Test dị ứng thuốc

Test dị ứng thuốc

Người dịch: Trần Thị Hồng Ngoan – SVD5-DH Dược HN

Hiệu đính: Võ Thị Hà

Link bài báo https://www.nps.org.au/australian-prescriber/articles/testing-for-drug-allergy

Tóm tắt:

Dị ứng thuốc là một vấn đề quan trọng trong thực hành. Việc chuẩn đoán chủ yếu dựa vào tiền sử lâm sàng, có rất ít các xét nghiệm đặc hiệu và chính xác. Nếu bệnh nhân bị dị ứng với một thuốc thì sau đó nên sử dụng thuốc khác thay thế. Tuy nhiên nếu thuốc đó rất cần thiết cho quá trình điều trị, có nhiều kỹ thuật khác nhau có thế áp dụng để cho phép sử dụng lại thuốc đó.

Các loại phản ứng dị ứng

Các phản ứng dị ứng thuốc cổ điển xảy ra trên các bệnh nhân có tiền sử đã phơi nhiễm với thuốc trước đó. Phản ứng được gây ra do các kháng thể trung gian IgE đặc hiệu với thuốc trên bề mặt của tế bào mast hay bạch cầu ưa base, chúng tương tác với thuốc làm giải phóng một loạt các chất trung gian hóa học. Các đáp ứng thường xuất hiện sau 30 phút sử dụng thuốc – tiến triển mạnh mẽ nhất sau vài phút và giảm dần sau vài giờ.

Các phản ứng phản vệ có các đặc điểm lâm sàng tương tự phản vệ nhưng không thông qua các kháng thế IgE. Thời gian xuất hiện phản ứng cũng có thể khác nhau và có thể không có tiền sử phơi nhiễm thuốc.

Một số đáp ứng miễn dịch bất lợi khác:

• Phản ứng gây độc tế bào thông qua hoạt hóa bổ thể, VD: thiếu máu tan máu
• Phản ứng qua trung gian phức hợp miễn dịch và hoạt hóa bổ thể, VD: bệnh huyết thanh do penicillin
• Phản ứng quá mẫn muộn: không liên quan đến các kháng thể mà thường do các tế bào lympho T nhạy cảm đặc hiệu trong việc phát hiện ra các kháng nguyên đặc biệt.

Các phản ứng phổ biến

(a) Phản vệ

Đây là một trong những phản ứng nguy hiểm nhất và dễ gây tử vong. Các biểu hiện thường gặp bao gồm: mày đay, phù mạch, hen, phù thanh quản, hạ huyết áp, loạn nhịp tim, rối loạn tiêu hóa. Các phản ứng thường đột ngột, dữ dội nhưng cũng nhanh chóng mất đi.

(b) Bệnh huyết thanh

Phản ứng này bao gồm: sốt, mày đay, đau các khớp và nổi hạch. Nó thường xuất hiện từ 1 đến 3 tuần sau khi sử dụng thuốc và có thể tiếp diễn vài tuần sau khi ngừng thuốc.

(c) Bệnh tự miễn gây ra bởi thuốc

Một số thuốc có khả năng sinh ra các tự kháng thể. Các tự kháng thể này có thể không gây ra bệnh nhưng cũng có thể gây lupus banđỏ hay viêm gan.

Phản ứng trên cơ quan riêng biệt

Rất nhiều thuốc gây ra các phản ứng miễn dịch trên những cơ quan đặc biệt, VD: penicillin (mày đay cấp tính); neomycin (viêm da tiếp xúc); methyldopa (thiếu máu tan máu) và penicillamine (hội chứng thận hư)

Đánh giá các bệnh nhân nghi ngờ dị ứng thuốc

Tiền sử

Đây là phương pháp chính để chẩn đoán. Những điểm chính bao gồm:

• Nghi ngờ một biểu hiện lâm sàng không rõ nguyên nhân có thể gây ra do thuốc
• Thông tin đầy đủ và chính xác về tất cả các thuốc, bao gồm cả các thuốc không kê đơn mà bệnh nhân sử dụng trong vòng 1 tháng trước.
• Tương quan giữa các biểu hiện lâm sàng với các phản ứng gây ra bởi một thuốc cụ thể đã được biết đến.
• Mối quan hệ giữa thời gian sử dụng thuốc và thời gian xuất hiện triệu chứng
• Khả năng dung nạp thuốc trước đó
• Tiền sử phản ứng tương tự khi sử dụng thuốc đó hay các thuốc có phản ứng chéo.

