Tổng quan về sử dụng kháng sinh trên phụ nữ có thai

Dịch: DS. Nguyễn Thị Hiền

Cựu sinh viên Trường ĐHYD Huế

Nguồn: Bookstaver PB, Bland CM, Griffin B, Stover KR, Eiland LS, McLaughlin M. A Review of Antibiotic Use in Pregnancy. Pharmacotherapy. 2015 Nov;35(11):1052-62. doi: 10.1002/phar.1649.

Giới thiệu

Kháng sinh chiếm khoảng 80% số thuốc được kê đơn trong thai kỳ và khoảng 20 – 25% phụ nữ được kê đơn kháng sinh trong suốt quá trình mang thai. [1-3] Các nhiễm khuẩn phổ biến nhất trong thai kỳ bao gồm: nhiễm khuẩn đường tiết niệu, nhiễm khuẩn đường sinh dục (STI) và nhiễm khuẩn đường hô hấp trên (URTI). [1] Mặc dù việc sử bất kì loại thuốc nào trong thai kỳ là một quyết định dựa trên sự cân nhắc giữa nguy cơ và lợi ích, tuy nhiên nếu các bệnh nhiễm khuẩn ví dụ như UTI hoặc STI không được điều trị có thể dẫn đến nguy cơ gây hại nghiêm trọng cho thai nhi, bao gồm sẩy thai tự phát, sinh non hoặc nhẹ cân sơ sinh. [4,5] Các thông tin về độ an toàn và hiệu quả của kháng sinh thường không sẵn có trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên bởi vì các nghiên cứu này thường không thể thực hiện trên phụ nữ có thai (PNCT) và có khả năng vi phạm đạo đức trong y học. Vì vậy, phụ nữ có thai thường là tiêu chuẩn loại trừ trong các thử nghiệm lâm sàng. Ước tính chỉ có khoảng 10% số thuốc lưu hành trên thị trường kể từ năm 1980 có dữ liệu nghiên cứu đầy đủ về nguy cơ trong thai kỳ. [6]

Ảnh hưởng của thuốc lên các giai đoạn thai kỳ

Các giai đoạn trong thai kỳ đóng vai trò đặc biệt quan trọng để xác định liệu một thuốc có an toàn khi sử dụng cho PNCT hay không. 8 tuần đầu tiên sau khi thụ thai, đặc biệt là từ tuần thứ 3 -8, chính là giai đoạn phát triển các cơ quan trong cơ thể thai nhi. Mỗi cơ quan đang phát triển cần phải trải qua một hoặc nhiều quá trình quan trọng trong suốt giai đoạn này, do vậy những ảnh hưởng lên các quá trình này có thể dẫn đến dị tật bẩm sinh. Phần lớn các dị tật ở trẻ sơ sinh đã xảy ra trước khi kết thúc tuần thứ 8 của thai kỳ. Tuy nhiên, dị tật trên bộ phận sinh dục của thai nhi có thể xảy ra trong tuần thứ 8-12 của thai kỳ. Não bộ tiếp tục phát triển sau 8 tuần đầu tiên, phần lớn các nơ ron của vỏ não được hình thành trong suốt tuần thứ 8-16 của thai kỳ. [61]

Việc sử dụng thuốc vào 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ được cho là không gây dị tật bẩm sinh bởi vì giai đoạn phát triển cơ quan đã qua nhưng thuốc có thể làm thay đổi nghiêm trọng các chức năng trong cơ thể, có thể dẫn đến tử vong ở thai nhi. Mối quan tâm lớn nhất về độ an toàn của thuốc đó là những tác dụng của thuốc trên người mẹ cũng có thể ảnh hưởng tương tự cho thai nhi. [61]

