Thử nghiệm in vitro phối hợp vancomycin với rifampin, amikacin, ciprofloxacin hoặc imipenem trong điều trị nhiễm trùng do tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) và tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin (MSSA)

Biên dịch: SVD. Nguyễn Thanh Huyền – ĐH Y khoa Phạm Ngọc Thạch

Nguồn: Çokça, F., Arman, D. and Altay, G. (1998), In vitro activity of vancomycin combined with rifampin, amikacin, ciprofloxacin or imipenem against methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus. Clinical Microbiology and Infection, 4: 657-659. 

Mặc dù đã có những tiến bộ vượt bậc trong thời đại hóa trị liệu kháng khuẩn (antimicrobial chemotherapy) thì ngày nay, tụ cầu vẫn là tác nhân gây nhiễm trùng bệnh viện quan trọng nhất ở nhiều quốc gia. Các chủng tụ cầu kháng methicillin (MRSA) thường không chỉ kháng với β-lactam mà còn kháng với chloramphenicol, clindamycin, tetracycline và aminoglycoside. Vancomycin và teicoplanin là những kháng sinh được lựa chọn để điều trị nhiễm trùng do MRSA. Tuy nhiên, vì mối quan hệ giữa nồng độ teicoplanin trong huyết tương và kết quả lâm sàng chưa được xác định rõ ràng nên vancomycin vẫn là kháng sinh được ưu tiên lựa chọn.

Có nhiều sự phối hợp kháng sinh in vitro khác nhau đã được thử nghiệm nhằm tìm ra một phác đồ điều trị nhiễm trùng do tụ cầu hiệu quả hơn [1-4]. Do vancomycin là thuốc thường dùng để điều trị các chủng tụ cầu đa kháng nên tác dụng hiệp đồng của vancomycin với rifampin, amikacin, ciprofloxacin hoặc imipenem đã được đưa vào thử nghiệm này.

Nghiên cứu này sử dụng 5 chủng MRSA và 5 chủng tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin (MSSA) được phân lập từ máu, mủ và ống thông (catheter) của bệnh nhân tại các đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU) của một bệnh viện và chủng S. aureus ATCC 29213 được sử dụng làm chủng đối chứng. Các kháng sinh được cung cấp bởi các nhà sản xuất như: vancomycin (Lilly, Hoa Kỳ), amikacin (Eczacibşi, Thổ Nhĩ Kỳ), rifampin (Sifar, Thổ Nhĩ Kỳ), ciprofloxacin (Bayer, Thổ Nhĩ Kỳ) và imipenem (MSD, Hoa Kỳ). Các chủng MRSA được xác định bằng phương pháp khuếch tán đĩa (disk diffusion method) với một đĩa oxacillin 1 μg. Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) được xác định bằng phương pháp pha loãng (broth microdilution method) như được mô tả bởi NCCLS [5]. Các bảng pha loãng được chuẩn bị dựa theo giá trị MIC của kháng sinh và nồng độ ức chế riêng phần (FIC) của các phối hợp kháng sinh vancomycin-rifampin, vancomycin-amikacin, vancomycin-ciprofloxacin và vancomycin-imipenem được xác định như mô tả [6]. FIC ≤ 0,5 được định nghĩa là có tác dụng hiệp đồng, FIC > 0.5 là không có tác dụng khác biệt và FIC > 4 là có tác dụng đối kháng [6].

Bảng 1 cho biết giá trị MIC của các kháng sinh được thử nghiệm. Bảng 2 cho biết FIC trung bình của các phối hợp kháng sinh. Kết quả cho thấy, sự phối hợp giữa:

• Vancomycin-amikacin: có tác dụng hiệp đồng chống lại tất cả các chủng MSSA và 1 chủng MRSA.
• Vancomycin-rifampin: không có tác dụng khác biệt ở cả chủng MSSA và MRSA.
• Vancomycin-ciprofloxacin: có tác dụng hiệp đồng chống lại hầu hết các chủng MSSA.
• Vancomycin-imipenem: có tác dụng hiệp đồng chống lại tất cả các chủng MRSA và không có tác dụng khác biệt nào trên các chủng MSSA.
• Không có tác dụng đối kháng nào được phát hiện trong số các cặp kháng sinh được thử nghiệm.

Bảng 1. Giá trị MIC của kháng sinh được thử nghiệm chống lại 10 chủng S. aureus.

Bảng 2. Các chỉ số FIC trung bình của các phối hợp kháng sinh chống lại 10 chủng S. aureus.

V = vancomycin; A = amikacin; R = rifampin; C = ciprofloxacin; I = imipenem

Các chủng MRSA đã trở thành một vấn đề nghiêm trọng ở các bệnh nhân nhập viện. Hầu hết các chủng MRSA cũng đã đề kháng với nhiều loại kháng sinh khác bao gồm cả fluoroquinolones và imipenem. Nhiều phối hợp kháng sinh đã được thử nghiệm để điều trị nhiễm trùng do tụ cầu như imipenem + β-lactam khác, glycopeptide + imipenem hoặc meropenem, vancomycin + rifampin, rifampin + β-lactam, vancomycin + ciprofloxacin [1,7-11].

Trong nghiên cứu này, sự phối hợp vancomycin-amikacin và vancomycin-ciprofloxacin có tác dụng hiệp đồng chống lại các chủng MSSA. Với các chủng MRSA, sự phối hợp duy nhất có tác dụng hiệp đồng là vancomycin-imipenem. MIC của vancomycin-imipenem thấp hơn 16-32 lần so với MIC của imipenem. Tuy nhiên, sự phối hợp vancomycin-imipenem không cho thấy tác dụng chống lại các chủng MSSA. Do nghiên cứu chỉ sử dụng một số lượng nhỏ các chủng tụ cầu nên các thử nghiệm in vitro và in vivo bổ sung là cần thiết để đánh giá mức độ đại diện của các phát hiện này. Hơn nữa, các chủng MRSA của nghiên cứu có thể là các chủng đề kháng không đồng nhất. Ngoài ra, vancomycin thường được phối hợp với rifampin trong điều trị viêm nội tâm mạc do tụ cầu hoặc viêm tủy xương. Tuy nhiên, kết quả thử nghiệm trong nghiên cứu này lại không cho thấy bất kỳ tác dụng hiệp đồng nào trong sự phối hợp giữa 2 kháng sinh này. Dữ liệu in vitro và in vivo về hiệu quả của sự phối hợp vancomycin-rifampin trong điều trị các chủng S. aureus vẫn còn mâu thuẫn. Sự phối hợp vancomycin-rifampin cũng đã được báo cáo là không có tác dụng khác biệt hoặc thậm chí là đối kháng [12-14]. Trong các nghiên cứu phối hợp, imipenem và meropenem được báo cáo là có tác dụng hiệp đồng với các kháng sinh nhóm glycopeptide để chống lại các chủng tụ cầu [9, 10, 15]. Nghiên cứu cũng đã phát hiện thấy sự phối hợp vancomycin-imipenem có thể chống lại một số chủng tụ cầu. Tuy nhiên, tác dụng hiệp đồng in vitro của vancomycin-imipenem cần được đánh giá thêm để xác định liệu sự kết hợp này có thể là một lựa chọn điều trị khả thi hay không vì phương pháp in vitro không phải lúc nào cũng tính đến sự thay đổi nồng độ kháng sinh theo thời gian trong liệu pháp điều trị phối hợp kháng sinh [16].