Dược động học và liều dùng thuốc ở trẻ em

Người dịch: Vũ Thị Thu – Đại Học Y Dược Huế

Người hiệu đính: Phạm Thị Thùy An – Bệnh viện tai mũi họng TW

Link: https://www.nps.org.au/australian-prescriber/articles/paediatric-pharmacokinetics-and-drug-doses

TÓM TẮT

Dược động học của nhiều thuốc có sự khác giau giữa trẻ em và người lớn. Quá trình dược động học như hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ sẽ trải qua những thay đổi theo quá trình tăng trưởng và phát triển. Việc tìm ra liều dùng chính xác cho trẻ em rất phức tạp do thiếu các nghiên cứu dược động học. Liều dùng cho trẻ em không thể lúc nào cũng được ngoại suy trực tiếp từ các nghiên cứu của người lớn. Đa số liều dùng cho trẻ em được tính toán dựa trên tuổi và cân nặng của trẻ. Liều dùng này có thể cần được điều chỉnh tùy thuộc vào từng cá thể trẻ và đáp ứng của trẻ trong quá trình điều trị. Việc kiểm tra tính toán liều là rất quan trọng. Liều thuốc dùng cho trẻ em được tính toán thường không nên vượt quá liều dùng cho người lớn.

LỜI GIỚI THIỆU

Mặc dù quan điểm cho rằng trẻ em không phải là người lớn thu nhỏ đã tồn tại trong một khoảng thời gian, tuy nhiên hầu hết liều dùng ở trẻ em cho đến nay vẫn được ngoại suy từ các nghiên cứu ở người lớn. Trẻ em trải qua một thời gian dài sinh trưởng và phát triển trong suốt thời thơ ấu, điều này có thể ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của nhiều loại thuốc khác nhau. Việc thiếu các thử nghiệm lâm sàng ở trẻ nhỏ cũng như các thông tin về liều dùng cho đối tượng này đã được Cục Quản Lý Thực Phẩm và Dược Phẩm Hoa Kỳ (FDA) cũng như  Cơ Quan Y tế Châu Âu (EMA) nhấn mạnh là lĩnh vực được giới lâm sàng quan tâm và đến nay, cơ quan này cũng đã đặt ra yêu cầu cao hơn về dữ liệu trên trẻ em trong quá trình đánh giá thuốc mới. Trong trường hợp không có dữ liệu, việc sử dụng nhiều loại thuốc cho trẻ em đặc biệt là trẻ sơ sinh thường là các chỉ định off label. Chỉ định off label thường liên quan đến việc tăng nguy cơ xuất hiện các tác dụng có hại, đặc biệt ở những bệnh nhân nhi dưới 2 tuổi. Việc dự đoán tác dụng dược lý ở trẻ sơ sinh là đặc biệt khó khăn bởi do quá trình phát triển của chúng diễn ra rất nhanh, dẫn đến sự thay đổi nhanh chóng quá trình chuyển hóa thuốc chỉ trong một khoảng thời gian ngắn, gây khó khăn trong việc dự đoán liều.

Hiểu được sự khác biệt về sinh lý học ở các giai đoạn phát triển khác nhau của trẻ (bảng 1), so sánh với người lớn, sẽ giúp ích trong việc thiết kế chế độ liều. Những sai khác về tác dụng của thuốc quan sát được trên trẻ em có thể chính là việc thuốc đang gây độc tính cho cơ thể, ví dụ như vaproate với độc tính trên gan, tetracycline với tác dụng gây xỉn men răng, hay sự tăng tác dụng của thuốc quan sát thấy trong một số liệu pháp điều trị bệnh bạch cầu. Những thuốc có giới hạn an toàn rộng là lựa chọn tốt cho trẻ vì những thay đổi về dược động học sẽ không dẫn đến độc tính hoặc mất hiệu quả của thuốc. Ngược lại đối với các thuốc có giới hạn an toàn hẹp, như gentamicin hay phenytoin thì một sự thay đổi dù nhỏ cũng có thể gây nên độc tính nghiêm trọng. Bảng 2 đưa ra một số ví dụ về sự khác biệt giữa liều dùng thuốc ở trẻ em và người lớn.

