Thuốc tương phản từ Gadolinium sử dụng trong kỹ thuật chụp cộng hưởng từ (MRI)

DS. Phạm Công Khanh – BV Hoàn Mỹ Đà Nẵng, cựu SV Đại học Y Dược Huế

Kể từ khi được áp dụng trong y học vào năm 1982, phương pháp tạo ảnh cộng hưởng từ (magnetic resonance imaging – MRI) ngày càng được ứng dụng rộng rãi và chứng tỏ nhiều ưu điểm vượt trội so với các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh khác như X quang, CT Scanner, Siêu âm. Cùng với sự phát triển của kỹ thuật chụp MRI là sự ra đời của các nhóm thuốc tương phản từ, với gadopentetate dimeglumine (Magnevist) được FDA chấp thuận năm 1988, giúp làm tăng độ tương phản của hình ảnh, hỗ trợ cho thầy thuốc lâm sàng trong việc chẩn đoán các tình trạng bệnh lý. Từ thực tế hiện nay, tài liệu viết về thuốc tương phản từ bằng tiếng Việt còn rất hạn chế, bài viết này bước đầu cung cấp những kiến thức cơ bản về nhóm thuốc được sử dụng phổ biến nhất, các thuốc tương phản từ gadolinium (Gadolinium-based Contrast Agents – GBCAs).

1. KỸ THUẬT CHỤP MRI VÀ VAI TRÒ CỦA CHẤT TƯƠNG PHẢN TỪ GADOLINIUM

Nguyên lý của kỹ thuật tạo ảnh cộng hưởng từ dựa trên hiện tượng cộng hưởng từ hạt nhân của nguyên tử hydro, là một hiện tượng vật lý phức tạp và trừu tượng, khó hình dung. Tuy nhiên, có thể mô tả tóm tắt nguyên lý này như sau:

Nguyên tử hydro trong phân tử nước có rất nhiều trong các mô của cơ thể người, với hạt nhân chứa một proton. Khi đặt proton của những nguyên tử hydro của mô trong một từ trường có cường độ lớn và được cung cấp năng lượng dưới dạng những sóng kích thích có tần số vô tuyến (RF – radio frequency), thì khi ngừng cung cấp những sóng kích thích đó, các proton chuyển từ trạng thái kích thích về trạng thái ban đầu và phát ra năng lượng dưới dạng sóng vô tuyến. Các tín hiệu phát ra được máy tính thu nhận và xử lý để tạo thành hình ảnh sử dụng trong y học.

Trong nhiều trường hợp, chụp cộng hưởng từ cần sử dụng thêm các thuốc tương phản từ gadolinium để làm tăng sự tương phản của hình ảnh các mô trên phim. Có được điều này là do tính chất thuận từ của gadolinium, tác động lên các proton của các phân tử nước gần đó, làm thay đổi cường độ tín hiệu của các proton, và vì vậy làm thay đổi độ tương phản của mô trên phim. Như vậy, về bản chất cơ chế tác động, thuốc tương phản từ chỉ làm thay đổi cường độ tín hiệu phát ra từ mô, chứ không có khả năng “cản từ”, khác với tính chất “cản quang” của các thuốc cản quang Iod. Do đó, trong bài viết này, chúng tôi không sử dụng thuật ngữ “thuốc cản từ” như một số tài liệu cũ, thay vào đó sử dụng thuật ngữ “thuốc tương phản từ”.

2. CÁC CHẤT TƯƠNG PHẢN TỪ GADOLINIUM (GADOLINIUM-BASED CONTRAST AGENTS – GBCAs)

2.1. Đặc điểm nguyên tố gadolinium:

Gadolinium (ký hiệu Gd) là nguyên tố kim loại đất hiếm, thuộc họ lanthan trong Bảng tuần hoàn các nguyên tố hóa học Mendeleev, với số hiệu nguyên tử là 64. Trên lớp vỏ electron 4f của nguyên tử Gd có 7 electron độc thân, tạo ra một tác dụng thuận từ mạnh (strong paramagnetic effect), giải thích cho việc sử dụng của thuốc trong ứng dụng làm tăng sự tương phản trên hình ảnh cộng hưởng từ.

