Liều dùng thuốc ở người bệnh nặng có cơ địa béo phì : mối quan tâm về các loại thuốc hỗ trợ huyết động và dự phòng

Nguồn: “Drug dosing in the critically ill obese patient: a focus on medications for hemodynamic support and prophylaxis”

Link: https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-021-03495-8

Biên dịch: SVD. Lý Gia Hân – ĐH Y khoa Phạm Ngọc Thạch

Hiệu đính: ThS.DS. Nguyễn Huy Chương

TÓM TẮT

Các thuốc chăm sóc hỗ trợ hoặc dự phòng chiếm một phần đáng kể trong sử dụng thuốc tại đơn vị chăm sóc tích cực. Mặc dù đã có các hướng dẫn thực chứng ở nhiều khía cạnh của chăm sóc hỗ trợ nhưng liều lượng thuốc được đề cập thường dành cho người bệnh cơ địa bình thường và không béo phì. Thiếu cân nhắc đến các thay đổi dược động học ở người bệnh béo phì có thể dẫn đến liều lượng không chính xác và thất bại điều trị hoặc độc tính. Tổng quan này nhằm giúp các nhà lâm sàng xây dựng phác đồ dùng thuốc ban đầu cho các thuốc hỗ trợ hoặc dự phòng huyết động ở người bệnh nặng cơ địa béo phì. Tổng quan tiến hành tìm kiếm nghiên cứu y văn về các loại thuốc được sử dụng để chăm sóc hỗ trợ hoặc dự phòng được liệt kê trong hướng dẫn thực hành với trọng tâm là tình trạng béo phì, dược động học và liều lượng. Các hướng dẫn có liên quan cũng được xem xét và cung cấp các chiến lược dùng thuốc. Đối với các thuốc dùng để hỗ trợ huyết động, có thể áp dụng một chiến lược tương tự như ở người bệnh không béo phì. Tương tự, các loại thuốc dự phòng viêm loét do stress thì không cần phải điều chỉnh. Mặt khác, thuốc chống đông máu để dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch yêu cầu cá thể hóa điều trị khi cần dùng liều cao hơn.

GIỚI THIỆU

Thuốc nhằm chăm sóc hỗ trợ và dự phòng chiếm tỷ lệ lớn trong sử dụng thuốc tại các đơn vị chăm sóc tích cực (ICU). Hiện nay, các chăm sóc thông thường đã có các hướng dẫn dựa trên bằng chứng, những hướng dẫn này tạo cơ sở để tiêu chuẩn hóa điều trị và xây dựng checklist. Tuy nhiên, liều dùng thuốc khuyến cáo thường dành cho người bệnh với cấu trúc cơ thể bình thường và không tính đến sự thay đổi dược động học ở người bệnh béo phì.

Dữ liệu gần đây từ CDC cho thấy tỷ lệ béo phì (BMI ≥ 30 kg/m²) ở người trưởng thành tại Hoa Kỳ là 42,4% ^[1]. Ngoài ra, dữ liệu cho thấy sự gia tăng báo động về tỷ lệ béo phì nghiêm trọng (BMI ≥ 40 kg/m²), từ 4,7% năm 1999 lên 9,2% vào năm 2018. Tuy nhiên, thông tin kê toa lại không phản ánh tình trạng này và thường bỏ sót liều lượng cụ thể cho béo phì. Một nghiên cứu công bố năm 2020 cho biết chỉ 30% số thuốc được khảo sát có giá trị tham chiếu về chỉ số cân nặng trong thông tin kê toa, so với 27% được báo cáo trong một nghiên cứu tương tự được thực hiện khoảng 10 năm trước ^{[2, 3]}. Sử dụng thông số trọng lượng không phù hợp để điều chỉnh liều  có thể dẫn đến thất bại trong điều trị (trường hợp nồng độ thuốc dưới ngưỡng điều trị) hoặc gây tăng độc tính của thuốc (khi nồng độ vượt ngưỡng điều trị) (Hình 1). Kiến thức về thông số mô tả kích thước cơ thể phù hợp cho mỗi loại thuốc rất cần thiết để tối ưu hóa kết quả dược điều trị ở người bệnh nặng có béo phì.

Chỉ số khối cơ thể (BMI) được sử dụng để mô tả tình trạng cân nặng, nhưng không thường được dùng để định liều thuốc. Các thông số mô tả kích thước cơ thể thường được đề cập khi dùng thuốc trong ICU là tổng khối lượng cơ thể (TBW) hoặc một số chỉ số khác, như khối lượng cơ thể lý tưởng (IBW), khối lượng cơ thể nạc (LBW) hoặc khối lượng cơ thể hiệu chỉnh (AjBW) (Bảng 1).

Khối lượng cơ thể lý tưởng đặc trưng cho cân nặng dựa trên chiều cao và giới tính. Chỉ số này được xây dựng cách đây hơn 60 năm bằng cách sử dụng dữ liệu tính toán dựa trên tiền đề rằng với mỗi chiều cao nhất định sẽ có một cân nặng lý tưởng ^[4]. Tuy nhiên, cân nặng lý tưởng không giải thích sự khác biệt về thành phần cơ thể hoặc sự gia tăng khối lượng cơ tuyệt đối thường đi kèm với béo phì.

Vì vậy, để đại diện cho khối lượng không gồm chất béo, khối lượng cơ thể nạc (LBW) là chỉ số phù hợp nhất ^[5]. Tuy nhiên, công thức tính các chỉ số này thường phức tạp, rất dễ xảy ra lỗi khi tính toán nên phần mềm hỗ trợ được khuyến khích áp dụng để giảm thiểu rủi ro.

Khối lượng cơ thể hiệu chỉnh (AjBW) sử dụng hệ số hiệu chỉnh (tức một phần nhỏ của sự khác biệt giữa tổng trọng lượng cơ thể và cân nặng lý tưởng) thường được áp dụng để định liều thuốc và được hầu hết các nhân viên y tế biết rõ công thức tính. Khối lượng cơ thể hiệu chỉnh có giá trị gần tương đương với LBW, do đó trong tổng quan này, AjBW sẽ thay thế cho LBW vì tính tương đồng và dễ dàng hơn trong tính toán.

