Các tóm tắt của IDSA về những phương pháp điều trị COVID-19 đang được đánh giá

Dịch: SVY. Nguyễn Ngô Ngọc Ngân – Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch

Nguồn: IDSA Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19. Update 25/6/2021.

Link: https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/?fbclid=IwAR2WzwnMlEJAZ7sRFh6HRwG1jKKiHRSpZHzc3mtGDOsM8RBd5veNY1xWFAA

Ngoài những câu hỏi lâm sàng được giải quyết ở trên, hội đồng đã xác định nhiều phương pháp điều trị hiện đang được đánh giá và cần thêm dữ liệu để xếp hạng các khuyến nghị. Các tóm tắt tường thuật về những phương pháp điều trị này được cung cấp dưới đây:

Kháng virus HIV

Xem xét lần cuối vào ngày 4/11/2020; không cập nhật kể từ ngày 4/11/2020

Hoạt tính kháng virus trên In vitro của Darunavir chống SARS-CoV-2 cho thấy không có tác dụng ở các nồng độ thích hợp trên lâm sàng. Ba thử nghiệm lâm sàng mở ngẫu nhiên hiện đang được ghi vào danh sách để đánh giá Darunavir/Cobicistat như một lựa chọn điều trị tiềm năng cho COVID-19. Janssen, nhà sản xuất Darunavir/Cobicistat báo cáo rằng một trong những thử nghiệm này [190] đã kết luận rằng Darunavir/Cobicistat kèm điều trị thông thường không hiệu quả trong mục tiêu thanh thải virus ở ngày thứ 7 sau khi phân tích nhóm ngẫu nhiên, so với phương pháp chỉ điều trị thông thường. Kết quả lâm sàng của thử nghiệm này gồm tỉ lệ của bệnh nguy hiểm và tử vong trong 14 ngày sau khi phân nhóm ngẫu nhiên, chưa được báo cáo cho đến nay.

Lopinavir-ritonavir kết hợp với interferon beta hoặc những thuốc kháng virus khác

Xem xét và cập nhật lần cuối vào ngày 9/4/2020

Lopinavir-ritonavir là một sự kết hợp của các thuốc ức chế enzym protease dành cho điều trị bệnh nhân nhiễm HIV. Lopinavir-ritonavir đã được chứng minh có tác dụng kháng virus trên invitro chống virus corona thể beta như SARS-CoV và MERS-CoV [59, 61, 62, 191]. Vì Lopinavir-ritonavir không được bào chế đặc hiệu để điều trị virus corona, nên chỉ riêng Lopinavir-ritonavir có thể không cho thấy sự khác biệt với giả dược trong việc làm giảm tải lượng virus khi điều trị ban đầu ở mức trung bình 13 ngày sau khi khởi phát triệu chứng [62]. Trong một thử nghiệm điều trị mở, Lopinavir-ritonavir với ribavirin làm giảm tỷ lệ tử vong và nhập khoa hồi sức tích cực ở các bệnh nhân SARS nhập viện so với nhóm chứng trước kia [62]. Nhiều thuốc interferon, đặc biệt thuốc interferon beta cho thấy hoạt tính kháng SARS-CoV và MERS-CoV khiêm tốn trên invitro [59,191]. Lopinavir-ritonavir hoặc interferon beta-1b đã được chứng minh làm giảm tải lượng của MERS-CoV và cải thiện bệnh phổi trên mẫu động vật linh trưởng không phải người – khỉ đuôi sóc [61].

Một thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên trên sự phối hợp của 3 thuốc Lopinavir-ritonavir, ribavivin và interferon beta-1b; so với thuốc Lopinavir-ritonavir đơn thuần trong 14 ngày được kiểm soát khi điều trị cho 127 bệnh nhân trưởng thành nhập viện vì COVID-19 [65]. Bệnh nhân có NEWS2 trong số ít nhất một và với thời gian có triệu chứng từ 14 ngày trở xuống được lựa chọn và phân ngẫu nhiên vào nhóm phối hợp ba thuốc hoặc nhóm chứng theo tỉ lệ 2:1. Điều trị nhóm phối hợp ba thuốc được dung nạp tốt; và có thời gian trung bình để ngăn chặn tải lượng virus trong mẫu xét nghiệm tỵ hầu, và thời gian giảm nhẹ các triệu chứng ngắn hơn đáng kể; kết quả thời gian nằm viện rút ngắn. Vì số ngày trung bình từ lúc khởi phát triệu chứng đến lúc bắt đầu điều trị nghiên cứu là 5 ngày, nên chỉ có 1 bệnh nhân trong nhóm chứng phải hỗ trợ thở máy và không có bệnh nhân nào tử vong trong quá trình nghiên cứu. Không thể khái quát hiệu quả của phương pháp điều trị phối hợp ba thuốc ở những bệnh nhân nặng.