Có một số điểm cần lưu ý trong mối quan hệ thời gian. Dị ứng thuốc gần như không thể xảy ra ở lần đầu tiên bệnh nhân phơi nhiễm thuốc trừ khi bệnh nhân đã sử dụng một thuốc có phản ứng chéo hoặc liên quan đến các hợp chất như: chymopapain, hợp chất Nito bậc 4 trong mỹ phẩm (thuốc giãn cơ). Phản ứng rất hiếm khi xảy ra trong vòng 7 ngày đầu sử dụng thuốc, mà thường xảy ra trong 2-4 tuần dùng thuốc. Hơn nữa, nếu một thuốc đã được sử dụng liên tục trong một năm hoặc lâu hơn, nó thường không gây phản ứng dị ứng. Tuy nhiên, dị ứng thuốc qua trung gian miễn dịch IgE thường xuất hiện ngay sau dùng liều đầu tiên của liệu trình thuốc.

Bệnh nhân được báo cáo là có phản ứng dị ứng có thể gặp tác dụng bất lợi của thuốc. Phản ứng bất lợi của thuốc khá phổ biến và dị ứng thuốc chỉ chiếm khoảng 10% trong số đó. Một số biểu hiện lâm sàng đặc trưng có thể giúp phân biệt dị ứng với các phản ứng khác khác:

• Chỉ có một số ít bệnh nhân có phản ứng dị ứng
• Liều nhỏ cũng có thể gây ra phản ứng
• Dấu hiệu và triệu chứng tương tự nhau với các tác nhân gây dị ứng khác nhau
• Chúng tiến triển rất nhanh sau khi bắt đầu dùng thuốc và cũng thường nhanh chóng biến mất
• Chúng thường khác với các tác dụng dược lý của thuốc
• Một số test đặc hiệu có thể xác định phản ứng dị ứng

 Nguyên tắc của test thử dị ứng:

Các test thử thường giới hạn để xác định kháng thể IgE đặc hiệu với thuốc

Test trên da:

Việc tìm thuốc thử phù hợp là một vấn đề khó khăn bởi hầu hết các thuốc có phân tử lượng nhỏ và không gây miễn dịch. Do đó, chúng phải tạo thành các phức hợp có phân tử lượng lớn bằng cách liên kết với các phân tử protein. Ngoài ra, các chất chuyển hóa của thuốc cũng có thể gây phản ứng dị ứng. Nhìn chung, hầu hết các thuốc thì các yếu tố xác định kháng nguyên của thuốc vẫn chưa được rõ.

a) Cách tiếp cận chung:

Các phương pháp test da loại nhanh là phương pháp nhanh nhất, thuận tiện, và cho phép phát hiện kháng thể IgE đặc hiệu với thuốc. Đây là phương pháp chính xác nhất với các thuốc có bản chất là protein (insulin, chymopapain, kháng huyết thanh). Test da với các thuốc có trọng lượng phân tử thấp hơn như các sulphonamid khi sử dụng phương pháp này còn nhiều nghi ngờ, ngoại trừ các yếu tố xác định kháng nguyên chính của penicillin (hợp chất benzylpenicilloyl) và một số thuốc thường sử dụng trong gây mê toàn thân.

b) Phương pháp

Test lẩy da (prick test) nên được thực hiện đầu tiên. Thuốc được pha loãng đến nồng độ thích hợp (VD: 1: 1000) bằng nước muối sinh lý. Một giọt dung dịch được nhỏ lên bề mặt trước trong của cẳng tay, say đó dùng kim châm vào giọt dung dịch qua lớp thượng bì rồi lẩy nhẹ, đọc kết quả sau 20 phút. Phản ứng là dương tính nếu xuất hiện vết mày đay 2mm hoặc lớn hơn so với vết chứng (nước muối sinh lý) và lan ra xung quanh. Nếu phản ứng âm tính thì tiếp tục thực hiện test trong da (intradermal test) với lần lượt các dung dịch thuốc được pha loãng với nồng độ khác nhau. Phép thử được bắt đầu bằng cách tiêm vào trong da 0,5 ml dung dịch có nồng độ loãng nhất (1: 10.000 đến 1: 100 phụ thuộc vào thuốc và tiền sử của bệnh nhân), đọc kết quả sau 20 phút. Phản ứng là dương tính nếu có vết may đay và sưng đỏ, vết mày đay lớn hơn so với vết được tiêm bằng nước muối sinh lý NaCl 0,9%. Nếu phản ứng âm tính, thì tiếp tục thử với nồng độ cao hơn (thường là gấp 10 lần).