Bảng 1. Các thông số mô tả kích thước cơ thể phổ biến được sử dụng khi dùng thuốc ở người bệnh béo phì Cân nặng Cách tính toán Chỉ số khối cơ thể (kg/m2) (Body Mass Index – BMI) BMI (kg/m2) = TBW (kg) / HT2 (m2) Khối lượng cơ thể lý tưởng (Ideal Body Weight – IBW)  [74] IBW (nam, kg) = 49,9 + 0,89 × (HT (cm) – 152,4) IBW (nữ, kg) = 45,4 + 0,89 × (HT (cm) – 152,4) Khối lượng cơ thể nạc (Lean Body Weight – LBW) [5] LBW (nam, kg) = LBW(nữ, kg) =  Khối lượng cơ thể hiệu chỉnh (Adjust Body Weight – AjBW)  [75] CF (TBW − IBW) + IBW, với CF = chỉ số hiệu chỉnh (thường là 0.4) AjBW (kg) = IBW + F × (TBW – IBW) F (hệ số hiệu chỉnh thuốc) = 0,3-0,6, thường chọn 0,4

Việc thiết kế các phác đồ sử dụng thuốc ở người bệnh nặng có béo phì đòi hỏi sự hiểu biết về đặc tính hóa lý của thuốc và tác động của béo phì (cùng với tình trạng bệnh nặng) đối với sinh lý và dược động học của thuốc ^[6]. Từ những thay đổi lớn có thể quan sát được, xu hướng cá thể hóa liều dùng được ưu tiên sử dụng hơn ^[7]. Đối diện thách thức này, một số nguyên tắc lâm sàng được đề ra (Bảng 2), song các hướng dẫn về liều lượng cụ thể cho bác sĩ lâm sàng vẫn còn hạn chế. Mục đích của tổng quan này nhằm hỗ trợ các nhà lâm sàng về phác đồ định liều các loại thuốc thường được sử dụng như một phần của chăm sóc hỗ trợ và dự phòng ở những người bệnh nghiêm trọng có béo phì.

PHƯƠNG PHÁP

Các thuốc được đánh giá bao gồm những loại được sử dụng để chăm sóc hỗ trợ hoặc dự phòng được đề cập trong các hướng dẫn dựa trên thực chứng. Các hướng dẫn đã công bố từ các lĩnh vực điều trị sau đây được sàng lọc: giảm đau, kích động, mê sảng, chẹn thần kinh cơ, hỗ trợ huyết động trong nhiễm trùng huyết, dự phòng loét do căng thẳng và dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ^{[8,9,10,11,12]}. Do chủ đề tổng quan này mang tính bao quát, nhóm kháng sinh không được đưa vào và đồng thời hiện sẵn có các hướng dẫn khác về liều lượng cho nhóm thuốc này ^[13,14,15]. Hơn nữa, các đánh giá chi tiết cung cấp những khuyến nghị về các loại thuốc được sử dụng trong giảm đau, kích động, mê sảng và chẹn thần kinh cơ cũng có sẵn và người đọc có thể tham khảo từ các hướng dẫn ^{[16, 17]}. Do đó, các chủ đề còn lại sẽ bao gồm thuốc hỗ trợ huyết động trong sốc (tức thuốc vận mạch và corticosteroid), dự phòng loét do stress và thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch.

Tổng quan bắt đầu tiến hành bằng tìm kiếm bài báo toàn văn lưu trữ trên hệ thống PubMed đến tháng 7 năm 2020, dùng các cụm từ tìm kiếm theo ba chủ đề sau:

(1) béo phì: “Obesity” [MeSH] HOẶC “Overweight” [MeSH] HOẶC “body composition” [MeSH Terms] HOẶC “extreme obesity” HOẶC “body weight change*” HOẶC “body size” HOẶC “body fat” HOẶC “body fatness”,

(2) dược động học và định liều: “Drug Monitoring” [MeSH] HOẶC “Dose–Response Relationship, Drug” [MeSH] HOẶC “pharmacokinetic” HOẶC “pharmacokinetic considerations” HOẶC “drug dosing” HOẶC “drug dose” HOẶC “therapeutic drug monitoring” HOẶC “drug monitoring”

(3) loại thuốc cụ thể được đề cập

Các kết quả từ việc tìm kiếm tài liệu ban đầu được xem xét và qua đó chọn lọc bài báo thích hợp. Phần tài liệu tham khảo của các bài báo được chọn lọc cũng được xem xét nhằm tránh bỏ sót bài báo liên quan trong quá trình tìm kiếm tài liệu ban đầu. Các bài báo không phải tiếng Anh và các nghiên cứu trên động vật sẽ không được đưa vào. Trọng tâm nghiên cứu là người bệnh trưởng thành có các dạng béo phì nặng (BMI ≥ 40 kg/m²), vì đối tượng người bệnh này thường bị giới hạn về số lượng các nghiên cứu được sử dụng để xây dựng thông tin kê toa. Một cơ sở dữ liệu bao quát trực tuyến đã được tham khảo về các đặc tính hóa lý của thuốc (ví dụ: hệ số phân vùng octanol-nước (log P)) ^[18]. Cơ sở dữ liệu này cung cấp thông tin chi tiết về thuốc (như hóa chất, dược lý và dược phẩm) và thông tin trọng tâm khái quát về thuốc (ví dụ: trình tự, cấu trúc và đường đi) với hơn 14.000 danh mục thuốc. Các khuyến nghị sau đó được xây dựng từ dữ liệu có sẵn dựa trên chiến lược ưu tiên theo thứ tự sau: nghiên cứu đánh giá kết quả lâm sàng, dược động học, hồ sơ tác dụng không mong muốn và đặc tính hóa lý. Do sự không đồng nhất của kết quả nghiên cứu (liên quan đến dược động học, kết quả lâm sàng, v.v.) và sự thiếu thông tin dự kiến ​​cho nhiều loại thuốc, các kỹ thuật thống kê cao cấp như phân tích tổng hợp đã không thể thực hiện.

Thuốc vận mạch

Tất cả các thuốc vận mạch thường dùng có cấu trúc ưa nước (thể hiện bởi giá trị log P âm). Do đó, phân bố các thuốc này thường giới hạn ở các ngăn chứa dịch ngoại bào. Thể tích phân bố nhỏ kèm giá trị thanh thải cao dẫn đến thời gian bán thải ngắn, do đó thường được truyền tĩnh mạch liên tục. Bất kể tình trạng béo phì, dược động học và dược lực học của các tác nhân vận mạch (dopamine, dobutamine, epinephrine, norepinephrine và angiotensin II) đều thay đổi trên người bệnh bị bệnh nặng ^{[19,20,21,22,23]}. Các đặc điểm lý hóa, dược động học và dược lực học này ủng hộ áp dụng các chế độ liều không dựa trên cân nặng, hoặc các chế độ liều dựa trên IBW hoặc LBW.