Lopinavir-ritonavir đã được nghiên cứu tỉ mỉ hơn trong hai nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu sử dụng HCQ [192] và arbidol [193], so sánh với một dẫn xuất của indole đã cấp phép trong nhiều thập kỷ qua ở Nga và Trung Quốc kháng lại virus cúm. Lopinavir-ritonavir có liên quan đến sự thanh thải virus nhanh hơn HCQ ﴾trung bình, 21 ngày so với 28 ngày﴿ trên 65 bệnh nhân COVID-19 nhẹ đến trung bình ở Hàn Quốc, nhưng không có khác biệt về thời gian cải thiện lâm sàng [192]. Lopinavir-ritonavir được nhận thấy kém hơn Arbidol về khả năng thanh thải virus vào ngày thứ 14 sau nhập viện. Nhưng số lượng bệnh nhân ít ﴾n=50﴿ và tất cả bệnh nhân đều được hít interferon-α2b tái tổ hợp ở người dạng khí dung. Hiệu quả của phương pháp đơn trị liệu Arbidol vẫn chưa chắc chắn [193].

Tiêm dưới da interferon β-1a được sử dụng điều trị cho 42 bệnh nhân trưởng thành mắc COVID-19 nặng trong một cuộc thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên dạng mở tại Iran. Mặc dù không có cải thiện đáng kể về thời gian đáp ứng lâm sàng trong nhóm điều trị interferon, nhưng tỉ lệ tử vong chung trong 28 ngày giảm ở nhóm điều trị interferon kế đến là nhóm chứng (19% so với 43.6%, p= 0.015) [194].

Huyết tương dưỡng ﴾convalescent plasma﴿ COVID-19 để dự phòng

Xem xét và cập nhật lần cuối vào ngày 9/4/2020

Huyết tương dưỡng là các sản phẩm từ máu giàu kháng thể được chiết xuất từ những người đã khỏi bệnh COVID-19. Những nghiên cứu về huyết tương dưỡng trong điều trị bệnh nhân nhập viện vì COVID-19 đã được thảo luận trong một mục trước. Sử dụng huyết tương dưỡng để dự phòng cho những cá nhân có nguy cơ phơi nhiễm cao với SARS-CoV-2 đang được nghiên cứu với ít nhất năm thử nghiệm lâm sàng trên clinicaltrials.gov kể từ tháng 6 năm 2020 bao gồm các nhóm người phơi nhiễm SARS-CoV-2 nhưng không triệu chứng có thể điều trị bằng huyết tương dưỡng [195-199]. Các lo ngại về quy định, an toàn, quy trình làm việc và bào chế thử nghiệm được xem xét gần đây [200]. Khác biệt với các kháng để đa dòng có trong huyết tương dưỡng, các kháng thể đơn dòng đặc hiệu cho các virus đường hô hấp cũng đã được sử dụng trong các vùng dân cư nhất định để bảo vệ chống lại bệnh tật ở  vùng dân cư có nguy cơ cao [201,202] và các mẫu động vật đã gợi ra tác dụng trong dự phòng chống sự lây nhiễm SARS-CoV-2 [203]. Có nhiều thử nghiệm liệt kê trên clinicaltrials.gov về sự khác nhau giữa kháng thể đơn dòng SARS-CoV-2 trong điều trị hoặc dự phòng, với những kháng thể đơn dòng tiềm năng khác trong các giai đoạn phát triển sớm. Không có dữ liệu nào về tính an toàn hay tính hiệu quả được báo cáo cho đến nay.

Ribavidin

Xem xét lần cuối vào ngày 4/11/2020; không cập nhật kể từ ngày 4/11/2020

Hiện nay chỉ dữ liệu trên invitro có giá trị về hoạt tính của Ribavidin trên SARS-CoV-2. EC₅₀ ﴾nồng độ để đạt được ½  hiệu quả tối đa﴿ cao hơn đáng kể so với Chloroquine và Remdesivir, vì vậy Ribavidin ít hiệu lực hơn trên invitro so với thuốc chất này [16]. Có những nghiên cứu lâm sàng hạn chế trên SARS-CoV-1 và MERS-CoV. Trong một đánh giá hệ thống về điều trị Ribavidin trên bệnh nhân nhiễm SARS-CoV-1, 26 nghiên cứu được phân loại không có kết quả, và 4 nghiên cứu cho thấy tác hại có thể xảy ra [204]. Trong một nghiên cứu quan sát hồi cứu trên những bệnh nhân có nhiễm MERS-CoV, sự kết hợp của Ribavidin và Interferon, so với không điều trị kháng virus, không liên quan đến cải thiện tỉ lệ tử vong trong 90 ngày và độ thanh thải RNA của MERS-CoV nhanh hơn [205].