Các nguy cơ khi sử dụng kháng sinh trong thai kỳ

Việc tiếp xúc với kháng sinh trong thời kỳ mang thai có thể dẫn đến những tác dụng có hại tạm thời hoặc kéo dài trên cân nặng của trẻ sơ sinh. Một nghiên cứu gầy đây cho thấy, việc người mẹ sử dụng kháng sinh khi đang mang thai đã dẫn đến cân nặng của trẻ sơ sinh giảm khoảng 138 g. [7] Một nghiên cứu khác cho thấy sự tiếp xúc với kháng sinh trong quá trình mang thai còn liên quan đến béo phì ở trẻ em. [8] Sử dụng kháng sinh trong thai kỳ và nguy cơ mắc bệnh thần kinh (bại não và động kinh) và các bệnh dị ứng (viêm da dị ứng và hen phế quản) cũng đã được nghiên cứu. Một số nghiên cứu cho thấy có liên quan trong khi một số nghiên cứu khác không cho thấy mối liên quan giữa các yếu tố trên. [9-11]. Thậm chí có rất ít thông tin về sử dụng thuốc vào các kỳ mang thai và các nguy cơ liên quan. Nguy cơ mắc hen suyễn và thở khò khè ở trẻ nhỏ là đáng kể khi kháng sinh được sử dụng vào 3 tháng giữa hoặc 3 tháng cuối của thai kỳ nhưng không xảy ra trong 3 tháng đầu thai kỳ [9,12]. Trong khi đó, một cuộc tổng quan gồm 7 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên năm 2015 về sử dụng kháng sinh dự phòng trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối thai kỳ đã không chứng minh được sự gia tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh của thai nhi. Tuy nhiên, các tác giả đã kết luận rằng, không đủ chứng cứ để có thể đưa ra một kết luận chắc chắc về độ an toàn của kháng sinh trên thai nhi.

Những thay đổi của FDA trong quy định dán nhãn sản phẩm liên quan đến độ an toàn của thuốc trên PNCT

Năm 1979, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kì (FDA) đã xây dựng một hệ thống phân loại mức độ an toàn của thuốc trong thời kỳ mang thai như một phương pháp để đánh giá nguy cơ gây quái thai của các dược phẩm. [14] Theo đó, thuốc được phân loại thành 5 cấp độ A, B, C, D và X được mô tả trong bảng 1.

Vào tháng 12/2014, FDA đã chấp thuận và công bố một định dạng mới về cả hình thức và nội dung trong việc dãn nhãn sản phẩm (có hiệu lực từ tháng 6/2015), theo đó, xóa bỏ hệ thống phân loại mức độ an toàn của thuốc trong thai kỳ trước đây của FDA cho tất cả các thuốc kê đơn được phê duyệt kể từ tháng 6/2001. [15] Có 3 mục bắt buộc ghi nhãn trên sản phẩm, bao gồm “Phụ nữ có thai” (Pregnancy), “Phụ nữ cho con bú” (Lactation) và “Nam nữ trong độ tuổi sinh sản” (Female and male reproductive potential) thay thế cho các phần trong phiên bản trước. Đặc biệt, mục “Phụ nữ có thai” được chia thành “tóm tắt nguy cơ” (risk summary), “cân nhắc trên lâm sàng” (clinical consideration), “dữ liệu” (trên người và trên động vật). Nhãn thuốc cần phải được mô tả các thông tin chi tiết và cần được cập nhật thường xuyên.

Bảng 1: Bảng phân loại mức độ an toàn của thuốc trên PNCT của FDA

                     Hình 1. Thay đổi về ghi nhãn thuốc ở mục phụ nữ có thai và cho con bú

Những thay đổi về sinh lý của phụ nữ thời kỳ mang thai

Cùng với vấn đề an toàn trên người mẹ và thai nhi, sự thay đổi về sinh lý trong quá trình mang thai có thể dẫn đến những thay đổi về dược động học của thuốc và ảnh hưởng đến liệu pháp kháng sinh sử dụng trên PNCT. [16]

• Sự gia tăng tổng lượng nước trong cơ thể, thể tích máu (40-50%) và thể tích huyết tương (40-50%) có thể đóng góp vào sự gia tăng trong thể tích phân bố của nhiều loại kháng sinh. [16,17]
• Lưu lượng máu qua thận gia tăng 50% có thể là kết quả của sự dãn các tiểu động mạch đến và tiểu động mạch đi do tăng nồng độ progesterone. [16]
• Nồng độ creatinine huyết thanh giảm trong khi tốc độ lọc cầu thận (GFR) tăng làm tăng thải trừ các thuốc kháng sinh được bài tiết chủ yếu qua thận.
• Sự thay đổi trong nhu động đường tiêu hóa có thể dẫn đến sự thay đổi trong hấp thu, sinh khả dụng đường uống và trì hoãn thời gian bắt đầu tác dụng của một số kháng sinh. [17]. Dưới tác dụng của progesterone, thời gian tháo rỗng dạ dày giảm, đặc biệt trong 3 tháng cuối thai kỳ có thể dẫn đến làm chậm thời gian bắt đầu tác dụng của thuốc.
• Những thay đổi về enzyme gan trong thai kỳ có thể yêu cầu điều chỉnh liều, nhưng các dữ liệu hiện tại đang còn tranh cãi liệu sự thay đổi này có dẫn đến những thay đổi có ý nghĩa lâm sàng trong quá trình chuyển hóa thuốc và nồng độ thuốc trong huyết thanh hay không. [17,18]
• Cuối cùng, giảm nồng độ albumin và thay đổi pH huyết tương ở người mẹ có thể dẫn đến giảm tỷ lệ gắn protein và gia tăng nồng độ thuốc tự do trong máu. [16,17]