Trong các nghiên cứu hồi cứu, đa trung tâm đánh giá kết cục của người bệnh nhiễm trùng nặng bao gồm sốc nhiễm trùng, người bệnh béo phì nhận được lượng dịch truyền, liều norepinephrine theo cân nặng và các thuốc vận mạch khác thấp hơn đáng kể so với người bệnh có cân nặng bình thường với tỷ lệ tử vong không thay đổi hoặc thấp hơn ^{[24, 25,26]}. Ngoài ra, dữ liệu từ các đánh giá hồi cứu, đơn trung tâm xem xét chỉ số mô tả cân nặng cho dùng thuốc vận mạch ở người bệnh béo phì, ốm nặng cho thấy sự thay đổi đáng kể giữa những người bệnh trong đáp ứng với thuốc vận mạch mà không có mối liên quan với cân nặng, liều lượng – đáp ứng ^{[27,28, 29,30,31]}.

Tóm tắt: Đối với các thuốc vận mạch được truyền liên tục, liều ban đầu ở người bệnh béo phì có thể đề xuất qua chế độ liều không dựa trên cân nặng hoặc chế độ liều dựa trên IBW hay AjBW. Nếu lựa chọn phương pháp định liều theo cân nặng, xác định mối liên hệ giữa sử dụng IBW hay AjBW trên các thuốc vận mạch khác nhau (ví dụ: norepinephrine và dopamine) để giảm thiểu sai sót.

Corticosteroids

Hiện tại, phần lớn nghiên cứu được công hiện tại đánh giá mối quan hệ giữa corticosteroid và béo phì thông qua điều hòa trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận và hoạt động của cortisol ^[32]. Trong một số ít nghiên cứu dược động học liên quan corticosteroid và đối tượng béo phì, dược động học của methylprednisolone được so sánh ở 6 nam giới béo phì và 6 nam giới không béo phì ^[33]. Người bệnh béo phì dùng liều 0,6 mg/kg trong khi đối tượng không béo phì dùng liều cố định 40 mg (khoảng 0,5 mg/kg dựa trên TBW được báo cáo). Thể tích phân bố có liên quan chặt chẽ với IBW gợi ý thuốc phân bố hạn chế vào mô mỡ. Tác giả kết luận khuyến cáo tính liều lượng dựa trên IBW thay vì TBW. Trong một nghiên cứu thứ hai, sử dụng prednisolone đã được đánh giá ở 8 người đàn ông béo phì và 4 người có cân nặng bình thường (tức cân nặng thực tế bằng IBW) sau khi tiêm tĩnh mạch liều 33 mg ^[34]. So với đối tượng có cân nặng bình thường, người bệnh béo phì có sự gia tăng tỷ lệ thuận về thể tích phân bố (khoảng 20%) và độ thanh thải (khoảng 35%). Tuy nhiên, khác biệt về thể tích phân bố và độ thanh thải không tỷ lệ thuận và thấp hơn khác biệt trọng lượng cơ thể thực tế (62% trên IBW). So với hoạt chất thân lipid (như corticosteroid), thay đổi trong dược động học của hoạt chất thân nước ở đối tượng béo phì nhất quán hơn với sự gia tăng liều lượng hoạt chất. Ngoài ra, corticosteroid dễ dàng đi qua màng tế bào để liên kết với thụ thể glucocorticoid có ở trong hầu hết tế bào cơ thể, vì vậy mối quan hệ giữa tác dụng dược động học và dược lực học rất phức tạp ^[35]. Tất cả những vấn đề này gây khó khăn trong việc lựa chọn chỉ số mô tả kích thước thích hợp khi xem xét chế độ liều dựa trên cân nặng. Ở những người bệnh người lớn, các hướng dẫn hiện hành khuyến nghị tiêm tĩnh mạch liều tương đương hydrocortisone dưới 400 mg mỗi ngày cho người bệnh nhập viện bị viêm phổi cộng đồng hoặc sốc nhiễm trùng không đáp ứng với truyền dịch và thuốc vận mạch, và tiêm tĩnh mạch liều methylprednisolone 1 mg/kg mỗi ngày cho người bệnh với hội chứng suy hô hấp cấp tính từ trung bình đến nặng (ARDS) ^{[9, 11]}. Chế độ liều trên dẫn đến nồng độ corticosteroid trên mức sinh lý khi so tương đương với cortisol ^[36].

Tóm tắt: Đối với liều hydrocortisone không dựa trên cân nặng ở người bệnh viêm phổi cộng đồng hoặc sốc nhiễm trùng không đáp ứng với truyền dịch và thuốc vận mạch, liều hydrocortisone tiêm tĩnh mạch ở người bệnh béo phì tương tự liều sử dụng ở người bệnh không béo phì. Đối với liều lượng methylprednisolone dựa trên cân nặng cho người bệnh ARDS, khuyến nghị sử dụng IBW hoặc AjBW khi dùng thuốc dựa trên cân nặng ở người bệnh béo phì, đặc biệt béo phì nghiêm trọng ( BMI ≥ 40 kg/m²).

Dự phòng loét đường tiêu hóa do stress

Liệu pháp ức chế tiết acid thường được chỉ định cho những người bệnh bệnh nặng nhằm ngăn ngừa xuất huyết tiêu hóa nghiêm trọng về mặt lâm sàng (CIB) do loét do stress. Các thuốc thường được chọn để dự phòng loét do stress (SUP) là thuốc ức chế bơm proton (PPI), tiếp đến là thuốc đối kháng thụ thể histamin-2 (H2RA) ^[37].Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng so sánh hiệu quả ở người bệnh béo phì vẫn còn hạn chế. Trong các thử nghiệm tiền cứu gần đây nhất để đánh giá SUP, cân nặng người bệnh không được ghi nhận, gây khó khăn trong việc xác định ảnh hưởngcủa béo phì lên kết quả điều trị  ^[38,39,40].