Oseltamivir

Xem xét lần cuối vào ngày 4/11/2020; không cập nhật kể từ ngày 4/11/2020

Oseltamivir là thuốc ức chế neuraminidase được dùng trong phòng ngừa và điều trị cúm. Ghi nhận tính đặc hiệu của nó đối với một loại enzym không tìm thấy ở virus corona, người ta vẫn chưa rõ về cơ chế hoạt động chống COVID-19. Tuy nhiên, điều này đã được sử dụng trong liệu pháp điều trị phối hợp kháng virus ở Vũ Hán [206] và tiếp tục được khám phá như một lựa chọn điều trị, cũng như một phần của các phác đồ điều trị kết hợp. Hai thử nghiệm đánh giá phác đồ điều trị kết hợp đang thực hiện tại Vũ Hán [207,208] cũng như một thử nghiệm tại Thái Lan đề xuất các sự phối hợp khác nhau [209]. Không một thử nghiệm hay báo cáo trường hợp nào xem Oseltamivir như là đơn trị liệus.

Globulin miễn dịch truyền tĩnh mạch

Xem xét và cập nhật lần cuối vào ngày 9/4/2020

Globulin miễn dịch truyền tĩnh mạch ﴾IVIg﴿ đã được sử dụng như một tá dược để điều trị nhiều tác nhân gây bệnh khác nhau dưới dạng một sản phẩm tổng hợp hoặc ở dạng tập trung nhiều tác nhân gây bệnh hơn ﴾tăng miễn dịch-hyperimmune﴿. Vì cộng đồng mà một lô IVIg đã được phê chuẩn dựa trên việc tăng số lượng bệnh nhân nhiễm SARS-CoV-2 hồi phục và khả năng của kháng thể bảo vệ có trong những sản phẩm tổng hợp tăng lên. Tuy nhiên, tác dụng tiềm năng của IVIg trong điều trị SAR-CoV-2 chưa được hiểu rõ tại thời điểm này. Việc sử dụng IVIg đã được báo cáo trên một vài bệnh nhân mắc COVID-19 [210], nhưng cần có các nghiên cứu xác định IVIg có vai trò gì trong điều trị SARS-CoV-2 hay không.

Một thử nghiệm mở ngẫu nhiên trên những bệnh nhân COVID-19 ﴾SpO₂ ≤96% thở bằng cannula mũi ≥4 lít O₂ nhưng không thở máy﴿ trong 3 ngày điều trị bằng IVIg ﴾n=16﴿ hoặc không được điều trị IVIg ﴾n=17﴿ [211]. Trong suốt giai đoạn nghiên cứu ﴾30 ngày hoặc đến khi xuất viện﴿, hai bệnh nhân trong nhóm được điều trị IVIg và bảy bệnh nhân trong nhóm điều trị theo tiêu chuẩn phải thở máy; một bệnh nhân trong nhóm điều trị bằng IVIg và ba bệnh nhân nhóm điều trị theo tiêu chuẩn đã tử vong. Không có tác dụng phụ nào được báo cáo trong nhóm được điều trị IVIg. Điều trị hiệp đồng với Remdesivir, huyết tương dưỡng ﴾convalescent plasma﴿ và corticosteroid thì ổn định qua các nhóm trên dữ liệu tham khảo; tuy nhiên, Methylprednisolone được cấp với mỗi liều IVIg trong nhóm điều trị và các biện pháp đồng can thiệp được cung cấp trong suốt giai đoạn điều trị thì không ổn định. Một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu đã báo cáo trên 58 bệnh nhân điều trị bằng IVIg; tuy nhiên, nghiên cứu không xác định được một tiêu chuẩn của nhóm điều trị và nhiều phương pháp đồng điều trị đã được cung cấp [212]. Hai loạt trường hợp đã báo cáo trên tám bệnh nhân mắc COVID-19 nặng [210, 213] được điều trị IVIg trong 5 ngày liên tục. Tất cả bệnh nhân đều được xuất viện.

Có nên ngưng điều trị NSAIDs trên bệnh nhân COVID-19?