Phân loại mức độ an toàn của một số kháng sinh trên PNCT

Bài tổng quan cung cấp các thông tin cập nhật về các kháng sinh sử dụng trong thai kỳ được trình bài trong bảng 2. (File đính kèm)

Kết luận

Việc sử dụng kháng sinh trong thời kỳ mang thai cần được đánh giá cẩn thận và cân nhắc giữa nguy cơ và lợi ích cho cả người mẹ và thai nhi, bao gồm cả những tác động ngắn hạn và dài hạn. Nhìn chung, nhiều kháng sinh được xem là an toàn khi sử dụng trên PNCT, đặc biệt là nhóm kháng sinh beta-lactam, macrolide, clindamycin và fosfomycin. Fluoroquinolone và tetracycline thường được tránh sử dụng trên PNCT. Tình trạng đề kháng kháng sinh chắc chắn sẽ đóng vai trò trong việc sử dụng các kháng sinh phổ rộng và các kháng sinh thay thế trong tương lai. Do vậy, dược sĩ đóng một vai trò quan trọng trong việc đánh giá nguy cơ dựa trên các dữ liệu có sẵn nhằm mục đích tối ưu hóa việc lựa chọn kháng sinh để đảm bảo an toàn và hiệu quả cho PNCT.

Tài liệu tham khảo

1. Heikkila AM. Antibiotics in pregnancy–a prospective cohort study on the policy of antibiotic prescription. Ann Med 1993;5:467–71.
2. Santos F, Oraichi D, Berard A. Prevalence and predictors of anti-infective use during pregnancy. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010;4:418–27.
3. de Jonge L, Bos HJ, van Langen IM, de Jong-van den Berg LT, Bakker MK. Antibiotics prescribed before, during and after pregnancy in the Netherlands: a drug utilization study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2014;1:60–8.
4. Harbison AF, Polly DM, Musselman ME. Antiinfective therapy for pregnant or lactating patients in the emergency department. Am J Health Syst Pharm 2015;3:189–97.
5. Lamont HF, Blogg HJ, Lamont RF. Safety of antimicrobial treatment during pregnancy: a current review of resistance, immunomodulation and teratogenicity. Expert Opin Drug Saf 2014;12:1569–81.
6. Adam MP, Polifka JE, Friedman JM. Evolving knowledge of the teratogenicity of medications in human pregnancy. Am J Med Genet 2011;Part C:175–82.
7. Vidal AC, Murphy SK, Murtha AP, et al. Associations between antibiotic exposure during pregnancy, birth weight and aberrant methylation at imprinted genes among offspring. Int J Obes (Lond) 2013;7:907–13.
8. Mueller NT, Whyatt R, Hoepner L, et al. Prenatal exposure to antibiotics, cesarean section and risk of childhood obesity. Int J Obes (Lond) 2015;39:665–70.
9. Lapin B, Piorkowski J, Ownby D, et al. Relationship between prenatal antibiotic use and asthma in at-risk children. Ann Allergy Asthma Immunol 2015;3:203–7.
10. Stensballe LG, Simonsen J, Jensen SM, Bonnelykke K, Bisgaard H. Use of antibiotics during pregnancy increases the risk of asthma in early childhood. J Pediatr 2013;4:832–8 e3.
11. Thomas M, Price D. Prenatal antibiotic exposure and subsequent atopy. Am J Respir Crit Care Med 2003;11:1578; author reply 78-9.
12. Jedrychowski W, Galas A, Whyatt R, Perera F. The prenatal use of antibiotics and the development of allergic disease in one year old infants. A preliminary study. Int J Occup Med Environ Health 2006;1:70–6.
13. Thinkhamrop J, Hofmeyr GJ, Adetoro O, Lumbiganon P, Ota E. Antibiotic prophylaxis during the second and third trimester to reduce adverse pregnancy outcomes and morbidity. Cochrane Database Syst Rev 2015:CD002250.
14. United States Food and Drug Administration. Labeling and prescription drug advertising: content and format for labeling for human prescription drugs. Fed Reg 1979;44:37434–67.
15. Federal Register. Content and Format of Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products; Requirements for Pregnancy and Lactation Labeling. Available from https:// www.federalregister.gov/articles/2014/12/04/2014-28241/content-and-format-of-labeling-for-human-prescription-drug-andbiological-products-requirements-for#h-23. Accessed March 30, 2015.
