Ảnh hưởng của thay thế huyết tương đến sử dụng thuốc trên thực hành lâm sàng

DS.Nguyễn Thiên Vũ

Khoa Dược – BV Đại học Y Dược Cần Thơ

Gmail: [email protected]

1. Liệu pháp thay thế huyết tương 

1.1 Đại cương về liệu pháp thay thế huyết tương

Hiện nay, có nhiều thuật ngữ mô tả khái niệm thay thế huyết tương như apheresis, plasma exchange hay therapeutic plasma exchange (TPE). TPE là một phương pháp lọc máu ngoài cơ thể, không nhằm mục đích thay thế thận như lọc máu liên tục (CRRT) hay lọc máu ngắt quãng (IRRT).

Theo Schwartz (2013), TPE là một quá trình tự động hóa được thực hiện bởi thiết bị lọc, trong đó máu được đưa ra khỏi cơ thể và phân tách thành các thành phần (như hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu,…) từ đó cho phép loại bỏ các thành phần mong muốn (như kháng thể), các thành phần còn lại được truyền vào lại cơ thể cùng hoặc không cùng với dịch thay thế với thể tích phù hợp [1].  Mục đích của việc thay thế huyết tương là nhằm loại bỏ các chất gây bệnh, đặc biệt là các tự kháng thể gây những bệnh lý tự miễn với trọng lượng phân tử lớn hoặc gắn kết với protein của huyết tương, do đó không thể loại bỏ bằng các phương pháp lọc máu thông thường như các globulin miễn dịch, các cytokin, glycoprotein… ; song màng lọc cho phép các phân tử nhỏ hơn như albumin vượt qua và phần lớn truyền trở lại cơ thể [4].

Hình 1. Sơ lược về nguyên lý quá trình thay thế huyết tương (TPE)

1.2 Các dung dịch thay thế huyết tương

Trong khi huyết tương được lấy ra khỏi dịch ly tâm thì dung dịch thay thế huyết tương được bổ sung để tránh hạ huyết áp trong quá trình lọc máu ngoài cơ thể [4]. Do TPE yêu cầu lượng lớn dịch để bồi phụ sao cho đảm bảo được việc duy trì thể tích tuần hoàn và áp lực thẩm thấu máu, các dịch truyền tinh thể thường không mang lại hiệu quả cần thiết[2]. Vì vậy dịch cao phân tử (có hoặc không phối hợp với dịch tinh thể) được dùng trong TPE. Hai loại dịch truyền thường dùng nhất bao gồm albumin và huyết tương tươi đông lạnh (fresh frozen plasma, FFP).

(a)

(b)

Hình 2. Các dung dịch thay thế huyết tương

(a) dung dịch keo albumin; (b) huyết tương tươi đông lạnh

a. Albumin

Albumin là dung dịch điều chế từ máu toàn phần chứa các protein hòa tan, các chất điện giải nhưng không chứa yếu tố đông máu, kháng thể nhóm máu và các cholinesterase huyết tương nên có thể truyền mà không cần chú ý đến nhóm máu của người nhận[3]. Tuy nhiên nhược điểm chính albumin là không chứa yếu tố đông máu và giá thành cao, nhưng ưu điểm quan trọng của dịch truyền này là thời gian bán thải dài (15 – 20 ngày), bồi phụ nhanh và kéo dài thời gian duy trì thể tích tuần hoàn, ít gây dị ứng và ít nguy cơ lây nhiễm, đồng thời dễ bảo quản và sử dụng[2]. Các chế phẩm albumin sẵn có ở Việt Nam thường gặp như Human Albumin Baxter; Biotest; Behring, Albumin Inj –GCC; Albutein… Các dung dịch chứa 4 – 5% albumin (trong nước muối) được khuyến cáo dùng trong hầu hết các trường hợp.

b. Huyết tương tươi đông lạnh

Huyết tương tươi đông lạnh (FFP) là phần huyết tương tách từ máu toàn phần trong thời hạn 6 giờ kể từ lúc lấy máu được bảo quản ở -25⁰C, thành phần có chứa albumin, các globulin miễn dịch và có các yếu tố đông máu. FFP có thể được bổ sung sau khi thực hiện TPE. Khi sử dụng FFP cần lưu ý cảnh báo về nguy cơ hạ huyết áp, dị ứng mề đay, phản vệ và các bệnh lây nhiễm qua đường máu [2]. Ngoài ra, hạ canxi máu có thể do thành phần chất đông citrat có trong FFP, tuy nhiên trên bệnh nhân có chức năng gan bình thường, hạ canxi máu nặng ít khi xảy ra do quá liều citrat vì citrat dư sẽ được gan chuyển hóa thành bicarbonat.