Xem xét và cập nhật lần cuối vào ngày 9/4/2020

Vai trò của thuốc kháng viêm non-steroid ﴾NSAIDs﴿ trong điều trị SARS-CoV-2 được tranh luận rộng rãi trong một vài tháng đầu của đại dịch COVID-19. Tranh luận đã được thúc đẩy bởi những cảnh báo từ các quan chức y tế châu Âu đối với khả năng tăng nguy cơ nhiễm hoặc tăng mức độ nghiêm trọng của bệnh ở những người sử dụng NSAIDs. Những mối lo ngại này được dựa trên những báo cáo chưa được xác nhận ban đầu trên bốn bệnh nhân và được ủng hộ bởi những cơ chế trên lý thuyết có liên quan đến vai trò của NSAIDs trong sinh bệnh học của SARS-CoV-2. Virus corona ở người, bao gồm SARS-CoV-2, sử dụng ACE2 để liên kết với các thụ thể đích ở người và xâm nhập vào các tế bào đích [214]. Người ta đã đưa ra giả thuyết rằng vì NSAIDs làm tăng số lượng thụ thể ACE2 hoặc tăng độ nhạy của thụ thể ACE2 trên tế bào đích ở người, có thể dẫn đến tăng nguy cơ nhiễm trùng hoặc diễn tiến nặng hơn ở bệnh nhân COVID-19 có sử dụng NSAIDs. Ngoài ra, những nguy cơ phổ biến của thuốc kháng viêm non-steroid gồm các tác dụng phụ trên tim mạch, đường tiêu hóa và thận [215, 216]. Trong trường hợp viêm phổi do vi khuẩn, NSAIDs có thể làm giảm sự thu hút các tế bào đa nhân, kết quả các phản ứng viêm và đáp ứng nhiễm trùng bị trì hoãn, tuy nhiên mối quan hệ nhân quả chưa được xác minh [217, 218].

Một nghiên cứu bệnh-chứng ﴾case-control study﴿ từ Ý công bố vào tháng 5, 2020 đã không giải thích được nguy cơ nhiễm SARS-CoV-2 tăng ở bệnh nhân đang dùng thuốc NSAIDs dài lâu ﴾OR hiệu chỉnh: 1.06; 95% CI 0.98, 1.15) [219]. Vào tháng 4, 2020; WHO đã đưa ra một bản tóm tắt khoa học trình bày chi tiết về một đánh giá hệ thống gồm 73 nghiên cứu trên bệnh nhân nhiễm trùng hô hấp cấp. Không có bằng chứng về tác dụng phụ trong khi những nghiên cứu không trực tiếp không có giá trị phân tích trên bệnh nhân MERS, SARS hoặc SARS-CoV-2 [220]. Trong một thử nghiệm đăng ký diện rộng gồm dữ liệu từ 5 bệnh viện ở Massachusetts, có nguy cơ nhập viện thấp ở những bệnh nhân SARS-CoV-2 được kê Naproxen hoặc Ibuprofen, tuy nhiên rất khó để xác định nếu những bệnh nhân này dùng thuốc tích cực tại thời điểm được chẩn đoán mắc COVID-19 [221]. Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng hiện đang được tiến hành để hiểu rõ hơn về tính an toàn của NSAIDs trong điều trị bệnh nhân mắc COVID-19 [222, 223].

Có nên ngưng sử dụng thuốc ức chế ACE và ARBs trên bệnh nhân COVID-19 có tiền căn tăng huyết áp?

Xem xét và cập nhật lần cuối vào ngày 9/4/2020

Enzym chuyển đổi Angiotensin 2 ﴾ACE2﴿ là thụ thể xâm nhập của SARS-CoV-2 trên tế bào người. Những thử nghiệm trên động vật cho thấy những phát hiện lẫn lộn về hiệu quả của thuốc ức chế men chuyển Angiotensin ﴾ACEI﴿ và thuốc chẹn thụ thể Angiotensin ﴾ARBs﴿ đối với nồng độ và hoạt tính của ACE2, dẫn đến hai giả thuyết trái ngược nhau trong COVID-19 [224-226]. Giả thuyết có hại là ACEIs và ARBs có thể tăng nguy cơ nhiễm và mức độ nghiệm trọng của COVID-19 do tăng sự hiện diện của ACE2. Ngược lại, nhiễm các virus corona khác đã được chứng minh làm giảm nồng độ ACE2 trên invitro [227], có thể dẫn đến tăng hoạt tính angiotensin II, kết quả gây tổn thương phổi, hệ tim mạch và cơ quan đích khác trên những bệnh nhân COVID-19 [224, 228]. Điều này dẫn đến sự suy đoán về một giả thuyết có lợi rằng ACEI và ARBs có thể có một vai trò điều trị COVID-19, bằng cách ức chế hệ renin-angiotensin-aldosteron.

Có một vài nghiên cứu gần đây theo dõi hiệu quả của ACEIs và ARBs trên bệnh nhân đã xét nghiệm và được chẩn đoán mắc COVID-19. Một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm [229] đánh giá trên 1128 bệnh nhân nhập viện vì COVID-19 tại chín bệnh viện ở tỉnh Hồ Bắc, Trung Quốc gồm 188 bệnh nhân (17%) được điều trị ACEI hoặc ARB. Nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân trong 28 ngày thấp hơn ở nhóm dùng ACEI/ARB so với nhóm không dùng ACEI/ARB (IRD: -0.24; 95% CI: -0.43, -0.05). Sau khi điều chỉnh thì tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân vẫn thấp hơn ở nhóm dùng ACEI/ARB so với nhóm không dùng ACEI/ARBs (HR: 0.42; 95% CI 0.15, 0.89). Một nghiên cứu hồi cứu tại một trung tâm đơn lẻ khác [230] trong số 1178 bệnh nhân nhập viện vì COVID-19, có 362 bệnh nhân có tiền căn tăng huyết áp và 115 bệnh nhân dùng ACEI/ARBs. Không có sự khác biệt giữa những bệnh nhân nặng và không nặng khi sử dụng ACEIs (9.2% vs 10.1%; P = 0.80) và ARBs (24.9% vs 21.2%; P = 0.40). Cũng không có khác biệt giữa bệnh nhân sống sót và không sống sót khi dùng ACEIs (9.1% vs 9.8%; P = 0.85)  và ARBs (19.5% vs 23.9%; P = 0.42).