Khác với các thuốc tương phản từ chứa sắt và mangan, gadolinium bình thường không có trong cơ thể người. Gd3+ tự do rất độc với cơ thể người, hầu hết độc tính đã biết của nó liên quan đến 2 đặc tính: tính không hòa tan tại pH sinh lý, dẫn đến sự thải trừ rất chậm khỏi cơ thể (thời gian bán thải có thể kéo dài đến vài tuần); và bán kính ion của Gd3+ gần bằng với Ca2+ (Gd3+ = 107.8 pm và Ca2+ = 114 pm), do đó, cho phép Gd3+ có thể cạnh tranh với Ca2+ trong các chức năng sinh lý của cơ thể. Gadolinium ức chế nhiều loại kênh calci tại nồng độ rất thấp, do đó, nó có thể ức chế các quá trình sinh lý như sự co bóp của cơ tim, cơ trơn, sự dẫn truyền xung động thần kinh, và sự đông máu. Để giảm độc tính của Gd3+, thuốc phải được sử dụng ở người dưới dạng phức chelate (phức “càng cua”) để tránh sự giải phóng Gd3+ tự do.

2.2. Danh pháp các chất tương phản từ gadolinium:

Do thành phần tạo ra tác dụng dược lý chính của các GBCAs là nguyên tử Gadolinium, nên tên chung quốc tế của các GBCAs luôn bắt đầu với tiền tố “Gado-“. Ngoài ra, tên các GBCAs còn được viết tắt theo ký hiệu nguyên tử Gd cộng với tên viết tắt của ligand hữu cơ tham gia tạo phức chelate với nguyên tử gadolinium. Ngoài ta, mỗi GBCAs còn có tên thương mại được đặt bởi nhà sản xuất đã phát minh ra thuốc. Chi tiết tên của 9 GBCAs hiện sử dụng được trình bày trong Bảng 1.

2.3. Cấu trúc và phân loại:

Dựa vào cấu trúc hóa học và điện tích của phức chelate, các GBCAs có thể được phân chia thành các loại:

• GBCAs mạch thẳng (linear) hay GBCAs mạch vòng (macrocyclic)
• GBCAs ion hóa (ionic) hoặc GBCAs không ion hóa (non-ionic)

Trong phân tử GBCAs mạch vòng, gadolinium tự do bị “cô lập” hoàn toàn trong một “cái lồng” (cage) tạo ra bởi các ligand; ngược lại, trong phân tử GBCAs mạch thẳng, gadolinium được bao bọc xung quang bởi các ligand mạch thẳng dài (elongated ligands). Nhìn chung, xét về cấu trúc và điện tích, các GBCAs mạch vòng là bền vững hơn các GBCAs mạch thẳng; và các GBCAs ion hóa là bền vững hơn các GBCAs không ion hóa. Chi tiết phân loại các GBCAs theo cấu trúc và điện tích được trình bày trong Bảng 2.

2.4. Đặc điểm dược động học:

Các GBCAs được sử dụng bằng đường tiêm tĩnh mạch và có các đặc điểm về dược động học khá tương đồng. Sau khi tiêm tĩnh mạch, do có khối lượng phân tử thấp (khoảng 500 Da) và kích thước nhỏ, thuốc nhanh chóng phân bố vào khoảng dịch ngoại bào (extracellular space), mà không đi qua màng tế bào nguyên vẹn hoặc các hàng rào sinh học như hàng rào máu não (Blood–brain barrier – BBB). Do đó, hầu hết các GBCAs được gọi là các thuốc tương phản ngoại bào không đặc hiệu (nonspecific extracellular contrast agents). Ngoại lệ, gadobenate dimeglumine (MultiHance) và gadoxetic acid disodium (Primovist) được vận chuyển một phần vào tế bào gan (hepatocytes) thông qua các cơ chế vận chuyển đặc hiệu, do đó, chúng được gọi là chất ngoại bào – nội bào kết hợp (combined extracellular-intracellular agents). Do đặc điểm phân bố vào tế bào gan và thải trừ 50% qua mật, gadoxetic acid disodium (Primovist) được sử dụng chuyên biệt để chụp hình các tổn thương gan.