Bảng 1: Các lớp tuổi ở trẻ em

Bảng 2: Ảnh hưởng sinh lý học của trẻ đến dược động học các thuốc thông dụng.

SỰ HẤP THU

Thành phần của dịch ruột và tính thấm của ruột thay đổi nhiều trong suốt thời thơ ấu. Sự hấp thu của các thuốc uống bị ảnh hưởng do sự thay đổi pH dạ dày (pH giảm dần trong suốt giai đoạn nhũ nhĩ và phải đến năm 2 tuổi mới đạt pH như ở người lớn). Trẻ nhũ nhi có nguy cơ độc tính cao hơn khi sử dụng các thuốc dùng qua da do tỷ lệ diện tích bề mặt so với thể tích cơ thể lớn hơn và thuốc cũng được hấp thu qua da nhiều hơn do lớp tế bào sừng mỏng. Điều này giải thích tại sao trẻ em có nguy cơ bị methaemoglobin huyết cao hơn (tăng nồng độ methenmoglobin – một dạng của haemoglobin trong máu) khi sử dụng thuốc gây tê tại chỗ.

SỰ PHÂN BỐ

Thể tích phân bố thay đổi suốt thời thơ ấu do lượng nước và mỡ dự trữ thay đổi. Trẻ nhũ nhi có tỷ lệ nước ngoại bào cao hơn và lượng mỡ dự trữ tăng trong suốt thời thơ ấu. Sự thay đổi thể tích phân bố làm thay đổi thời gian bán thải của thuốc, đòi hỏi phải điều chỉnh khoảng cách dùng thuốc, như đã thấy với digoxin.Thông tin về liều dùng ở trẻ béo phì vẫn còn hạn chế và được xác định là vấn đề cần nghiên cứu. Trẻ béo phì có thể được tính liều dựa trên cân nặng lý tưởng và hiệu chỉnh liều dựa trên đáp ứng lâm sàng. Nhóm trẻ này có nguy cơ xảy ra độc tính cao hơn với một số thuốc không phân bố vào mỡ như paracetamol, nếu cân nặng thực tế được sử dụng để tính liều.

Ở trẻ nhũ nhi, do nồng độ protein huyết tương thấp nên làm giảm liên kết thuốc – protein, điều này tất yếu dẫn tới tăng sự phân bố và tăng nồng độ đỉnh của các thuốc liên kết nhiều với protein như cefazolin.

SỰ CHUYỂN HÓA

Chuyển hóa thuốc là khác biệt phức tạp nhất giữa người lớn và trẻ em. Các enzym CYP 450 hoạt động từ trong bào thai. Hoạt tính enzym này bắt đầu tăng lên ở các giai đoạn sau thai kỳ và mỗi enzym có một tốc độ phát triển khác nhau, điều này đã được quan sát thấy ở trẻ đẻ non. Mô hình của các enzym hoạt động thay đổi trong vài tháng đầu đời để đạt bằng hoặc vượt qua mức hoạt động của người lớn khi trẻ khoảng 2 tuổi. Trong khi hầu hết các enzym tăng hoạt tính trong vài tháng đầu đời, thì 1 số lại được thay thế bằng các enzym khác, ví dụ như CYP3A7 được thay thế bằng CYP3A4. Sự phát triển của các quá trình chuyển hóa, ví như quá trình glucuronid hóa, dù không rõ lắm nhưng phải mất ít nhất 3 năm để có thể hoạt động một cách trọn vẹn.

Lưu lượng máu qua gan tương đối cao ở trẻ nhỏ, điều này có thể ảnh hưởng đến sự chuyển hóa qua gan lần đầu đặc biệt với các thuốc có tỷ lệ chuyển hóa qua gan cao, như propanolol.

SỰ THẢI TRỪ

Sự thải trừ là một bước quan trọng trong việc loại bỏ thuốc hay bất kì chất chuyển hóa nào ra khỏi cơ thể. Nó dựa trên sự phát triển của chức năng gan, thận theo thời gian. Trẻ sinh non phát triển con đường bài tiết qua thận chậm hơn so với trẻ sinh đủ tháng. Tốc độ lọc cầu thận của trẻ đạt được như ở người lớn khi trẻ khoảng 2 tuổi.