Một nghiên cứu khác [231] trong số 1200 bệnh nhân COVID-19 nhập viện được theo dõi tại hai bệnh viện ở London, Anh cho rằng sử dụng ACEI/ARB lâu dài không liên quan đến việc tăng mức độ nặng nghiêm trọng của COVID-19. Trong nhóm 1200 bệnh nhân của họ, 339 bệnh nhân ﴾33%﴿ sử dụng ACEI/ARB và trong khi tỉ lệ không hiệu chỉnh của bệnh nhân nhập viện trong tình trạng nguy kịch hoặc tử vong trong 21 ngày không khác biệt đáng kể giữa bệnh nhân dùng ACEI/ARB so với không dùng (OR 0.83; 95% CI 0.64, 1.07), sự hiệu chỉnh vể tuổi, giới tính và bệnh đồng mắc cho thấy OR là 0,63 (95% CI 0.47, 0.84, p<0.01) đối với những hiệu quả kết hợp ở bệnh nhân dùng ACEI/ARB. Một nghiên cứu quan sát từ Ý [232] đánh giá nhiều yếu tố dự báo tử vong trong bệnh viện trên 311 bệnh nhân tăng huyết áp và COVID-19. Những bệnh nhân trong nghiên cứu này lớn tuổi hơn đáng kể, với chỉ số BMI cao hơn, có các bệnh đồng mắc và bệnh nặng. Trong một phân tích hồi quy Cox đa biến về việc sử dụng ACEI và ARBs lâu dài (aHR, 0.97; 95% CI: 0.68, 1.39; P = 0.88) không liên quan đến tăng tỉ lệ tử vong trong bệnh viện. Một nghiên cứu bệnh chứng dựa trên dân số [219] từ Lombardy, Ý đã so sánh 6272 bệnh nhân COVID-19 với 30759 đối chứng phù hợp về tuổi, giới và thành phố cư trú. Trong phân tích hồi quy logistic đa biến, sử dụng ARBs hay ACEI không nhận thấy mối liên quan với COVID-19 trong các trường hợp (aOR, 0.95, 95% CI 0.86 to 1.05 for ARBs and 0.96, 95% CI, 0.87 to 1.07 for ACEI). Cũng không cho thấy mối liên hệ với bệnh nặng hoặc bệnh gây tử vong (đối với ARBs, aOR 0.83; 95% CI 0.63, 1.10; đối với ACEI, aOR 0.91; 95% CI 0.69, 1.21). Reynolds và cộng sự 233 đã phân tích dữ liệu có sẵn đối với bệnh nhân đã xét nghiệm COVID-19, có sẵn trong hồ sơ y tế điện tử của hệ thống Sức khỏe Langone thuộc trường đại học New York. Trong nghiên cứu này, 12594 bệnh nhân đã được xét nghiệm; 5894 ﴾46,8%﴿ dương tính và 1002 bệnh nhân trong số này có bệnh nặng. Họ đã thực hiện đối sánh điểm xu hướng và một phân tích Bayes để đánh giá mối liên hệ giữa các loại thuốc điều trị tăng huyết áp kể cả ACEI và ARBs với khả năng xét nghiệm COVID-19 dương tính và bệnh nặng. Nghiên cứu không cho thấy sự liên quan rõ ràng giữa ACEI và ARBs với xét nghiệm dương tính SARS-CoV-2 hoặc tiến triển nhiễm trùng nặng. Một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu sử dụng dữ liệu từ các cơ quan đăng ký hành chính quốc gia Đan Mạch, có tỉ lệ tử vong không hiệu chỉnh trong 30 ngày là 18,1% trong nhóm dùng ACEI/ARB so với 7,3% ở nhóm không dùng; nhưng sự liên quan này không có ý nghĩa sau hiệu chỉnh về tuổi, giới và tiền căn dùng thuốc (aHR 0.83; 95% CI: 0.67, 1.03). Trong nghiên cứu đó, việc sử dụng ACEI/ARB so với những thuốc hạ huyết áp khác không liên quan đáng kể đến tỉ lệ mắc COVID-19 cao hơn (a HR 1.05 95% CI 0.80–1.36) [234]. Một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu đã hoàn thành trên bệnh nhân COVID-19 nặng nhận thấy việc sử dụng ACEI/ARB, sau hiệu chỉnh các biến số khác, có liên quan độc lập với tăng creatinin >10,1 mg/L (OR 3.22; 95% CI: 2.28, 4.54). Sử dụng ACEI/ARB liên tục có liên quan độc lập với giai đoạn tổn thương thận cấp ﴾AKI﴿ ≥1 (tỉ lệ ALT 3.28; 95% CI: 2.17, 4.94) [235].