c) Thận trọng

• Các test này thường không có rủi ro, nhưng phản vệ cũng có thể xảy ra
• Nên được thực hiện bởi các nhân viên y tế có kinh nghiệm
• Nhân viên thực hiện test phải biết liều pha loãng ban đầu phù hợp và liều có thể gây kích ứng
• Kết quả âm tính giả có thể xảy ra do:

• Thuốc thử không phù hợp
• Khoảng thời gian giữa test và thời điểm kiểm tra có xảy ra tác dụng bất lợi hay không quá ngắn (20 phút), trong khi thời gian cần tối thiểu là 2 tuần bởi các phản ứng sốc phản vệ nghiêm trọng có thể làm giảm số lượng kháng thể IgE tạm thời cũng như các chất trung gian hóa học từ các tế bào mast

• Bệnh nhân có thể có biểu hiện lo lắng hoặc cơn phế vị – huyết quản (nhịp tim chậm, mạch ở chân giản, não thiếu oxy, ngất xỉu)
• Chuẩn bị sẵn các thiết bị cần thiết để xử trí ngay nếu có phản ứng nghiêm trọng
• Có đầy đủ các tài liệu hướng dẫn chính xác

Test in vivo

Liều để test được sử dụng ở bệnh nhân khi có tiền sử không chắc chắn của dị ứng thuốc, nhưng lại không thể loại trừ nguyên nhân là do IgE. Liều ban đầu thường thấp hơn rất nhiều,VD: 1:100, so với liều điều trị thông thường. Các liều thách thức tiếp theo là các liều cao hơn so với các liều sử dụng trong kỹ thuật giải mẫn cảm. Tần suất Quãng thời gian nghĩ giữa các liều phụ thuộc vào kiểu dị ứng được nghi ngờ, 30 phút với dị ứng qua trung gian miễn dịch IgE và 24-48h với các đáp ứng muộn như viêm da.

Test in vitro

Ưu điểm của cách thử này là có thể tránh được các tác dụng bất lợi trong quá trình test. Kỹ thuất được sử dụng rộng rãi nhất là RAST- kỹ thuật để định lượng kháng thể IgE đặc hiệu với thuốc trong máu. Nhìn chúng, nó có tính nhạy và tính đặc hiệu kém hơn do với test trên da nên hiệu quả lâm sàng còn hạn chế.

Một số trường hợp cần đặc biệt lưu ý

Penicillin

Dị ứng penicillin là dị ứng thuốc được nghiên cứu nhiều nhất. Phản ứng thường xảy ra ở lứa tuổi từ 20 đến 40, tuy nhiên vẫn có thể xảy ra ở trẻ em và người lớn. Nó thường xảy ra ở đường tiêm hơn là đường uống. 85% bệnh nhân sẽ mất tính mẫn cảm với thuốc theo thời gian. Như vậy, dị ứng penicilin không nhất thiết sẽ kéo dài suốt đời.

Bệnh nhân dị ứng penicilin có nguy cơ gặp tác dụng bất lợi của các kháng sinh khác cao gấp 10 lần người bình thường.

Phản ứng thử: benzylpenicilloyl chiếm 95% trong các chất chuyển hóa của penicilin. Các chất chuyển hóa khác chiếm tỷ lệ rất nhỏ cũng có thể gây phản ứng dị ứng. Ở Úc, các test da chứa kháng nguyên BPO-polylysine (kháng nguyên chính)chỉ có sẵn trong các dự án đặc biệt, các chế phẩm thương mại của các test da chứa các kháng nguyên phụ không có trên thị trường. Một thuốc thử khác có thể được dùng thay thế là benzylpenicillin (BP) (6000 U/ml) mới pha – nó có thể xác định bệnh nhân dị ứng với các yếu tố kháng nguyên phụ. Kỹ thuật RAST dành cho BPO só sẵn, tuy nhiên kết quả xét nghiệm chỉ có sau vài ngày. Sử dụng test dùng BPO đơn độc không xác định được một số lượng đáng kể bệnh nhân có nguy cơ, nhưng khi dùng thêm BP tỷ lệ phát hiện được có thể tăng lên đến 80%. Tỷ lệ này có thể tăng thêm bằng cách sử dụng các test bổ sung thêm các penicillin bán tổng hợp và đặc biệt là dùng các yếu tố kháng nguyên phụ của chúng. Tỷ lệ âm tính giả vẫn tương đối cao do đó việc sử dụng penicillin ở các bệnh nhân có test âm tính vẫn phải được kiểm soát chặt chẽ. Đến nay vẫn chưa có bệnh nhân nào có test trên da âm tính gặp phản ứng nghiêm trọng. Với các bệnh nhân có kết quả dương tính, tỷ lệ gặp phản ứng dị ứng sẽ cao hơn, còn những người có kết quả âm tính thì tỷ lệ gặp phản ứng rất thấp.