1.3 Thể tích và tần suất bù dịch thay thế huyết tương

Thể tích dịch cần thay thế sau TPE được xác định theo công thức được đề xuất bởi Kaplan A. A. [2]:

V = 0,065 . thể trọng (kg) . (1 – HCt)

Trong đó HCt là tỷ lệ thể tích hồng cầu trên thể tích máu toàn phần (hematocrit)

Một cách đơn giản hơn xác định thể tích dịch thay thế là 30 – 50ml/kg thể trọng.

TPE thường được tiến hành hằng ngày hoặc cách ngày. Quá trình thay thế huyết tương tiến hành 10 – 14 đợt, tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng và kết quả cận lâm sàng (định lượng các tự kháng thể, đếm tiểu cầu).

1.4 Vai trò của thay thế huyết tương ở bệnh nhân nặng

TPE bắt đầu được ứng dụng trong y học từ những năm 1950 điều trị các bệnh nhân có hội chứng tăng độ nhớt máu, bệnh macroglobulin huyết (Waldenstrom), hội chứng Reynold, xuất huyết giảm tiểu cầu và ứng dụng ngày càng mở rộng trong các bệnh lý miễn dịch cũng như những bệnh lý khác. Cơ chế chung của TPE là loại bỏ các thành phần protein bất thường trong lòng mạch là bệnh sinh của các bệnh lý trên như các tự kháng thể, cytokin, bổ thể…

Ngoài việc loại bỏ các tự kháng thể gây bệnh, TPE còn kích thích sinh các tế bào
lympho B, bào tương và làm chúng nhạy cảm với quá trình ức chế miễn dịch;
kích thích loại bỏ các phức hợp miễn dịch bằng việc hoạt hóa các tế bào mono
và đại thực bào; thay thế các thành phần huyết tương như ADAMTS13;
loại bỏ các cytokin và thay đổi lượng tế bào lympho B và lympho T; tăng các tế bào T điều hòa và T hoạt hóa; cân bằng tỉ lệ Th1/Th2 [4]. Hiện nay, TPE đã được ứng dụng rất rộng rãi trong nhiều nhóm bệnh lý khác nhau từ bệnh tự miễn đến thần kinh, huyết học…

2. Sử dụng thuốc trên bệnh nhân nặng có thay thế huyết tương

2.1 Ảnh hưởng của thay thế huyết tương lên dược động học của thuốc

Dược động học của thuốc là quá trình từ khi thuốc được đựa vào cơ thể qua đường uống hoặc tiêm đến khi được đào thải ra ngoài bao gồm bốn quá trình từ hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ, lần lượt đặc trưng bởi các thông số như sinh khả dụng (F), thể tích phân bố (Vd), độ thanh thải (Cl) và thời gian bán tải (t_1/2). Trên những bệnh nhân có lọc máu nói chung và TPE nói riêng, các đặc tính dược động học của một thuốc bất kỳ trên bệnh nhân có thể bị ảnh hưởng và từ đó ảnh hưởng của thuốc đến hiệu quả điều trị, đặc biệt là các thuốc kháng sinh.

Bình thường, các thành phần của máu được lọc và thải trừ khỏi ngăn huyết tương tại màng lọc cầu thận (ngoại trừ hồng cầu). Khoảng 40 – 60ml huyết tương/kg thể trọng được thay thế trong khoảng 2 – 3 giờ. Tốc độ thải trừ thuốc tự nhiên phụ thuộc một phần vào các tính chất lí hóa của thuốc xác định thể tích phân bố (Vd), phần còn lại phụ thuộc vào tốc độ thải trừ, hay tốc độ thanh lọc máu qua thận; điều này giải thích tại sao có sự khác biệt về tốc độ thải trừ ở người trẻ, người già và người suy gan, suy thận, đặc biệt là khi có can thiệp như lọc máu, thay thế huyết tương [6].