Dữ liệu từ những nghiên cứu quan sát ở trên gợi ý rằng ACEI và ARBs không tăng nguy cơ mắc COVID-19, tiến triển bệnh nặng hoặc tủ vong. Một nghiên cứu cho thấy có thể tăng nguy cơ rối loạn chức năng thận ở bệnh nhân COVID-19 nặng. Có những hạn chế vốn có đối với các nghiên cứu quan sát hồi cứu, đặc biệt sự khác biệt về các yếu tố tiên lượng không đo lường giữa các nhóm được so sánh có thể là nguyên nhân dẫn đến sự khác nhau trong các kết quả và không điều trị bằng ACEI hay ARBs. Hầu hết các hiệp hội khoa học và y khoa chuyên nghiệp đã khuyến cáo tiếp tục dùng ACEI hay ARBs ở những bệnh nhân có chỉ định dùng các loại thuốc này [236-238].

Kháng sinh và kháng nấm

Xem xét và cập nhật lần cuối vào ngày 9/4/2020

Bệnh nhân COVID-19 thường nhập viện vì viêm phổi do virus kèm sốt và các triệu chứng hô hấp. Chẩn đoán phân biệt có thể gồm viêm phổi do vi khuẩn, do đó được kê thuốc kháng sinh. Lo ngại về bội nhiễm vi khuẩn cũng tồn tại. Những nghiên cứu được thực hiện sớm trong đại dịch COVID-19 đã báo cáo phần trăm sử dụng kháng sinh cao ở Trung Quốc (58-95%) [1, 206, 239], Tây Ban Nha (74%) [240] và New York (65%) [241]. Những nghiên cứu này không thể chia nhỏ và không thể báo cáo nếu chúng mô tả đồng nhiễm lúc xuất hiện hoặc sự phát triển của bội nhiễm, hạn chế khả năng xác định các lý do sử dụng kháng sinh.

Dữ liệu báo cáo đồng nhiễm ở những bệnh nhân mắc COVID-19 đang điều trị còn ít. Rawson và đồng nghiệp đã đánh giá 18 nghiên cứu về virus corona ở người có báo cáo đồng nhiễm, trong đó có 9 nghiên cứu là COVID-19 [242]. Những nghiên cứu tích lũy này đã báo cáo tỉ lệ đồng mắc vi khuẩn và nấm là 8% ﴾62/806﴿. Những nghiên cứu đánh giá không đồng nhất. Một báo cáo tóm tắt của 393 bệnh nhân tại New York đã đưa ra tỉ lệ nhiễm khuẩn huyết là 5,6%; con số này khác nhau đáng kể giữa bệnh nhân thở máy xâm nhập (15/126 [11.9%]) với những bệnh nhân khác (4/222 [1.8%]) [243]. Một nghiên cứu khác đã xem xét 88201 mẫu cấy máu thực hiện trong tháng 3, 2020 tại New York, so sánh với khối lượng đặt ra (order volume), dương tính và sinh bệnh học giữa bệnh nhân mắc COVID-19 với những bệnh nhân khác một trong khoảng thời gian [244]. Những nghiên cứu khám phá được tỉ lệ nhiễm khuẩn huyết thấp hơn đáng kể ở bệnh nhân COVID-19 (3.8%) so với người âm tính COVID-19 (8%) hoặc không được xét nghiệm (7.1%) (p<0.001). Khi vi khuẩn hội sinh trên da được loại bỏ, tỉ lệ dương tính ở bệnh nhân COVID-19 là 1.6% [244]. Một nghiên cứu ở Texas đã đánh giá việc sử dụng kháng sinh và tỉ lệ mắc bệnh đồng nhiễm trên 147 mẫu PCR dương tính với COVID-19 245. 87 bệnh nhân (59%) dùng kháng sinh theo kinh nghiệm, dù không có ai trong 47 bệnh nhân có mẫu cấy đường hô hấp có kết quả dương tính. 112 bệnh nhân (76%) cũng có mẫu cấy máu và trong khi 9 bệnh nhân dương tính, 8 trong số những mẫu này được xem là chất lây nhiễm [245].

