Các thuốc chống đông máu đường uống (NOACs) cho bệnh nhân rung nhĩ

DS. Phan Thị Thu- Khoa Y Dược, ĐH Thành Đô

Hiệu đính: DS. Võ Thị Hà

Nguồn: Douglas S. Paauw, MD. NOACs for Atrial Fibrillation: Important Drug/Drug Interactions. Link

Ca lâm sàng

Một người đàn ông 76 tuổi bị rung tâm nhĩ  than phiền vì các triệu chứng tăng nặng. Hiện tại ông ấy đang sử dụng các thuốc rivaroxaban, rosuvastatin, lisinopril, và pantoprazole.

Trong những thuốc sau thuốc nào có thể làm tăng nguy cơ chảy máu ?

• Metoprolol
• Amiodarone
• Digoxin
• Diltiazem

Câu trả lời đúng là amiodarone, bởi vì có sự tương tác thuốc có ý nghĩa giữa rivaroxaban và amiodarone.

Hãy bắt đầu bằng việc kiểm tra các tương tác thuốc đã biết với thuốc chống đông máu được gọi là “thuốc chống đông đường uống mới” (NOAC). Loại thuốc này được chia thành các thuốc ức chế trực tiếp Xa và các thuốc ức chế trực tiếp thrombin.

*Thuốc ức chế trực tiếp Xa. Các tác nhân này hoạt động bằng cách ức chế yếu tố Xa trong chuỗi đông máu. Hai thuốc ức chế Xa được sử dụng phổ biến nhất ở Mỹ  là rivaroxaban (Xarelto®) và apixaban (Eliquis®). Các thuốc được chứng minh có ảnh hưởng lớn nhất đến diện tích dưới đường cong AUC (đường biểu diễn biến thiên nồng độ thuốc trong máu theo thời gian) đối với cả rivaroxaban và apixaban là ketoconazole và chất ức chế protease, đặc biệt là ritonavir. Cả hai thuốc ketoconazole và ritonavir đều có thể làm tăng diện tích dưới đường cong cho những thuốc này gấp hơn hai lần. Cả hai đều tăng gấp đôi nguy cơ chảy máu.

Một tương tác khác là các thuốc có thể làm tăng sự chuyển hóa của các chất ức chế Xa bao gồm carbamazepine, phenytoin, st John’s wort, và rifampin. Về nguyên tắc, việc sử dụng các thuốc này với chất ức chế Xa có thể làm giảm hiệu quả của NOAC.

*Thuốc ức chế trực tiếp thrombin. Các tác nhân này hoạt động bằng cách trực tiếp ức chế men thrombin. Dabigatran (Pradaxa®) là chất ức chế thrombin trực tiếp duy nhất hiện đang được bán trên thị trường Hoa Kỳ. Một nghiên cứu cho thấy việc dùng chung dabigatran với verapamil làm tăng 54% diện tích dưới đường cong.  Lưu ý, diltiazem không có tác dụng tương tự. Không có sự gia tăng nồng độ dabigatran ở bệnh nhân điều trị với diltiazem.

Amiodarone làm tăng diện tích dưới đường cong của dabigatran 60%. Thuốc được chống chỉ định dùng với dabigatran bao gồm cyclosporine, ketoconazole, itraconazole và dronedaron. Cũng như trường hợp các chất ức chế Xa, thuốc ức chế trực tiếp thrombin  cũng có tương tác thuốc có thể làm giảm hiệu quả của thuốc. Khi phối hợp với một chất cảm ứng Enzym gây tăng chuyển hóa thuốc có thể làm tăng sự chuyển hóa của dabigatran, chẳng hạn như carbamazepine, phenytoin, và rifampin cũng như thuốc dược liệu St John’s wort, theo lý thuyết có thể giảm hiệu quả của dabigatran.

*Kinh nghiệm thực tế trên thế giới với NOAC

Nhưng ngoài các lo ngại về mặt lý thuyết trên, thực tế tương tác thuốc với NOAC trên lâm sàng như thế nào? Một nghiên cứu hồi cứu gần dây dựa trên số liệu bệnh nhân đã lấy từ Cơ sở Bảo hiểm Y tế Quốc gia Đài Loan với hơn 91.000 bệnh nhân bị rung tâm nhĩ không do van tim, những người được kê đơn thuốc NOAC trong khoảng thời gian 5 năm. Đã có tổng cộng 4770 BN xuất hiện xuất huyết nặng. Atorvastatin, digoxin và diltiazem có nguy cơ chảy máu thấp hơn không có ý nghĩa khi sử dụng với NOACs. Amiodarone có nguy cơ  tương đối (RR)  gây chảy máu là 1,37 (P = 0,01) và có liên quan gây tăng biến cố chảy máu đáng kể, và tác giả nghiên cứu kết luận rằng nguy cơ “có thể vượt trội hơn bất kỳ lợi ích nào mà sự kết hợp như vậy có thể mang lại.” Fluconazole có RR là 2,35 (P <0,01).

Điều đáng lưu ý là trong nghiên cứu này, một số loại thuốc đã được tiên lượng (theo lý thuyết) là làm giảm hiệu quả của NOACs nhưng thực tế (trên lâm sàng) lại làm tăng nguy cơ chảy máu. Những thuốc này là rifampin (RR, 1.57) và phenytoin (RR, 1.54). Rifampin và phenytoin về lý thuyết tăng sự chuyển hóa của NOACs, điều này sẽ làm giảm nồng độ thuốc trong máu, thanh thải thuốc nhanh hơn và giảm hiệu quả. Phát hiện đó cần được nghiên cứu sâu hơn.

*Điều quan trọng cần nhớ

Điều quan trọng gì cần nhớ về các tương tác thuốc với NOAC? Điều quan trọng nhất cần nhớ là thuốc amiodarone. Amiodarone thường được sử dụng ở những bệnh nhân bị rung nhĩ, đó cũng là chỉ định phổ biên nhất của NOAC. Nếu có thể, nên tránh sử dụng amiodarone ở bệnh nhân đang dùng NOAC.

Điều quan trọng cần nhớ là warfarin cũng có tương tác có ý nghĩa với amiodarone. Sự khác biệt giữa chúng là xác định tương tác thuốc amidaron với warfarin dễ dàng hơn bằng cách đo chỉ số INR và có thể điều chỉnh liều warfarin nếu cần. Tuy nhiên, điều này rất khó thực hiện với NOAC. Có thể vẫn tiếp tục sử dụng warfarin ở bệnh nhân phải dùng amiodarone hoặc dronedarone.