Phần lớn các GBCAs không liên kết hoặc liên kết rất ít với protein huyết tương; ngoại trừ gadofosveset (Vasovist) gắn albumin đến 90%, tạo thành phức hợp phân tử lớn, hạn chế sự phân bố của thuốc vào khoảng dịch ngoại bào như các GBCAs khác, giữ thuốc lại trong lòng mạch và được ứng dụng trong chụp MRI để khảo sát các bệnh lý về mạch máu. Vì vậy, gadofosveset (Vasovist) còn được gọi là thuốc “hồ máu” nội mạch (intravascular blood pool agent).

Hầu hết các GBCAs được thải trừ ở dạng không chuyển hóa qua sự lọc cầu thận thụ động (passive glomerular filtration) với thời gian bán thải ngắn, khoảng 1.5 – 2 giờ, và sau 24 – 48 giờ, GBCAs hầu như được thải trừ hoàn toàn. Trường hợp ngoại lệ là gadobenate dimeglumine (MultiHance) và gadoxetic acid disodium (Primovist) có con đường thải trừ kép, vừa qua nước tiểu và qua mật.

Chi tiết đặc điểm dược động học của các GBCAs hiện sử dụng trên lâm sàng được trình bày trong Bảng 3.

Dựa vào tính chất dược động học và ứng dụng trên lâm sàng, các GBCAs có thể được chia thành 2 nhóm (Bảng 4):

3. SỬ DỤNG CÁC CHẤT TƯƠNG PHẢN TỪ GADOLINIUM TRONG LÂM SÀNG:

3.1. Dạng bào chế, hàm lượng và bảo quản thuốc:

Các GBCAs thường được bào chế dưới dạng lọ dung dịch thuốc tiêm đơn liều (single-dose vials) hoặc bơm tiêm pha sẵn (pre-filled syringes) với nồng độ thông thường là 0.5 mmol/mL. Đặc biệt, Gadovist (gadobutrol) được sản xuất ở nồng độ cao hơn (1 mmol/mL), cho phép sử dụng với thể tích dung dịch thuốc thấp hơn. Primovist/Eovist (gadoxetic acid disodium) và Vasovist/Ablavar (Gadofosveset trisodium) được sản xuất ở nồng độ thấp hơn (0.25 mmol/mL), do được sử dụng ở liều lượng thấp hơn các GBCAs khác.

Các sản phẩm GBCAs được bảo quản ở nhiệt độ phòng (dưới 25 độ C), tránh ánh sáng và không để đóng băng. Về cảm quan, dung dịch thuốc là dung dịch trong, không màu hoặc có màu vàng nhạt. Trước khi sử dụng, phải kiểm tra cảm quan của thuốc, không sử dụng thuốc nếu dung dịch thuốc biến màu hoặc có các hạt vẩn đục.

3.2. Liều lượng và cách dùng:

Cách dùng: các GBCAs được sử dụng bằng đường tiêm tĩnh mạch.

Liều thông thường của các GBCAs trong kỹ thuật chụp MRI là 0.1 mmol/kg cân nặng. Trong một số trường hợp đặc biệt, ví dụ chụp MRI mạch máu, có thể cần dùng liều cao hơn, 0.2 – 0.3 mmol/kg. Tốc độ tiêm tĩnh mạch của thuốc là 1 – 2 mL/giây.

• Đối với Primovist/Eovist trong chụp MRI gan: liều thông thường là 0.025 mmol/kg cân nặng (tương ứng 0.1 mL/kg cân nặng).
• Đối với Vasovist/Ablavar trong chụp MRI mạch máu: liều thông thường là 0.03 mmol/kg cân nặng (tương ứng 0.12 mL/kg cân nặng).