Ảnh hưởng của sự thay thế huyết tương trên dược động học của thuốc, trước hết, được thể hiện rõ nhất qua sự đào thải mạnh hơn các thuốc gắn kết mạnh với protein huyết tương hay phân bố chủ yếu ở máu so với mô. Các thuốc gắn kết mạnh với protein có thể kể đến warfarin, aspirin, metoclopramid, methotrexat, diazepam, phenytoin… [3] Nhìn chung, các thuốc có Vd nhỏ và/hoặc gắn kết mạnh với protein huyết tương (như albumin, globulin…) có xu hướng bị ảnh hưởng nhiều hơn bởi thay thế huyết tương vì bị lọc ra khỏi cơ thể cùng với các protein này. Ở góc độ độc chất học lâm sàng, nguyên tắc này được dùng để giải ngộ độc các thuốc gắn mạnh với protein huyết tương [6].

2.2 Chiến lược sử dụng thuốc trên bệnh nhân nặng thay thế huyết tương

2.2.1 Nguyên tắc

Hiện nay số lượng các nghiên cứu liên quan đến quá trình dùng thuốc trong TPE có phần hạn chế, chưa có hướng dẫn lâm sàng riêng biệt cho việc hiệu chỉnh liều thuốc trong quá trình này.

Tuy nhiên có một số nguyên tắc chung như sau:

• Nên hạn chế việc dùng thuốc, đặc biệt là các thuốc gắn kết mạnh với albumin hay globulin trong quá trình thay thế huyết tương.
• Nếu việc sử dụng thuốc thật sự cần thiết, nên đưa thuốc sau khi hoàn thành quá trình thay thế huyết tương hoặc ít nhất thực hiện thay thế huyết tương sau khi thuốc đã trãi qua khoảng thời gian phân bố đến mô theo y văn [7].

Các thông tin thuốc cần được đánh giá để xem xét việc sử dụng và tính cần thiết của hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân có TPE [8].

Bảng 1. Bảng điểm đánh giá mức độ thuốc bị thải trử bởi TPE

Nếu phần lớn câu trả lời là có, thuốc sử dụng có thể bị thải trừ mạnh bởi TPE, khi đó thuốc nên được đưa sau khi TPE hoàn tất, việc hiệu chỉnh liều có thể cần thiết cùng với theo dõi nồng độ thuốc trong máu (TDM).

Ngược lại, nếu phần lớn câu trả lời là không, nồng độ thuốc có thể ít bị ảnh hưởng bởi TPE, sự hiệu chỉnh trong trường hợp này là không cần thiết. Trong trường hợp các thông tin chưa rõ ràng, việc áp dụng TDM là cần thiết nếu bắt buộc phải dùng thuốc để điều trị [8].

2.2.2 Ứng dụng vào sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân thay thế huyết tương [9]

Việc sử dụng kháng sinh trong quá trình TPE là một vấn đề phức tạp trên thực hành lâm sàng vì ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu quả lâm sàng liên quan đến nồng độ thuốc có hiệu quả diệt khuẩn (MIC). Các khuyến cáo điều trị về kháng sinh trên bệnh nhân TPE hiện nay dựa trên một số lượng hạn chế các nghiên cứu. Việc kiểm soát nhiễm khuẩn trong điều kiện nồng độ thuốc biến đổi do thay đổi dược động học trên bệnh nhân nặng và quá trình TPE là rất khó khăn.

Hình 3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sử dụng kháng sinh trong TPE

Do vậy, không liên quan đến nhóm tác dụng mà tùy thuộc vào đặc tính dược động học, mỗi kháng sinh bị ảnh hưởng khác nhau bởi TPE. Cụ thể:

Đối với nhóm betalactam, các penicillin, carbapenem và monobactam hầu như chịu ảnh hưởng không đáng kể bởi TPE. Tuy nhiên một số cephalosporin có thể bị thải trừ nhanh hơn bởi quá trình này, chẳng hạn như: cefazolin (Vd = 0,19; 88% thuốc gắn protein) và ceftriaxon  (Vd = 0,23; 95% thuốc gắn kết protein). Đến nay, có hai nghiên cứu được thực hiện trên bệnh nhân sử dụng ceftriaxon trong quá trình TPE, cả hai cho kết quả giống nhau rằng nồng độ kháng sinh này bị giảm nhanh đáng kể trên nhóm bệnh nhân này.