Các PPI và H2RA đều được chấp nhận là liệu pháp để dự phòng SUP nhưng có một số khác biệt về dược động học giữa hai nhóm thuốc có thể bị ảnh hưởng bởi tình trạng béo phì. Thuốc ức chế bơm proton là tiền dược thân dầu, giúp thúc đẩy sự phân bố vào mô mỡ. Mặt khác, H2RA là các hợp chất thân nước và phân bố kém vào mô mỡ. Pantoprazole, lansoprazole, omeprazole và esomeprazole được chuyển hóa qua hệ thống cytochrome P-450 (CYP). (Rabeprazole được chuyển hóa không thông qua enzym). Cả nghiên cứu trên động vật và con người đều cho thấy có mối tương quan giữa việc tăng lượng mỡ trong gan và sự giảm hoạt động của CYP ^[41]. Mối tương quan này chưa được định lượng ở các mức độ béo phì khác nhau; do đó, ý nghĩa lâm sàng vẫn còn là một ẩn số. Chỉ số khối cơ thể có liên quan đến bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu theo kiểu gần tuyến tính ^[42]. Thuốc đối kháng thụ thể histamine-2 được chuyển hóa không thông qua CYP và thải trừ chủ yếu qua thận ^[43].

Các nghiên cứu đánh giá dược động học của các thuốc ức chế acid trên người béo phì vẫn còn hạn chế và không có nghiên cứu nào dành riêng cho người bệnh ICU trong việc dự phòng SUP. Hầu hết dữ liệu bắt nguồn từ các nghiên cứu dược động học được thực hiện trên những người tình nguyện khỏe mạnh hoặc các kết quả liên quan đến triệu chứng ở người bệnh bị trào ngược dạ dày thực quản (GERD). Hơn nữa, rất ít người bệnh trong các nghiên cứu này có thể trạng béo phì (ví dụ, BMI> 40 kg/m²). Việc ngoại suy các kết quả này cho nhóm người bệnh ICU có thể gây khó khăn do sự khác biệt về các đặc điểm sinh lý bệnh (giữa CIB do loét do stress và GERD) và những thay đổi xảy ra khi mắc phải bệnh hiểm nghèo. Một nghiên cứu đã đánh giá tác động của béo phì đối với pH dạ dày sau khi dùng liều duy nhất PPI (pantoprazole hoặc rabeprazole) ở người bệnh GERD ^[44]. Không có mối tương quan nào giữa BMI và tổng thời gian pH> 4. Các nghiên cứu khác đã đánh giá kết cục ở người bệnh GERD như pH thực quản, triệu chứng ợ nóng và lành bệnh viêm thực quản ăn mòn do trào ngược ^[45,46,47]. Nhìn chung, những nghiên cứu này đã chứng minh không có sự khác biệt nào dựa trên BMI. Liều của PPI dựa trên cân nặng đã được đánh giá trong nhóm dân số trẻ em. Những nghiên cứu này cho thấy sử dụng PPI có sự tương quan tốt nhất khi liều được tính theo lượng nạc của cơ thể thay vì tính theo trọng lượng cơ thể thực tế ^{[48, 49]}. Nói chung, những dữ liệu này cho thấy mặc dù có một số lo ngại về mặt lý thuyết đối với dược động học của PPI ở người béo phì, nhưng béo phì có tác động rất ít đến dược lực học của PPI.

Tương tự như PPI, các thông số dược động học của H2RA phần lớn không bị ảnh hưởng bởi tình trạng béo phì ^[50,51,52]. Trong một nghiên cứu trên người bệnh phẫu thuật với BMI ≥ 35 kg/m2, ranitidine được sử dụng trước phẫu thuật có hiệu quả trong việc tăng pH dạ dày (6,1 ± 1,2) so với nhóm chứng không dùng thuốc (3,5 ± 1,6) ^[53]. Do đó, liều tiêu chuẩn của H2RA có thể chấp nhận cho dân số béo phì.

Tóm tắt: Liều tiêu chuẩn, không dựa trên cân nặng cho cả 2 nhóm thuốc H2RA và PPI đều thích hợp để điều trị dự phòng loét do stress ở những người bệnh béo phì bị nặng.

Dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

Béo phì là một nguy cơ phổ biến của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) ở cả người bệnh trầm trọng và không trầm trọng. Trong một phân tích yếu tố nguy cơ sử dụng dữ liệu từ một thử nghiệm ngẫn nhiên lớn về dự phòng huyết khối, mỗi lần BMI tăng 10 điểm liên quan đến sự gia tăng đáng kể biến cố huyết khối tĩnh mạch sâu [HR (95% CI) 1,25 (1,06–1,46)] và thuyên tắc phổi [HR (KTC 95%) 1,37 (1,02–1,83)] ^[54]. Dự phòng thuyên tắc trong ICU thường sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp hoặc heparin không phân đoạn theo chế độ liều cố định dựa trên khuyến cáo của thông tin kê toa. Tuy nhiên, phác đồ dùng liều tiêu chuẩn có thể không đáp ứng vì một số nghiên cứu đã chứng minh mối quan hệ tuyến tính nghịch giữa tổng trọng lượng cơ thể và hoạt tính anti Xa ^{[55, 56]}. Tuy nhiên,phần lớn dữ liệu đến từ dân số phẫu thuật giảm cân, do đó nhiều yếu tố khác (thuốc vận mạch, phù nề mô) gây biến thiên dược động học quan sát được ở người bệnh ^{[57, 58]}. Hơn nữa, rất ít nghiên cứu tập trung vào kết cụclâm sàng như tần suất VTE; thay vào đó là các kết cục trung gian thay thế (ví dụ: nồng độ anti Xa) ^{[59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69]}. Một nghiên cứu hồi cứu, trước sau khi so sánh tỷ lệ VTE giữa hai liều enoxaparin (30 mg hoặc 40 mg tiêm dưới da hai lần mỗi ngày) trong một nhóm thuần tập người bệnh phẫu thuật giảm mỡ ^[67]. Tần suất VTE sau phẫu thuật thấp hơn đáng kể với chế độ dùng liều cao hơn (5,4% so với 0,6%, p <0,01) và không có sự khác biệt về tỷ lệ xuất huyết. Một nghiên cứu hồi cứu thứ hai đánh giá hiệu quả và độ an toàn của enoxaparin và heparin ở những người bệnh ít nhất 100 kg [69]. Trong nghiên cứu này, người bệnh được phân tầng tùy theo liều tiêu chuẩn hoặc liều cao của thuốc chống đông (80 mg enoxaparin/ngày hoặc 22.500 đơn vị/ngày heparin không phân đoạn). Trong nhóm thuần tập người bệnh có BMI ≥40 kg/m², tỷ lệ VTE của nhóm liều tiêu chuẩn là 1,48% so với 0,77% ở nhóm dùng liều cao [OR (95% CI) 0,52 (0,27–1,00); p = 0,05]. Tương tự như nghiên cứu trước, không có sự khác biệt về xuất huyết được ghi nhận.