Ampicilin/Amoxycillin

Các nốt ban sần gây ra bởi penicillin và amoxycillin thường được nhìn thấy ở những bệnh nhân nhiễm mononucleosis, virus cytomegalo và bệnh bạch cầu lympho mãn tính. Chúng thường tiến triển sau 48 giờ hoặc muộn hơn sau khi sử dụng thuốc và thường kéo dài trong khoảng một tuần hoặc lâu hơn. Cơ chế của phản ứng thường không qua trung gian IgE trừ khi vết ban là mày đay.

Cephalosporins

Các cephalosporin và penicilin có cấu trúc vòng beta-lactam tương tự nhau. Tuy nhiên, phản ứng dị ứng chéo chỉ xảy ra ở khoảng 10% bệnh nhân. Với các bệnh nhân dị ứng penicillin, nguy cơ dị ứng cephalosporin không cao hơn so với nguy cơ gặp dị ứng khi dùng các kháng sinh không phải nhóm beta-lactam khác.

Sulphonamid và các kháng sinh khác

Mặc dù các phản ứng dị ứng hay gặp và thường nghiêm trọng, đặc biệt là với dạng phối hợp trimethoprim và sulfamethoxazole, hiện nay vẫn chưa có phương pháp chuẩn đoán đặc hiệu nào có thể sử dụng để chẩn đoán chính xác với các bệnh nhân nghi ngờ dị ứng. Nếu muốn, có thể tiến hành thử với từng kháng sinh riêng biệt như đã nêu ở trên. Khi thực hiện thử dị ứng sulfonamid, bệnh nhân có nguy cơ nhỏ gặp hội chứng Stenven-Johnson.

Dị ứng nhiều thuốc

Nhiều bệnh nhân được xác nhận là có phản ứng với một số thuốc không liên quan đến kháng nguyên, đặc biệt là kháng sinh. Một nghiên được thực hiện trên 312 bệnh nhân dị ứng penicillin cho thấy có 21% số bệnh nhân này từng dị ứng với các kháng sinh không phải beta-lactam. Quản lý lâm sàng là rất khó nhưng vẫn cần tuân theo các nguyên tắc cơ bản:

• Ưu tiên sử dụng kháng sinh đã chắc chắc dung nạp trên bện nhân
• Bệnh nhân có dị ứng với một loại penicillin, chưa chắc đã dị ứng với các các kháng sinh khác
• Nhóm carbapenem (imipenem) có phản ứng chéo với các yếu tố kháng nguyên phụ của penicillin, trong khi nhóm monobactam (astreonam) thì không
• Cephalosporin thế hệ 3 có tỉ lệ gặp dị ứng ít hơn cephalosporin thế hệ 1 và 2

Thuốc sử dụng gây mê toàn thân

Test trong da cho kết quả có tính chính xác cao trong chẩn đoán bệnh nhân nghi ngờ dị ứng với thuốc gây mê (VD: thiopental) hay thuốc giãn cơ (VD suxamethonium, alcuronium). Phản ứng chéo giữa các thuốc giãn cơ thường xuyên xảy ra.

Thuốc gây mê tại chỗ

Những thuốc này thường không gây ra các đáp ứng qua trung gian miễn dịch IgE. Có thể sử dụng các test da, với nồng độ tăng dần đến liều điều trị

Thuốc cản quang

Phản ứng quá mẫn thường xuất hiện ở 2-3% bệnh nhân. Nó xuất hiện nhiều hơn ở bệnh nhân sử dụng thuốc cản quang dạng ion. Hầu hết các trường hợp thường nhẹ, nhưng cũng đã ghi nhận được các trường hợp tử vong. Nguyên nhân gây phản ứng quá mẫn vẫn chưa được xác định rõ ràng, nhưng kháng thể IgE cũng chưa từng được chứng minh. Một số đặc điểm:

• Thường xảy ra ở lần phơi nhiễm đầu tiên
• Các test chuẩn đoán đặc hiệu không có tác dụng
• Bệnh nhân dị ứng hải sản thường có nguy cơ không cao hơn
• Dự phòng trước bằng các thuốc kháng histamin và steroid làm giảm nguy cơ gặp các tác dụng bất lợi nghiêm trọng

Insulin

Insulin của bò và lợn khác với insulin người ở acid amin thứ nhất và thứ 3 trong chuỗi acid amin. Phản ứng bất lợi với insulin người hiếm gặp, nhưng cũng đã có những báo cáo đơn lẻ về các trường hợp bệnh nhân dị ứng insulin động vật có phản ứng da dương tính với insulin người.