LIỀU LƯỢNG VÀ SỰ PHÁT TRIỂN

Quan niệm điều trị ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ giống như điều trị cho người lớn thu nhỏ đang được thay đổi dần. Trước đây kích thước và tuổi thai được xem như là yếu tố quyết định chính đối với độ thanh thải của thuốc. Nhưng điều này đã được thay thế với quan điểm rằng chính khả năng, chức năng của từng cơ quan và sự phát triển của con đường sinh hóa có mới có ý nghĩa lớn. Con đường chuyển hóa và thanh thải thuốc bắt đầu phát triển từ khi còn là bào thai và tiếp tục trong suốt thời thơ ấu. Một nghiên cứu của FDA đã kiểm tra các phương pháp dự đoán khác nhau về độ thanh thải thuốc ở trẻ em dựa trên các dữ liệu của người lớn, và kết luận rằng không có phương pháp dự đoán nào là phù hợp cho tất cả các thuốc cũng như phù hợp cho mọi nhóm tuổi.

Chế độ liều chỉ dựa trên tuổi thường không đúng và thường dẫn đến các tác dụng có hại, độc tính, hoặc giảm hiệu quả điều trị. Hiện còn thiếu các nghiên cứu về dược động học cho trẻ em ở các độ tuổi khác nhau. Thông tin về liều dùng rất khó xác định vì các nghiên cứu dược động học truyền thống rất khó thực hiện ở trẻ em cũng như phụ thuộc vào các xem xét về mặt đạo đức. Những nghiên cứu này đòi hỏi cần một lượng máu lớn được lấy qua các giai đoạn thử nghiệm và điều này không được là đáp ứng yêu cầu về đạo đức trên trẻ em. Ngày nay, sự phát triển mô hình dược động học quần thể đã tạo điều kiện phát triển hơn những thông tin về liều dùng dành riêng cho trẻ em. Những kĩ thuật mới này sẽ hỗ trợ phát triển thêm thông tin về liều dùng đảm bảo an toàn hơn cho trẻ, nhờ đó sẽ giảm bớt gánh nặng trong nghiên cứu dược động học. Mặc dù đang được cải thiện, nhưng không có phương pháp toán học nào về ước lượng liều có thể thay thế các nghiên cứu lâm sàng được thực hiện dựa trên các kết quả thực tế, các biện pháp định lượng thay thế hoặc giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu..

Chế độ liều dựa trên cân nặng và diện tích bề măt cơ thể là đơn giản và được sử dụng ở hầu hết trong điều trị. Tuy nhiên, do thiếu các số liệu nhi khoa cụ thể, nên những công thức tính liều này lại thường được dựa trên dữ liệu của người lớn sau đó được hiệu chỉnh dựa trên kích thước và tuổi tác, coi hoạt tính của thuốc ở trẻ là tương tự như ở người lớn. Sự tăng trưởng và phát triển ở trẻ không phải là một quá trình tuyến tính. Hiệu chỉnh liều cho trẻ dựa vào liều của người lớn mà chỉ căn cứ vào cân nặng là không đủ chính xác cho suốt quá trình phát triển của trẻ. Trong khi phương pháp hiệu chỉnh liều này có thể có giá trị ở những trẻ lớn và trẻ vị thành niên- những trẻ có cấu tạo và chức năng các cơ quan tương tự như người lớn, nhưng phương pháp này lại vẫn thiếu hiệu quả khi áp dụng cho trẻ tập đi và trẻ sơ sinh.

Giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu kết hợp với xem xét lâm sàng có thể được sử dụng để đánh giá tính hiệu quả và an toàn, nhưng chỉ khi các thông tin về nồng độ an toàn và hiệu quả là sẵn có. Ngay cả đối với vancomycin, một thuốc mà việc giám sát điều trị được thực hiện thường xuyên, thì các thông tin này cũng chưa có sẵn. Còn đối với thuốc chống động kinh, mặc dù không thể dự đoán hết được tất cả các phản ứng có hại của nó, ví dụ như độc tính trên gan của natri valproate, nhưng nhóm thuốc này dù sao cũng có nhiều thông tin ý nghĩa hơn liên quan đến nồng độ an toàn và hiệu quả khi dùng cho trẻ em.