Dựa trên các bằng chứng xung quanh việc dùng heparin trọng lượng phân tử thấp trong bệnh béo phì, một số biện pháp tiếp cận khác thay thế đã được đề xuất dựa trên nồng độ anti-Xa. Các biện pháp có sự chênh lệch lớn về liều heparin trọng lượng phân tử thấp sử dụng, quần thể người bệnh nghiên cứu và mức độ béo phì. Trong nghiên cứu dành riêng cho những người bệnh bị bệnh nặng, 23 người bệnh ICU phẫu thuật với BMI trung bình là 46,4 ± 11,7 kg/m² và trọng lượng là 137 ± 37 kg đã báo cáo nồng độ anti Xa sau chế độ enoxaparin 0,5 mg / kg hai lần mỗi ngày ^[62]. Nồng độ anti Xa ban đầu nằm trong khoảng thích hợp (0,2–0,5 IU/ml) ở 91% người bệnh và không có trường hợp xuất huyết nặng. Một nghiên cứu hồi cứu thứ hai đánh giá liều lượng enoxaparin dựa trên cân nặng (0,5 mg/kg x 2 lần/ngày) ở người bệnh nặng có béo phì ^[59]. Trong nghiên cứu này, BMI và cân nặng trung bình lần lượt là 35,3 kg/m² và 113 kg. Nồng độ anti Xa (0,2–0,6 IU/ml) đạt mục tiêu ở 86% người bệnh và không có người bệnh nào gặp biến cố xuất huyết. Một thử nghiệm thứ ba ngẫu nhiên người bệnh nhập viện nhận enoxaparin 40 mg mỗi ngày, 0,4 mg/kg mỗi ngày hoặc 0,5 mg/kg mỗi ngày ^[61]. BMI trung bình trong mỗi nhóm nghiên cứu vượt quá 60 kg/m² trong khi cân nặng lớn hơn 170 kg (khoảng 115–256 kg). Kết cục chính là đạt được nồng độ anti Xa mục tiêu (0,2–0,5 IU/ml), đạt được thường xuyên hơn đáng kể ở nhóm 0,5 mg/kg/ngày so với các phác đồ khác. Tỷ lệ nồng độ Xa dưới ngưỡng điều trị lần lượt là  87%, 36% và 18% đối với phác đồ liều cố định (không dựa trên cân nặng), 0,4 mg/kg và 0,5 mg/kg. Cuối cùng, một thử nghiệm tiền cứu đã đánh giá cách tiếp cận liều lượng theo phân tầng BMI trong một nhóm thuần tập người bệnh phẫu thuật giảm cân ^[60]. Người bệnh có BMI ≤ 50 kg/m² được dùng liều enoxaparin 40 mg hai lần mỗi ngày trong khi người bệnh vượt quá 50 kg/m² được dùng 60mg hai lần mỗi ngày. BMI trung bình của mỗi nhóm là 44,9 ± 3,7 kg/m² và 57,4 ± 6,4 kg/m² và cân nặng lần lượt là 126 ± 19 kg và 161 ± 27 kg. Nồng độ anti Xa dưới ngưỡng điều trị được quan sát thấy ở 21% người bệnh dùng liều 40 mg và 14% người bệnh dùng liều 60 mg. Không có trường hợp nào trong nhóm 40 mg nồng độ anti Xa vượt ngưỡng trị liệu nhưng 17% trường hợp vượt ngưỡng trị liệu trong nhóm 60 mg. Biến cố xuất huyết không liên quan đến nồng độ Xa cao. (Tham khảo trong phụ lục 1 về đánh giá mô tả các nghiên cứu trên và một số nghiên cứu khác.)

Tóm tắt: Người bệnh béo phì bị bệnh nặng cần liều heparin trọng lượng phân tử thấp cao hơn để dự phòng VTE so với người bệnh không béo phì. Hầu hết dữ liệu đề xuất liều enoxaparin cố định 40 mg x 2 lần/ngày liên quan đến giảm tỷ lệ VTE. Ở người bệnh bị béo phì nặng (BMI ≥ 50 kg/m²), có thể cần dùng liều cao hơn. Chế độ liều được đề xuất  đa dạng tùy theo cách tiếp cận: theo BMI (60 mg hai lần mỗi ngày, tương đương khoảng 0,4 mg/kg/liều dựa trên trọng lượng được báo cáo) hoặc theo cân nặng (0,5 mg/kg ngày 1 lần đến 0,5 mg/kg x 2 lần/ngày). Đối với người bệnh BMI > 40kg/m², enoxaparin 40 mg x 2 lần/ngày là thích hợp. Đối với người bệnh có BMI ≥ 50 kg/m², chế độ liều dựa trên cân nặng được đề xuất là 0,4–0,5 mg/kg x 2 lần/ ngày dựa trên TBW. Do liều lượng đề xuất giữa các nghiên cứu dược động học chưa thống nhất, việc theo dõi anti-Xa có vẻ hợp lý ở nhóm dân số này.