3.3. Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai:

Các GBCAs đi qua nhau thai với một lượng nhỏ. Tuy nhiên, hiện chưa có nhiều dữ liệu nghiên cứu về việc sử dụng các GBCAs ở phụ nữ có thai, và cũng chưa có tác hại đã biết đến thai nhi khi sử dụng liều thông thường của GBCAs ở phụ nữ mang thai. Mặc dù không có chống chỉ định tuyệt đối, các GBCAs chỉ nên sử dụng ở phụ nữ mang thai khi thật cần thiết và các phương pháp chẩn đoán khác không đủ để chẩn đoán bệnh. Khi cần thiết phải sử dụng, các cơ quan quản lý y tế khuyến cáo một GBCAs nguy cơ thấp nên được lựa chọn; và chống chỉ định sử dụng các GCBAs nguy cơ cao, bao gồm: gadodiamide (Omniscan), gadopentetate dimeglumine (Magnevist), gadoversetamide (OptiMARK). (Chi tiết xem ở phần “Tác dụng phụ của chất tương phản từ gadolinium”).

3.4. Sử dụng thuốc cho phụ nữ cho con bú:

Tương tự các thuốc cản quang iod, các GBCAs cũng được bài tiết vào sữa mẹ với một lượng rất nhỏ. Bởi vì ít hơn 0.04% liều thuốc sử dụng cho người mẹ được bài tiết vào sữa trong 24 giờ đầu; và ít hơn 1% lượng GBCAs trong sữa được hấp thu qua đường tiêu hóa của trẻ, nên lượng thuốc thực sự được hấp thu bởi trẻ từ sữa mẹ là ít hơn 0.0004% liều thuốc dùng cho người mẹ. Lượng thuốc này ít hơn rất nhiều so với liều lượng thuốc được phép dùng ở trẻ sơ sinh. Như vậy, các dữ liệu hiện có cho thấy rằng các GBCAs có thể sử dụng an toàn trong thời kỳ cho con bú.

Trong trường hợp người mẹ vẫn còn các lo ngại về ảnh hưởng cho trẻ, quyết định có ngừng cho con bú tạm thời hay không cần được thảo luận và thống nhất giữa người mẹ và bác sĩ. Tốt nhất, người mẹ có thể ngừng cho con bú trong vòng 24 giờ sau khi dùng các GBCAs, đồng thời nên vắt và loại bỏ lượng sữa tiết ra.

3.5. Sử dụng thuốc cho trẻ em:

Nhìn chung, các GBCAs có thể được dùng cho trẻ em (bao gồm trẻ sơ sinh) với liều lượng tương tự như người lớn, đó là 0.1 mmol/kg cân nặng. Tuy nhiên, FDA chấp thuận sử dụng các GBCAs ở trẻ em với các độ tuổi khác nhau, cụ thể được trình bày trong Bảng 5.

4. TÁC DỤNG PHỤ CỦA CHẤT TƯƠNG PHẢN TỪ GADOLINIUM:

4.1. Các tác dụng phụ thông thường của GBCAs:

Từ năm 1988 khi các thuốc tương phản từ gadolinium được chấp thuận lần đầu tiên bởi FDA, các GBCAs được xem là các thuốc rất an toàn khi sử dụng. Các tác dụng phụ đe dọa tính mạng, thường xảy ra ngay lập tức hoặc trong vòng 24 giờ sau khi sử dụng GBCA, gặp với tỷ lệ rất thấp 0.001-0.01%. Các phản ứng có hại liên quan đến thuốc GBCAs được ghi nhận trong y văn chủ yếu là:

• Phản ứng trên thần kinh: đau đầu, chóng mặt, nôn và buồn nôn, dị cảm, miệng có vị kim loại, co giật…
• Phản ứng quá mẫn: dị ứng da, phản vệ…

Tuy nhiên, khoảng hơn một thập niên trở lại đây, các lo ngại về độ an toàn của GBCAs bắt đầu được quan tâm nhiều, với 2 vấn đề nổi bật: nguy cơ lắng đọng gadolinium trong cơ thể và nguy cơ xơ hóa hệ thống nguồn gốc thận.