Sự không tương hợp rõ ràng giữa đồng nhiễm vi khuẩn và nấm ở bệnh nhân COVID-19 khi xuất hiện và dùng kháng sinh điều trị có những tác động tiêu cực tiềm ẩn, cụ thể trong kháng kháng sinh. Các bài báo báo cáo trên bệnh nhân COVID-19 nặng và nguy kịch chữa trị bằng các liệu pháp điều biến miễn dịch ﴾Immunomodulatory therapies﴿, gồm corticosteroid, chất đối vận IL-6, chất đối vận IL-1 và các chất khác [246]. Một nghiên cứu trước khi kiểm tra kết quả của một nhóm đoàn hệ gồm 154 bệnh nhân thở máy xâm lấn, tỉ lệ tử vong giảm xuống ở những bệnh nhân được điều trị bằng Tocilizumab (mẫu IPTW hiệu chỉnh, HR 0.55; 95% CI 0.33, 0.90); tuy nhiên, các bội nhiễm được báo cáo phổ biến hơn (54% vs 26%, p<0.001), chủ yếu do viêm phổi liên quan đến thở máy [110]. Kháng sinh kinh nghiệm ban đầu và tiếp tục trong thời gian nhập viện có thể dẫn đến bội nhiễm kháng kháng sinh [247].

Favipiravir

Xem xét và cập nhật lần cuối vào ngày 9/4/2020

Favipiravir là một chất tương tự purine, chất này ức chế RNA polymerase phụ thuộc RNA của virus cúm và các virus khác. Thuốc được phê chuẩn ở Nhật Bản để điều trị cúm [248]. Tuy nhiên, do nguy cơ gây quái thai, không nên dùng Favipiravir cho phụ nữ mang thai và những lo ngại đáng kể về việc sử dụng thuốc này ở phụ nữ có khả năng sinh con.

Về vai trò tiềm năng của Favipiravir đối với COVID-19, thuốc này có hoạt tính chống SARS-CoV-2 trên invitro [16]. Tuy nhiên, điều này không chắc liệu có thể đạt được nồng độ thuốc thích hợp trên invitro để ức chế SARS-CoV-2. Có các thử nghiệm lâm sàng nhỏ với Favipiravir trên bệnh nhân COVID-19. Trong một nghiên cứu mở không ngẫu nhiên tại Trung Quốc [249], Favipiravir đường uống có liên quan đến thời gian thanh thải virus ngắn hơn và cải thiện tốt hơn trên hình ảnh ngực so với Lopinavir/Ritonavir ﴾trong cả hai nhóm, kháng sinh đường uống được dùng với alpha-interferon dạng khí dung﴿. Tuy nhiên, do nghiên cứu nhỏ và không ngẫu nhiên, nên nó không thể kết luận rằng Favipiravir hiệu quả trong điều trị COVID-19. Một thử nghiệm mở ngẫu nhiên so sánh Favipiravir và Umifenovir, một kháng sinh được phê chuẩn tại Nga và Trung Quốc, ở những người nhiễm COVID-19 [250]. Tỉ lệ phục hồi trên lâm sàng trong 7 ngày không khác biệt đáng kể giữa hai nhóm. Dường như có một ảnh hưởng của Favipiravir trên nhóm nhỏ những bệnh nhân không mắc bệnh nguy hiểm, nhưng cần nhiều dữ liệu hơn. Một thử nghiệm lâm sàng thăm dò cũng được tiến hành ở Trung Quốc, chọn ngẫu nhiên 30 bệnh nhân COVID-19 trưởng thành vào một nhóm Baloxavir marboxil, Favipiravir hoặc nhóm chứng. Không có hiệu quả rõ ràng của Favipiravir hoặc Baloxivir đối với sự thanh thải virus [251]. Có những thử nghiệm lâm sàng đang thực hiện để đánh giá Favipiravir trong điều trị COVID-19.

Các thuốc điều biến miễn dịch (Immunomodulatory agents)

Xem xét và cập nhật lần cuối vào ngày 9/4/2020

Một số bệnh nhân COVID-19 tiến triển thành trạng thái siêu viêm ﴾hyperinflammatiory state﴿ có thể do hợp nhất các yếu tố của hội chứng phóng thích cytokine nhận thấy trong những tình trạng như hội chứng thực bào máu thứ phát sHLH. Nguyên nhân gây bệnh chưa rõ, nhưng những bệnh nhân tiến triển đáng kể có tăng nồng độ CRP, ferritin và D-dimer với hội chứng làm tăng nguy cơ tử vong, liên quan đến suy hô hấp, rối loạn chức năng đa cơ quan và tăng khả năng đông máu. Nhiều thuốc điều biến miễn dịch đang được nghiên cứu để giải quyết biến chứng miễn dịch.