Liều dùng của heparin không phân đoạn cũng đã được đánh giá ở những người bệnh béo phì nội trú (tham khảo thêm phụ lục 1) ^[70,71,72]. Patanwala và cộng sự so sánh tỷ lệ VTE ở nhóm dân số béo phì (BMI ≥ 30 kg/m²) và không béo phì (BMI <30 kg/m²) được chỉ định dùng heparin 5000 UI ba lần mỗi ngày [71]. Trên 5110 người bệnh được đánh giá (khoảng 26% bị bệnh nặng), không có sự khác biệt về tỷ lệ VTE (béo phì, 0,7% so với không béo phì, 0,6%; p = 0,7). Joy và cộng sự đã so sánh liều heparin 7500 UI với 5000 UI mỗi 8 giờ ở những người bệnh có cân nặng trên 100 kg ^[70] (Khoảng 37% người bệnh ở khoa ICU). Nhìn chung, không có sự khác biệt về tỷ lệ VTE giữa nhóm sử dụng liều cao và liều thấp (3% so với 1,5%, p = 0,14). Hơn nữa, ở những người bệnh có BMI ≥ 40 kg/m², tỷ lệ VTE là 3% (liều cao) và 2% (liều thấp), p = 0,43. Tiếp đến, liều của heparin không phân đoạn được đánh giá trong một nghiên cứu hồi cứu ở người bệnh được chăm sóc thần kinh ^[72]. Người bệnh nặng trên 100 kg được phân tầng dựa trên việc dùng liều heparin truyền thống (5000 đơn vị mỗi 8 giờ) hoặc cao (7500 đơn vị mỗi 8 giờ). Có 398 người bệnh được phân tầng với trọng lượng trung bình là 116 kg (liều truyền thống) và 123 kg (liều cao). Tỷ lệ VTE lần lượt là 9,3% và 5,7% (p = 0,2) đối với liều heparin truyền thống và liều cao. Không có sự khác biệt về tỷ lệ xuất huyết nghiêm trọng (11% so với 14%, p = 0,33). Cuối cùng, heparin không phân đoạn liều cao (7500 đơn vị mỗi 8 giờ) được so sánh với enoxaparin 40 mg mỗi 12 giờ trong một nghiên cứu hồi cứu ở  người bệnh béo phì nội trú (BMI trung bình = 49,5 ± 8,9 kg/m²) ^[73]. Không có sự khác biệt về tỷ lệ VTE nhưng biến cố xuất huyết nghiêm trọng được ghi nhận nhiều hơn khi dùng heparin không phân đoạn [OR (95% CI) 1,85 (1,07–3,13)].

KẾT LUẬN

Hiện vẫn còn thiếu các bằng chứng hướng dẫn trong sử dụng thuốc chăm sóc hỗ trợ ở các người bệnh béo phì. Nhiều loại thuốc được sử dụng để chăm sóc hỗ trợ có thể được kê theo phác đồ tương tự như ở người bệnh không béo phì (ví dụ: thuốc vận mạch, corticosteroid và thuốc kháng acid). Mặt khác, thuốc chống đông máu trong điều trị dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch đòi hỏi cá thể hóa liều dùng. Theo dõi nồng độ thuốc trong điều trị nếu có thể. Cần có những nghiên cứu sâu hơn để hướng dẫn cách dùng thuốc ở những người bệnh nặng có thể trạng béo phì.