Với nhóm glycopeptid, sự ảnh hưởng của TPE trên vancomycin còn nhiều tranh cãi. Nghiên cứu của Kinztel và cộng sự khuyến cáo hiệu chỉnh liều vancomycin dựa vào TDM trên bệnh nhân sau TPE. Bên cạnh đó, một glycopeptid mà 90% thuốc gắn kết protein, teicoplanin, cho thấy 20% thuốc thải trừ qua quá trình thay thế huyết tương. Do đó, teicoplanin được khuyến cáo dùng thời điểm cách biệt với TPE ít nhất 4 giờ để đảm bảo thuốc đã hoàn thành quá trình phân bố.

Sự ảnh hưởng về mặt lâm sàng có thể đáng kể hơn trong trường hợp kháng sinh bị ảnh hưởng có hiệu quả phụ thuộc vào nồng độ, như nhóm aminoglycosid hay fluoroquinolon. Tuy vậy, điều may mắn là, hầu hết các kháng sinh hai nhóm này (amikacin, gentamycin, tobramycin, ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, ofloxacin…) có tỉ lệ gắn kết protein thấp và Vd lớn hơn 0,2 L/kg nên về mặt lý thuyết, các kháng sinh này ít chịu ảnh hưởng của TPE.

Đối với các thuốc kháng virus như acyclovir, oseltamivir, các nghiên cứu khuyến cáo sử dụng sau TPE ít nhất 3 giờ để đảm bảo nồng độ thuốc trong máu, mặc dù mức độ gắn kết protein không có, acyclovir và osetamivir gắn kết với protein lần lượt là 15% và 42%.

Trong các thuốc kháng nấm, amphotericin B và ketoconazol có tỉ lệ gắn kết protein rất cao (99%), tuy nhiên hiện nay ketoconazol ít được dùng theo đường toàn thân do độc tính mạnh trên gan. Ảnh hưởng trên nồng độ thuốc kháng nắm trên bệnh nhân thực hiện TPE hiện nay hầu như chưa được thực hiện và báo cáo.

3. Kết luận.

Thay thế huyết tương (TPE) là một liệu pháp có nhiều ứng dụng trong thực hành lâm sàng, đặc biệt là các bệnh thần kinh, tự miễn. Do quá trình này lọc bỏ các thành phần protein trong tế bào cũng như thay thế một lượng dịch của cơ thể bằng dịch truyền thay thế (albumin, huyết tương tươi đông lạnh) nên ảnh hưởng đến dược động học của nhiều thuốc nếu dùng đồng thời, nhất là các thuốc có thể tích phân bố Vd nhỏ (dưới 0,2 L/kg) hay gắn kết mạnh với protein (> 80%). Do đó khi thật sự cần thiết dùng thuốc để điều trị trên bệnh nhân đang trong quá trình TPE, nên cân nhắc đặc điểm dược động của thuốc, các văn bản y văn để lựa chọn thuốc, thiết kế chế độ liều và thời điểm đưa thuốc cho phù hợp. Về mặt nguyên tắc, đối với các thuốc nguy cơ, nên đưa thuốc sau khi hoàn thành quá trình TPE hoặc nếu có thể, áp dụng hiệu chỉnh liều dựa trên theo dõi nồng độ thuốc trong máu (TDM).

Tài liệu tham khảo

1. Pham HP, Staley EM, Schwartz J. Therapeutic plasma exchange – A brief review of indications, urgency, schedule, and technical aspects. Transfusion and Apheresis Science 58 (2019) 237 – 246.
2. Filipov JJ, Zlatkove BK and Dimitrov EP. Plasma exchange in Clinical practice. Plasma medicine-Concepts and Clinical Applications (2018) 59 – 81.
3. Dược thư Quốc gia Việt Nam (2018)
4. Reeves HM., Winters JL. The mechanisms of action of plasma exchange. British Journal of Haematology, 2014, 164, 342 – 351.
5. Padmanabhan A, Connelly-Smith L, Aqui N et al. Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practive – Evidence-based Approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: The Eighth Special Issue. J Clin Apher, 2019; 34: 171 – 354.
6. Ibrahim RB, Liu C et al. Drug Removal by Plasmapheresis: An Evidence-Based Review. Pharmacotherapy, Volume 27, Number 11, 2007.
7. Wu Y. Pharamacology: Medication Removal by Apheresis.
8. Mahmoud SH et al. Drug Dosing in Patients Undergoing Therapeutic Plasma Exchange. Neurocrit Care