Có 2 phản ứng miễn dịch bất lợi đó là: dị ứng và đề kháng. Sưng tại chỗ tiêm lớn là khá phổ biển và thường dễ dàng hồi phục khi được điều trị hỗ trợ bằng thuốc kháng histamin. Phản ứng toàn thân thường hiếm gặp và có thể phải sử dụng thuốc gây tê. Kỹ thuật RAST và các test da có thể sử dụng. Đề kháng insulin cũng hiếm gặp và thường do các kháng thể IgG kháng insulin – nó trung hòa isulin ngoại sinh.

Chymopapain

Sốc phản vệ xảy ra ở 1% bệnh nhân sử dụng chymopapain. Nó thường xẩy ra ở lần đầu tiên sử dụng thuốc do đó có thể là bệnh nhân đã phơi nhiễm từ trước đó với các chất làm mềm thịt. Test trên da cần được thực hiện ngay trước khi điều trị. Các lần thử được thực hiện liên tiếp: test lẩy da với nồng độ 1mg/ml, 10mg/ml và test trong da 0.2 ml (100 µg/ml). Nếu các phản ứng đều âm tính, nguy cơ sốc phản vệ là nhỏ nhất.

Streptokinase

Có 17% bệnh nhân điều trị với streptokinase được báo cáo là có phản ứng dị ứng. Test trong da được thực hiện với 0.1ml (1000IU/ml). Sau 15, nếu kết quả dương tính thì những bệnh nhân đó có nguy cơ sốc phản vệ cao.

Vaccin với những bệnh nhân dị ứng trứng

Một lượng nhỏ protein trứng có thể được tìm thấy trong vaccin cúm; vaccin chống sởi, quai bị, rubela; vaccin sốt vàng da. Mặc dù phản ứng dị ứng với các vaccin này ở những bệnh nhân dị ứng với trứng là hiếm gặp, khi nghi ngờ thì kiểm tra sơ bộ trước tiên bằng phản ứng lẩy da sau đó là phản ứng trong da là cần thiết.

Aspirin và các NSAID khác:

Phản ứng quá mẫn với các thuốc này thường không qua cơ chế miễn dịch. Không có test thử nào có thể thực hiện và việc test thường mang lại nguy cơ cao gặp các phản ứng nghiêm trọng.

Nguyên tắc quản lý chung:

Nguyên tắc quản lý chung với các bệnh nhân có tiền sử dị ứng với 1 thuốc cụ thể:

• Ghi chép đầy đủ các diễn biến lâm sàng của phản ứng
• Sử dụng thuốc thay thế trong trường hợp nghi ngờ dị ứng, không sử dụng thuốc có khả năng dị ứng chéo
• Nếu không chắc chắn, hãy tham khảo ý kiến của những người có đủ trình độ trong chẩn đoán dị ứng thuốc
• Test ở những người nghi ngờ dị ứng penicilin nên thực hiện với nhiều loại peniclin khác nhau và cả các cephalosporin
• Nếu kết quả test là âm tính, có thể cho bệnh nhân sử dụng liều thử nghiệm đầu tiên với điều kiên cơ sở có đầy đủ các thiết bị hồi sức, cấp cứu
• Điều trị các triệu chứng dị ứng nhỏ (đặc biệt là phát ban) nếu cần phải tiếp tục sử dụng thuốc, tuy nhiên, cần thận trọng với hội chứng Stevens – Johnson vì có thể gây tử vong.
• Theo dõi bệnh nhân chặt chẽ
• Nếu thuốc cần phải sử dụng lại, có thể test lại lần nữa
• Biết cách xử trí sốc phản vệ
• Nếu test dương tính, tránh sử dụng thuốc, tuy nhiên, giải mẫn cảm thuốc theo protocol đã được phê duyệt có thể sử dụng như phương án cuối cùng.