CÁC TỪ VIẾT TẮT

BMI: Body mass index

CIB: Clinically important bleeding

GERD: Gastroesophageal reflux disease

H2RA: Histamine-2 receptor antagonist

TBW: Total body weight

IBW: Ideal body weight

ICU: Intensive care unit

LBW: Lean body weight

AjBW: Ajdust body weight

PPI: Proton pump inhibitor

SUP: Stress ulcer prophylaxis

VTE: Venous thromboembolism

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Hales CM, Carroll MD, Fryar CD, Ogden CL. Prevalence of obesity and severe obesity among adults: United States, 2017–2018. NCHS Data Brief. 2020;360:1–8.
2. Eastman C, Erstad BL. Availability of information for dosing ocmmonly used medications in special ICU populations. Am J Health Syst Pharm. 2020;77(7):529–34.
3. Jacques KA, Erstad BL. Availability of information for dosing injectable medications in underweight or obese patients. Am J Health Syst Pharm. 2010;67(22):1948–50.
4. Pai MP, Paloucek FP. The origin of the “ideal” body weight equations. Ann Pharmacother. 2000;34(9):1066–9.
5. Janmahasatian S, Duffull SB, Ash S, Ward LC, Byrne NM, Green B. Quantification of lean bodyweight. Clin Pharmacokinet. 2005;44(10):1051–65.
6. Schetz M, De Jong A, Deane AM, Druml W, Hemelaar P, Pelosi P, et al. Obesity in the critically ill: a narrative review. Intensive Care Med. 2019;45(6):757–69.
7. Erstad BL. Designing drug regimens for special intensive care unit populations. World J Crit Care Med. 2015;4(2):139–51.
8. ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis. ASHP Commission on Therapeutics and approved by the ASHP Board of Directors on November 14, 1998. Am J Health Syst Pharm. 1999;56(4):347–79.
9. Annane D, Pastores SM, Rochwerg B, Arlt W, Balk RA, Beishuizen A, et al. Guidelines for the diagnosis and management of critical illness-related corticosteroid insufficiency (CIRCI) in critically ill patients (part I): Society of Critical Care Medicine (SCCM) and European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) 2017. Crit Care Med. 2017;45(12):2078–88.
10. Kahn SR, Lim W, Dunn AS, Cushman M, Dentali F, Akl EA, et al. Prevention of VTE in nonsurgical patients: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e195S-e226S.
11. Pastores SM, Annane D, Rochwerg B. Guidelines for the diagnosis and management of critical illness-related corticosteroid insufficiency (CIRCI) in critically ill patients (part II): Society of Critical Care Medicine (SCCM) and European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) 2017. Crit Care Med. 2018;46(1):146–8.
12. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM, Antonelli M, Ferrer R, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Crit Care Med. 2017;45(3):486–552.
13. Meng L, Mui E, Holubar MK, Deresinski SC. Comprehensive guidance for antibiotic dosing in obese adults. Pharmacotherapy. 2017;37(11):1415–31.
14. Pai MP, Bearden DT. Antimicrobial dosing considerations in obese adult patients. Pharmacotherapy. 2007;27(8):1081–91.
15. Polso AK, Lassiter JL, Nagel JL. Impact of hospital guideline for weight-based antimicrobial dosing in morbidly obese adults and comprehensive literature review. J Clin Pharm Ther. 2014;39(6):584–608.
16. Erstad BL, Barletta JF. Drug dosing in the critically ill obese patient-a focus on sedation, analgesia, and delirium. Crit Care. 2020;24(1):315.
17. Erstad BL, Barletta JF. Dosing of neuromuscular blocking agents in patients with obesity: a narrative review. Anaesth Intensive Care (in press).
18. Wishart DS, Feunang YD, Guo AC, Lo EJ, Marcu A, Grant JR, et al. DrugBank 5.0: a major update to the DrugBank database for 2018. Nucleic Acids Res. 2018;46(D1):D1074–82.
19. Giapreza (angiotensin II) [package insert]. San Diego, CA: LaJolla Pharmaceutical Company; 12/2017.
20. Abboud I, Lerolle N, Urien S, Tadie JM, Leviel F, Fagon JY, et al. Pharmacokinetics of epinephrine in patients with septic shock: modelization and interaction with endogenous neurohormonal status. Crit Care. 2009;13(4):R120.
21. Beloeil H, Mazoit JX, Benhamou D, Duranteau J. Norepinephrine kinetics and dynamics in septic shock and trauma patients. Br J Anaesth. 2005;95(6):782–8.
22. Johnston AJ, Steiner LA, O’Connell M, Chatfield DA, Gupta AK, Menon DK. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of dopamine and norepinephrine in critically ill head-injured patients. Intensive Care Med. 2004;30(1):45–50.
23. Klem C, Dasta JF, Reilley TE, Flancbaum LJ. Variability in dobutamine pharmacokinetics in unstable critically ill surgical patients. Crit Care Med. 1994;22(12):1926–32.
24. Adams C, Tucker C, Allen B, McRae A, Balazh J, Horst S, et al. Disparities in hemodynamic resuscitation of the obese critically ill septic shock patient. J Crit Care. 2017;37:219–23.
25. Arabi YM, Dara SI, Tamim HM, Rishu AH, Bouchama A, Khedr MK, et al. Clinical characteristics, sepsis interventions and outcomes in the obese patients with septic shock: an international multicenter cohort study. Crit Care. 2013;17(2):R72.
26. Wacharasint P, Boyd JH, Russell JA, Walley KR. One size does not fit all in severe infection: obesity alters outcome, susceptibility, treatment, and inflammatory response. Crit Care. 2013;17(3):R122.
27. Hodge EK, Hughes DW, Attridge RL. Effect of body weight on hemodynamic response in patients receiving fixed-dose vasopressin for septic shock. Ann Pharmacother. 2016;50(10):816–23.
28. Lam SW, Bauer SR, Cha SS, Oyen LJ. Lack of an effect of body mass on the hemodynamic response to arginine vasopressin during septic shock. Pharmacotherapy. 2008;28(5):591–9.
29. Miller JT, Welage LS, Kraft MD, Alaniz C. Does body weight impact the efficacy of vasopressin therapy in the management of septic shock? J Crit Care. 2012;27(3):289–93.
30. Radosevich JJ, Patanwala AE, Erstad BL. Norepinephrine dosing in obese and nonobese patients with septic shock. Am J Crit Care. 2016;25(1):27–32.
31. Wong PJ, Pandya KA, Flannery AH. Evaluating the impact of obesity on safety and efficacy of weight-based norepinephrine dosing in septic shock: a single-center, retrospective study. Intensive Crit Care Nurs. 2017;41:104–8.
32. Incollingo Rodriguez AC, Epel ES, White ML, Standen EC, Seckl JR, Tomiyama AJ. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis dysregulation and cortisol activity in obesity: a systematic review. Psychoneuroendocrinology. 2015;62:301–18.
33. Dunn TE, Ludwig EA, Slaughter RL, Camara DS, Jusko WJ. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of methylprednisolone in obesity. Clin Pharmacol Ther. 1991;49(5):536–49.
34. Milsap RL, Plaisance KI, Jusko WJ. Prednisolone disposition in obese men. Clin Pharmacol Ther. 1984;36(6):824–31.
35. Strehl C, Buttgereit F. Optimized glucocorticoid therapy: teaching old drugs new tricks. Mol Cell Endocrinol. 2013;380(1–2):32–40.
36. Venkatesh B, Cohen J, Cooper M. Ten false beliefs about cortisol in critically ill patients. Intensive Care Med. 2015;41(10):1817–9.
37. Barletta JF, Kanji S, MacLaren R, Lat I, Erstad BL. Pharmacoepidemiology of stress ulcer prophylaxis in the United States and Canada. J Crit Care. 2014;29(6):955–60.
38. Alhazzani W, Guyatt G, Alshahrani M, Deane AM, Marshall JC, Hall R, et al. Withholding pantoprazole for stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: a pilot randomized clinical trial and meta-analysis. Crit Care Med. 2017;45(7):1121–9.
39. Krag M, Marker S, Perner A, Wetterslev J, Wise MP, Schefold JC, et al. Pantoprazole in patients at risk for gastrointestinal bleeding in the ICU. N Engl J Med. 2018;379(23):2199–208.
