị.
• Aztreonam là beta-lactam đơn vòng có hiệu quả in intro khá tốt trong điều trị hầu hết nhiễm khuẩn gram âm hiếu khí và vi khuẩn kị khí không bắt buộc, như họ vi khuẩn đường ruột và P.aeruginosa, nhưng không có hiệu quả đối với các vi khuẩn gram dương hoặc vi khuẩn kị khí. Tuy nhiên, khi thuốc được sử dụng đơn độc trong điều trị nhiễm khuẩn P.aeruginosa, hiện tượng kháng thuốc có thể xuất hiện. Aztreonam rất ít gây dị ứng chéo với các beta-lactam khác ngoại trừ ceftazidim.
• Liều dùng của các beta-lactam thế hệ mới và sự  liều điều chỉnh trên  bệnh nhân suy giảm chức năng thân rất quan trọng khi kê đơn các thuốc này.