16. Costantine MM. Physiologic and pharmacokinetic changes in pregnancy. Front Pharmacol 2014;65:1–5.
17. Frederiksen MC. Physiologic changes in pregnancy and their effect on drug disposition. Semin Perinatol 2001;3:120–3.
18. Anderson GD. Pregnancy-induced changes in pharmacokinetics: a mechanistic-based approach. Clin Pharmacokinet 2005;10:989–1008.
19. Briggs GGFR. Drugs in pregnancy and lactation. Baltimore, MD: Williams and Wilkins, 2014.
20. Ward K, Theiler RN. Once-daily dosing of gentamicin in obstetrics and gynecology. Clin Obstet Gynecol 2008;3:498– 506.
21. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of perinatal group B streptococcal disease. MMWR Recomm Rep 2010;No. RR-#10:3–23.
22. Pacifici GM, Nottoli R. Placental transfer of drugs administered to the mother. Clin Pharmacokinet 1995;3:235–69.
23. Einarson A, Shuhaiber S, Koren G. Effects of antibacterials on the unborn child: what is known and how should this influence prescribing. Paediatr Drugs 2001;11:803–16.
24. Chow AW, Jewesson PJ. Pharmacokinetics and safety of antimicrobial agents during pregnancy. Rev Infect Dis 1985;3:287–313.
25. Centers for Disease Control and Prevention. Update to CDC’s Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines. Available from http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr6403a1. htm. Accessed July 6, 2015. 26. United States National Library of Medicine. DailyMed. Available from http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/index.cfm. Accessed April 27, 2015.
26. Clark P. Aztreonam. Obstet Gynecol Clin North Am 1992;3:519–28.
27. Yefet E, Salim R, Chazan B, Akel H, Romano S, Nachum Z. The safety of quinolones in pregnancy. Obstet Gynecol Surv 2014;11:681–94.
28. Crider KS, Cleves MA, Reefhuis J, Berry RJ, Hobbs CA, Hu DJ. Antibacterial medication use during pregnancy and risk of birth defects: National Birth Defects Prevention Study. Arch Pediatr Adolesc Med 2009;11:978–85.
29. Guinto VT, De Guia B, Festin MR, Dowswell T. Different antibiotic regimens for treating asymptomatic bacteriuria in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2010;9:CD007855. 31. Reyes MP, Ostrea EM Jr, Cabinian AE, Schmitt C, Rintelmann W. Vancomycin during pregnancy: does it cause hearing loss or nephrotoxicity in the infant? Am J Obstet Gynecol 1989;4:977–81.
30. Bahat Dinur A, Koren G, Matok I, et al. Fetal safety of macrolides. Antimicrob Agents Chemother 2013;7:3307–11.
31. Kallen B, Danielsson BR. Fetal safety of erythromycin. An update of Swedish data. Eur J Clin Pharmacol 2014;3:355–60.
32. Lin KJ, Mitchell AA, Yau WP, Louik C, Hernandez-Diaz S. Safety of macrolides during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2013;3:221.e1–8.
33. Amsden GW. Erythromycin, clarithromycin, and azithromycin: are the differences real? Clin Ther 1996;1:56–72; discussion 55.
34. Sarkar M, Woodland C, Koren G, Einarson AR. Pregnancy outcome following gestational exposure to azithromycin. BMC Pregnancy Childbirth 2006;18:1–5.
35. Drinkard CR, Shatin D, Clouse J. Postmarketing surveillance of medications and pregnancy outcomes: clarithromycin and birth malformations. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2000;7: 549–56.
36. Einarson A, Phillips E, Mawji F, et al. A prospective controlled multicentre study of clarithromycin in pregnancy. Am J Perinatol 1998;9:523–5.
37. Mercieri M, Di Rosa R, Pantosti A, De Blasi RA, Pinto G, Arcioni R. Critical pneumonia complicating early-stage pregnancy. Anesth Analg 2010;3:852–4.
38. Joesoef MR, Hillier SL, Wiknjosastro G, et al. Intravaginal clindamycin treatment for bacterial vaginosis: effects on preterm delivery and low birth weight. Am J Obstet Gynecol 1995;5:1527–31.