40. Selvanderan SP, Summers MJ, Finnis ME, Plummer MP, Ali Abdelhamid Y, Anderson MB, et al. Pantoprazole or placebo for stress ulcer prophylaxis (POP-UP): randomized double-blind exploratory study. Crit Care Med. 2016;44(10):1842–50.
41. Morrish GA, Pai MP, Green B. The effects of obesity on drug pharmacokinetics in humans. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2011;7(6):697–706.
42. Loomis AK, Kabadi S, Preiss D, Hyde C, Bonato V, St Louis M, et al. Body mass index and risk of nonalcoholic fatty liver disease: two electronic health record prospective studies. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(3):945–52.
43. Lipsy RJ, Fennerty B, Fagan TC. Clinical review of histamine2 receptor antagonists. Arch Intern Med. 1990;150(4):745–51.
44. Bruley des Varannes S, Coudsy B, Waechter S, Delemos B, Xiang J, Lococo J, et al. On-demand proton pump inhibitory treatment in overweight/obese patients with gastroesophageal reflux disease: are there pharmacodynamic arguments for using higher doses? Digestion. 2013;88(1):56–63.
45. Pace F, Coudsy B, DeLemos B, Sun Y, Xiang J, LoCoco J, et al. Does BMI affect the clinical efficacy of proton pump inhibitor therapy in GERD? The case for rabeprazole. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2011;23(10):845–51.
46. Shah SL, Lacy BE, DiBaise JK, Vela MF, Crowell MD. The impact of obesity on oesophageal acid exposure time on and off proton pump inhibitor therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42(9):1093–100.
47. Sharma P, Vakil N, Monyak JT, Silberg DG. Obesity does not affect treatment outcomes with proton pump inhibitors. J Clin Gastroenterol. 2013;47(8):672–7.
48. Shakhnovich V, Abdel-Rahman S, Friesen CA, Weigel J, Pearce RE, Gaedigk A, et al. Lean body weight dosing avoids excessive systemic exposure to proton pump inhibitors for children with obesity. Pediatr Obes. 2019;14(1):e12459.
49. Shakhnovich V, Smith PB, Guptill JT, James LP, Collier DN, Wu H, et al. Obese children require lower doses of pantoprazole than nonobese peers to achieve equal systemic drug exposures. J Pediatr. 2018;193(102–8):e1.
50. Abernethy DR, Greenblatt DJ, Matlis R, Gugler R. Cimetidine disposition in obesity. Am J Gastroenterol. 1984;79(2):91–4.
51. Bauer LA, Wareing-Tran C, Edwards WA, Raisys V, Ferreri L, Jack R, et al. Cimetidine clearance in the obese. Clin Pharmacol Ther. 1985;37(4):425–30.
52. Davis RL, Quenzer RW, Bozigian HP, Warner CW. Pharmacokinetics of ranitidine in morbidly obese women. Dicp. 1990;24(11):1040–3.
53. Mahajan V, Hashmi J, Singh R, Samra T, Aneja S. Comparative evaluation of gastric pH and volume in morbidly obese and lean patients undergoing elective surgery and effect of aspiration prophylaxis. J Clin Anesth. 2015;27(5):396–400.
54. Lim W, Meade M, Lauzier F, Zarychanski R, Mehta S, Lamontagne F, et al. Failure of anticoagulant thromboprophylaxis: risk factors in medical-surgical critically ill patients*. Crit Care Med. 2015;43(2):401–10.
55. Garcia DA, Baglin TP, Weitz JI, Samama MM. Parenteral anticoagulants: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e24S-e43S.
56. Frederiksen SG, Hedenbro JL, Norgren L. Enoxaparin effect depends on body-weight and current doses may be inadequate in obese patients. Br J Surg. 2003;90(5):547–8.
57. Cook D, Crowther M, Meade M, Rabbat C, Griffith L, Schiff D, et al. Deep venous thrombosis in medical-surgical critically ill patients: prevalence, incidence, and risk factors. Crit Care Med. 2005;33(7):1565–71.
58. Roberts JA, Taccone FS, Lipman J. Understanding PK/PD. Intensive Care Med. 2016;42(11):1797–800.
59. Bickford A, Majercik S, Bledsoe J, Smith K, Johnston R, Dickerson J, et al. Weight-based enoxaparin dosing for venous thromboembolism prophylaxis in the obese trauma patient. Am J Surg. 2013;206(6):847–51.
60. Borkgren-Okonek MJ, Hart RW, Pantano JE, Rantis PC Jr, Guske PJ, Kane JM Jr, et al. Enoxaparin thromboprophylaxis in gastric bypass patients: extended duration, dose stratification, and antifactor Xa activity. Surg Obes Relat Dis. 2008;4(5):625–31.
61. Freeman A, Horner T, Pendleton RC, Rondina MT. Prospective comparison of three enoxaparin dosing regimens to achieve target anti-factor Xa levels in hospitalized, medically ill patients with extreme obesity. Am J Hematol. 2012;87(7):740–3.
62. Ludwig KP, Simons HJ, Mone M, Barton RG, Kimball EJ. Implementation of an enoxaparin protocol for venous thromboembolism prophylaxis in obese surgical intensive care unit patients. Ann Pharmacother. 2011;45(11):1356–62.
63. Miranda S, Le Cam-Duchez V, Benichou J, Donnadieu N, Barbay V, Le Besnerais M, et al. Adjusted value of thromboprophylaxis in hospitalized obese patients: a comparative study of two regimens of enoxaparin: the ITOHENOX study. Thromb Res. 2017;155:1–5.
64. Parikh S, Jakeman B, Walsh E, Townsend K, Burnett A. Adjusted-dose enoxaparin for VTE prevention in the morbidly obese. J Pharm Technol. 2015;31(6):282–8.
65. Rondina MT, Wheeler M, Rodgers GM, Draper L, Pendleton RC. Weight-based dosing of enoxaparin for VTE prophylaxis in morbidly obese, medically-Ill patients. Thromb Res. 2010;125(3):220–3.
66. Rowan BO, Kuhl DA, Lee MD, Tichansky DS, Madan AK. Anti-Xa levels in bariatric surgery patients receiving prophylactic enoxaparin. Obes Surg. 2008;18(2):162–6.
67. Scholten DJ, Hoedema RM, Scholten SE. A comparison of two different prophylactic dose regimens of low molecular weight heparin in bariatric surgery. Obes Surg. 2002;12(1):19–24.
68. Simone EP, Madan AK, Tichansky DS, Kuhl DA, Lee MD. Comparison of two low-molecular-weight heparin dosing regimens for patients undergoing laparoscopic bariatric surgery. Surg Endosc. 2008;22(11):2392–5.
69. Wang TF, Milligan PE, Wong CA, Deal EN, Thoelke MS, Gage BF. Efficacy and safety of high-dose thromboprophylaxis in morbidly obese inpatients. Thromb Haemost. 2014;111(1):88–93.
70. Joy M, Tharp E, Hartman H, Schepcoff S, Cortes J, Sieg A, et al. Safety and efficacy of high-dose unfractionated heparin for prevention of venous thromboembolism in overweight and obese patients. Pharmacotherapy. 2016;36(7):740–8.
71. Patanwala AE, Seaman SM, Kopp BJ, Erstad BL. Heparin dosing for venous thromboembolism prophylaxis in obese hospitalized patients: an observational study. Thromb Res. 2018;169:152–6.
72. Samuel S, Iluonakhamhe EK, Adair E, Macdonald N, Lee K, Allison TA, et al. High dose subcutaneous unfractionated heparin for prevention of venous thromboembolism in overweight neurocritical care patients. J Thromb Thrombolysis. 2015;40(3):302–7.
73. Mason SW, Barber A, Jones E, Chen SL, Moll S, Northam K. Safety and efficacy of high-dose unfractionated heparin versus high-dose enoxaparin for venous thromboembolism prevention in morbidly obese hospitalized patients. Am J Med. 2020;133(6):e249–59.
74. Devine BJ. Case number 25: gentamicin therapy. Drug Intell Clin Pharm. 1974;8:650–5.
75. Bauer LA, Edwards WA, Dellinger EP, Simonowitz DA. Influence of weight on aminoglycoside pharmacokinetics in normal weight and morbidly obese patients. Eur J Clin Pharmacol. 1983;24(5):643–7.

Phụ lục 1:

Các thử nghiệm dược động học và lâm sàng liên quan đến heparin trọng lượng phân tử thấp và heparin không phân đoạn

BMI = body mass index (chỉ số khối cơ thể); VTE = venous thromboembolism (thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch; DVT = deep vein thrombosis (huyết khối tĩnh mạch sâu); BID = twice daily (hai lần mỗi ngày), ICU = intensive care unit (đơn vị chăm sóc tích cực)