4.2. Nguy cơ lắng đọng gadolinium trong cơ thể:

Sau khi sử dụng thuốc, gadolinium có thể lưu lại từ vài tháng đến vài năm trong một số cơ quan của cơ thể người. Nồng độ gadolinium lắng đọng cao nhất và kéo dài lâu nhất ở xương, ngoài ra còn lắng đọng ở não, da, thận, gan và lách. Cơ chế chính xác của sự lắng đọng gadolinium chưa thực sự được hiểu rõ, tuy nhiên có thể liên quan đến cấu trúc và tốc độ khử chelate hóa (de-chelation). Frenzel et al. (2008) đánh giá tốc độ khử chelate hóa của GBCAs sau 15 ngày tại nhiệt độ 37 độ C trong huyết thanh người in vitro. Tốc độ khử chelate của các GBCAs mạch thẳng không ion hóa (20-21 %) > GBCAs mạch thẳng ion hóa (1.1-1.9%) >> GBCAs mạch vòng (< 0.1%). Như vậy, các GBCAs mạch thẳng có xu hướng lắng đọng nhiều hơn các GBCAs mạch vòng. Dựa vào đặc điểm cấu trúc của các GBCAs, có thể xếp loại các GBCAs theo nguy cơ lắng đọng như trong Bảng 6.

Các đối tượng bệnh nhân có nguy cơ lắng đọng gadolinium bao gồm: bệnh nhân dùng nhiều liều, phụ nữ có thai, trẻ em, bệnh nhân có tình trạng viêm.

Ngày 19/12/2017, trong Bản tin an toàn thuốc, FDA kết luận sự lắng đọng thuốc không liên quan trực tiếp với các tác dụng bất lợi trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường, và lợi ích của tất cả các GBCAs đều vượt trội hơn nguy cơ tiềm tàng của thuốc khi thuốc được chỉ định phù hợp. Dù vậy, cán bộ y tế cũng nên cân nhắc đến đặc tính lắng đọng của từng thuốc khi lựa chọn GBCA cho bệnh nhân có nguy cơ cao lắng đọng gadolinium, và hạn chế tối đa việc sử dụng lặp lại GBCA, đặc biệt là chụp cộng hưởng từ có khoảng cách gần nhau.

4.3. Xơ hóa hệ thống nguồn gốc thận (nephrogenic systemic fibrosis – NSF):

Năm 1997, Cowper đã báo cáo về một tình trạng được mô tả là “bệnh về da giống như xơ niêm bì” (scleromyxoedema-like cutaneous diseases) ở bệnh nhân thẩm phân máu. Năm 2006, Grobner và Marckmann đề xuất một mối liên quan giữa tình trạng tổn thương da này và tiền sử có sử dụng GBCAs, và bệnh này được đặt tên là Xơ hóa hệ thống nguồn gốc thận (nephrogenic systemic fibrosis – NSF). Các đặc điểm chính của NSF bao gồm:

Yếu tố nguy cơ của xơ hóa hệ thống nguồn gốc thận (NSF): Nguy cơ NSF liên quan với cả đặc điểm của bệnh nhân và đặc điểm của GBCAs được sử dụng, có thể được chia thành các nhóm: nguy cơ cao, nguy cơ trung bình và nguy cơ thấp (Bảng 7).

Để tăng cường an toàn trong việc sử dụng các thuốc tương phản từ gadolinium, Hiệp hội Chẩn đoán hình ảnh niệu – sinh dục Châu Âu (ESUR) năm 2013 đã đưa ra các hướng dẫn sử dụng thuốc GBCAs như trong Bảng 8.

5. KẾT LUẬN

Kỹ thuật chụp MRI ngày càng chứng tỏ vai trò và được ứng dụng rộng rãi trong y học, thì nhu cầu sử dụng các thuốc tương phản từ gadolinium chắc chắn sẽ ngày càng tăng cao. Qua những thông tin được cung cấp trong bài viết, hy vọng đã mang đến cho các dược sĩ và nhân viên y tế những kiến thức cơ bản về nhóm thuốc này, qua đó ứng dụng trong thực tế lâm sàng, vừa để đảm bảo hiệu quả chẩn đoán của thuốc, đồng thời cũng sử dụng thuốc an toàn cho người bệnh.