LỜI KHUYÊN TRONG THỰC HÀNH

Khi kê đơn cho trẻ em, các nhà lâm sàng nên tham khảo các tài liệu nhi khoa, các tài liệu chỉnh liều có uy tín, như sổ tay liều dùng thuốc ở trẻ em AMH (Sổ tay Y khoa Úc). Do đa phần liều dùng thường được kê theo mg/kg, nên cân nặng của trẻ là một thông tin rất quan trọng. Trong một vài trường hợp, liều có thể được tính dựa trên cân nặng lý tưởng. Trẻ em điều trị dài ngày cần được hiệu chỉnh liều sao cho phù hợp với sự phát triển của chúng.

Một số liều dùng không đúng có thể dẫn đến các tác dụng có hại rất nguy hiểm, đặc biệt là ở trẻ nhũ nhi. Việc  2 người, ví dụ như bác sĩ kê đơn và dược sĩ cấp phát kiểm tra chéo việc tính liều là việc nên làm trong thực hành lâm sàng cấp. Nên nhớ, thông thường liều được tính cho trẻ em luôn luôn không được vượt quá liều dùng ở người lớn.Liều được khuyến cáo có thể không phải là liều tối ưu nhất ở một số trẻ. Khi đó cần phải điều chỉnh liều thông qua các đáp ứng lâm sàng.Phải chắc chắn rằng liều đã tính toán là an toàn đối với trẻ. Liều có thể được làm tròn để đảm bảo rằng chúng đã được đo lường chính xác bởi bố mẹ của trẻ và người chăm sóc.

KẾT LUẬN

Vẫn còn thiếu các nghiên cứu được động học của trẻ ở các độ tuổi khác nhau. Điều này có thể gây khó khăn trong việc xác định liều tối ưu cho một đứa trẻ. Đa số  liều được kê dựa trên tuổi và cân nặng của trẻ. Những liều này không phải lúc nào cũng đúng khi mà mỗi trẻ có tốc độ phát triển khác nhau. Điều chỉnh liều dựa trên các đáp ứng lâm sàng có thể là cần thiết trong quá trình điều trị cho trẻ.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Collier J. Paediatric prescribing: using unlicensed drugs and medicines outside their licensed indications. Br J Clin Pharmacol 1999;48:5-8.
2. Baber N, Pritchard D. Dose estimation for children. Br J Clin Pharmacol 2003;56:489-93.
3. Allegaert K, Verbesselt R, Naulaers G, van den Anker JN, Rayyan M, Debeer A, et al. Developmental pharmacology: neonates are not just small adults… Acta Clin Belg 2008;63:16-24.
4. Mahmood I. Prediction of drug clearance in children from adults: a comparison of several allometric methods. Br J Clin Pharmacol 2006;61:545-57.
5. Stephenson T. How children’s responses to drugs differ from adults. Br J Clin Pharmacol 2005;59:670-3.
6. Marsot A, Boulamery A, Bruguerolle B, Simon N. Population pharmacokinetic analysis during the first 2 years of life: an overview. Clin Pharmacokinet 2012;51:787-98.
7. Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE. Developmental pharmacology–drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med 2003;349:1157-67.
8. Allegaert K, van de Velde M, van den Anker J. Neonatal clinical pharmacology. Paediatr Anaesth 2014;24:30-8.
9. Warner A. Drug use in the neonate: interrelationships of pharmacokinetics, toxicity, and biochemical maturity. Clin Chem 1986;32:721-7.
10. Kandasamy Y, Smith R, Wright IM, Lumbers ER. Extra-uterine renal growth in preterm infants: oligonephropathy and prematurity. Pediatr Nephrol 2013;28:1791-6.
11. Skinner A. Neonatal pharmacology. Anaesth Intensive Care Medicine 2008;9:99-103.
12. McIntyre J, Choonara I. Drug toxicity in the neonate. Biol Neonate 2004;86:218-21.
13. Charles B. Population pharmacokinetics: an overview. Aust Prescr 2014;37:210-3.
14. Björkman S. Prediction of cytochrome P450-mediated hepatic drug clearance in neonates, infants and children: how accurate are available scaling methods? Clin Pharmacokinet 2006;45:1-11.
15. Cole TS, Riordan A. Vancomycin dosing in children: what is the question? Arch Dis Child 2013;98:994-7.
16. AMH Children’s Dose Companion. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2016.