39. Shea K, Hilburger E, Baroco A, Oldfield E. Successful treatment of vancomycin-resistant Enterococcus faecium pyelonephritis with daptomycin during pregnancy. Ann Pharmacother 2008;5:722–5.
40. Stroup JS, Wagner J, Badzinski T. Use of daptomycin in a pregnant patient with Staphylococcus aureus endocarditis. Ann Pharmacother 2010;4:746–9.
41. Sears P, Crook DW, Louie TJ, Miller MA, Weiss K. Fidaxomicin attains high fecal concentrations with minimal plasma concentrations following oral administration in patients with Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2012;Suppl 2: S116–20.
42. Keating GM. Fosfomycin trometamol: a review of its use as a single-dose oral treatment for patients with acute lower urinary tract infections and pregnant women with asymptomatic bacteriuria. Drugs 2013;17:1951–66.
43. Unlu BS, Yildiz Y, Keles I, et al. Urinary tract infection in pregnant population, which empirical antimicrobial agent should be specified in each of the three trimesters? Ginekol Pol 2014;5:371–6.
44. Ramsey PS, Andrews WW. Biochemical predictors of preterm labor: fetal fibronectin and salivary estriol. Clin Perinatol 2003;4:701–33.
45. Klebanoff MA, Carey JC, Hauth JC, et al. Failure of metronidazole to prevent preterm delivery among pregnant women with asymptomatic Trichomonas vaginalis infection. N Engl J Med 2001;7:487–93.
46. Koss CA, Baras DC, Lane SD, et al. Investigation of metronidazole use during pregnancy and adverse birth outcomes. Antimicrob Agents Chemother 2012;9:4800–5.
47. Kazy Z, Puho E, Czeizel AE. Teratogenic potential of vaginal metronidazole treatment during pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005;2:174–8.
48. Goldberg O, Moretti M, Levy A, Koren G. Exposure to nitrofurantoin during early pregnancy and congenital malformations: a systematic review and meta-analysis. J Obstet Gynaecol Can 2015;2:150–6.
49. van de Mheen L, Smits SM, Terpstra WE, Leyte A, Bekedam DJ, van den Akker ES. Haemolytic anaemia after nitrofurantoin treatment in a pregnant woman with G6PD deficiency. BMJ Case Rep 2014;1–4.
50. Kazy Z, Puho E, Czeizel AE. Parenteral polymyxin B treatment during pregnancy. Reprod Toxicol 2005;2:181– 2.
51. Jaiswal MK, Agrawal V, Jaiswal YK. Effect of polymyxin B on gram-negative bacterial infection during pregnancy. J Turk Ger Gynecol Assoc 2011;2:64–70.
52. Matok I, Gorodischer R, Koren G, Landau D, Wiznitzer A, Levy A. Exposure to folic acid antagonists during the first trimester of pregnancy and the risk of major malformations. Br J Clin Pharmacol 2009;6:956–62.
53. Molgaard-Nielsen D, Hviid A. Maternal use of antibiotics and the risk of orofacial clefts: a nationwide cohort study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2012;3:246–53.
54. Andersen JT, Petersen M, Jimenez-Solem E, et al. Trimethoprim use prior to pregnancy and the risk of congenital malformation: a register-based nationwide cohort study. Obstet Gynecol Int 2013;364526, 1–8. 57. Santos F, Sheehy O, Perreault S, Ferreira E, Berard A. Exposure to anti-infective drugs during pregnancy and the risk of small-for-gestational-age newborns: a case-control study. BJOG 2011;11:1374–82.
55. Centers for Disease Control and Prevention. Treatment of tuberculosis. MMWR Recomm Rep 2003;RR-11:1–77.
56. Nguyen HT, Pandolfini C, Chiodini P, Bonati M. Tuberculosis care for pregnant women: a systematic review. BMC Infect Dis 2014;14:617;1–10.
57. Bothamley G. Drug treatment for tuberculosis during pregnancy: safety considerations. Drug Saf 2001;7:553–65.
58. Webster WS, Freeman JA. Prescription drugs and pregnancy. Expert Opin Pharmacother. 2003 Jun;4(6):949-61.