Tài liệu tham khảo:

1. Trần Văn Việt và cs. (2015). Kỹ thuật chụp cộng hưởng từ, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
2. Bộ môn Chẩn đoán hình ảnh – ĐH Y Hà Nội (2005). Bài giảng Chẩn đoán hình ảnh, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
3. Trần Đức Quang (2008). Nguyên lý và kỹ thuật chụp cộng hưởng từ (MRI), NXB Đại học Quốc gia TP.HCM, TP. Hồ Chí Minh.
4. Mukesh G. Harisinghani, John W. Chen, Ralph Weissleder (2019). Primer of Diagnostic Imaging (Sixth edition), Elsevier.
5. Daftari Besheli L, Aran S, Shaqdan K, et al. Current status of nephrogenic systemic fibrosis. Clin Radiol. 2014;69:661–668.
6. Thomsen HS, Morcos SK, Almen T, et al. Nephrogenic systemic fibrosis and gadolinium-based contrast media: updated ESUR Contrast Medium Safety Committee guidelines. Eur Radiol. 2013;23(2):307-318
7. U.S. Food and Drug Administration. FDA warns that gadolinium-based contrast agents (GBCAs) are retained in the body; requires new class warnings, 19/12/2017.
8. ACR Committee on Drugs and Contrast Media (2015). ACR Manual on Contrast Media, version 10.
9. Garcia J, Liu SZ, Louie AY (2017). Biological effects of MRI contrast agents: gadolinium retention, potential mechanisms and a role for phosphorus. Phil. Trans. R. Soc. A 375, 20170180.
10. Kanda T, Oba H, Toyoda K, Kitajima K, Furui S. Brain gadolinium deposition after administration of gadolinium-based contrast agents. Jpn J Radiol. 2016;34:3–9.
11. Henrik S. Thomsen, Judith A. W. Webb (2014). Contrast Media: Safety Issues and ESUR Guidelines 3^rd edition, Springer.
12. Lyapustina T et al. (2019). Evaluating the Patient with Reported Gadolinium-Associated Illness. J Med Toxicol. 2019 Jan;15(1):36-44.
13. Costa AF et al. (2018). Gadolinium Deposition in the Brain: A Systematic Review of Existing Guidelines and Policy Statement Issued by the Canadian Association of Radiologists. Can Assoc Radiol J. 2018 Nov;69(4):373-382.
14. Choi JW, Moon WJ (2019). Gadolinium Deposition in the Brain: Current Updates. Korean J Radiol. 2019 Jan;20(1):134-147.
15. Schieda N, Blaichman JI, Costa AF, et al. : Gadolinium-Based Contrast Agents in Kidney Disease: Comprehensive Review and Clinical Practice Guideline Issued by the Canadian Association of Radiologists. Can Assoc Radiol J. 2018;69(2):136–50.
16. Stojanov D, Aracki-Trenkic A, Benedeto-Stojanov D. Gadolinium deposition within the dentate nucleus and globus pallidus after repeated administrations of gadolinium-based contrast agents-current status. Neuroradiology. 2016;58:433–441.
17. Juluru K, Vogel-Claussen J, Macura KJ, Kamel IR, Steever A, Bluemke DA. MR imaging in patients at risk for developing nephrogenic systemic fibrosis: protocols, practices, and imaging techniques to maximize patient safety. Radiographics. 2009;29(1):9–22.
18. Abu-Alfa AK. Nephrogenic systemic fibrosis and gadolinium-based contrast agents. Adv Chronic Kidney Dis. 2011;18(3):188–198.
19. Leiner T, Kucharczyk W. NSF prevention in clinical practice: summary of recommendations and guidelines in the United States, Canada, and Europe. J Magn Reson Imaging. 2009;30:1357–1363.
20. Ramalho J, Semelka RC, Ramalho M, Nunes RH, AlObaidy M, Castillo M. Gadolinium-based contrast agent accumulation and toxicity: an update. AJNR Am J Neuroradiol. 2016;37:1192–1198.
21. Sahraei Z, Mirabzadeh M, Fadaei-Fouladi D, Eslami N, Eshraghi A. Magnetic Resonance Imaging Contrast Agents: A Review of Literature. J Pharm Care. 2(4):177-82.