Chất ức chế IL-1: Anakinra là một thuốc ức chế IL-1-beta được FDA phê chuẩn hiện nay cho bệnh viêm khớp dạng thấp và bệnh viêm đa cơ quan ở trẻ sơ sinh. Anakinra liều cao và liều thấp đã được nghiên cứu trong một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu gần đây ở Ý trên bệnh nhân COVID-19, suy hô hấp cấp ARDS từ trung bình đến nặng, và siêu viêm ﴾hyperinflammation﴿. Bệnh nhân dùng Anakinra được so sánh với nhóm chứng trước đây, những người đủ điều kiện đáp ứng các tiêu chí dùng Anakinra. Nhóm sử dụng Anakinra liều thấp được ngưng sớm vì kém hiệu quả. Trong nhóm dùng Anakinra liều cao, 3/29 ﴾10%﴿ bệnh nhân tử vong so với 7/16 ﴾44%﴿ trong nhóm đối chứng trước đây, tuy nhiên không có sự khác biệt trong các tỉ lệ sống sót khi không thở máy [252]. Anakinra đang được nghiên cứu trong nhiều thử nghiệm bao gồm thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giả dược [253]. Canakinumab là một đối vận IL-1-beta khác với dữ liệu ở người hạn chế đối với COVID-19, đang được nghiên cứu trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III [254, 255].

Thuốc ức chế Janus kinase: Baricitinib là một thuốc ức chế Janus kinase kháng JAK hiện nay được FDA phê chuẩn trong điều trị viêm khớp dạng thấp, đang được khám phá trong nhiều nghiên cứu về COVID-19. Các tác dụng được đưa ra của Baricitinib trong kiểm soát COVID-19 gấp hai lần vì nó có cả tính kháng viêm và hoạt tính kháng virus. Janus kinase làm trung gian truyền tín hiệu cytokine, góp phần gây viêm, cũng có thể giảm nguy cơ liên quan đến hội chứng viêm tăng và hội chứng suy hô hấp cấp ARDS. Baricitinib ức chế AAK1 và liên kết GAK, cả hai đều được cho là có vai trò trong nhập bào qua trung gian thụ thể của rất nhiều virus kể cả SAR-CoV-2 [157]. Trong một thử nghiệm mở không ngẫu nhiên của Ý, Baricitinib với Lopinavir/Ritonavir (n=12) được so sánh với chỉ dùng Lopinavir/Ritonavir (n=12) ở một cơ sở trong hai khoảng thời gian hai lần liên tiếp. Sau 2 tuần trong nhóm sử dụng, không bệnh nhân nào phải nhập ICU và 7/12 (58%) được xuất viện. Trong nhóm dùng Lopinavir/Ritonavir, 4/12 (33%) phải nhập ICU và chỉ 1/12 bệnh nhân được xuất viện vào ngày thứ 14. Không có tác dụng phụ nghiêm trọng hoặc nhiễm trùng trong nhóm bệnh nhân dùng Baricitinib [158]. Trong thử nghiệm ACTT-2, Baricitinib đang được so sánh với Remdesivir và rất nhiều RCTs khác hiện đang thực hiện để hiểu rõ vai trò của Baricitinib trong kiểm soát COVID-19 [256-260].

Các thuốc ức chế GM-CSF: Kháng thể đơn dòng liên kết với GM-CSF đang được nghiên cứu cho điều trị chứng siêu viêm kết hợp với COVID-19. Các thuốc ức chế GM-CSF được cho là ngăn cản dòng tín hiệu của các cytokine tiền viêm. Một thuốc, Mavrilimumab đã được nghiên cứu trong một nghiên cứu đoàn hệ không ngẫu nhiên ở trung tâm trên bệnh nhân không thở máy tại Ý. Những bệnh nhân nhiễm SAR-CoV-2 tham gia thử nghiệm có tỉ lệ PaO₂/FiO₂ < 300 mmHg, thâm nhiễm phổi và bằng chứng của hội chứng siêu viêm (CRP>100 mg/dL hoặc ferritin > 900 µg/L và thường tăng LDH). Các bệnh nhân trong nhóm điều trị dùng một liều đơn của Mavrilimumab 6 mg/kg (n=13). Một nhóm đoàn hệ tương tự được quản lý bởi cùng một nhóm y tế không dùng Mavrilimumab do không có sự đồng ý và thiếu khả năng tiếp cận với Mavrilimumab (n=26). Tỷ lệ tử vọng là 0/13 trong nhóm dùng Mavrilimumab và 7/26 (27%) bệnh nhân tử vong trong nhóm đối chứng. Số ngày trung bình để cải thiện triệu chứng lâm sàng (được định nghĩa là giảm 2 điểm trở lên trên thang thứ tự bảy điểm) là 8 (IQR: 5-11) so với 19 (IQR:11->28), trong nhóm Mavrilimumab và nhóm đối chứng, theo thứ tự. Mavrilimumab được dung nạp tốt ở tất cả các bệnh nhân [261]. Những thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên đang thực hiện nghiên cứu vai trò của thuốc ức chế GM-CSF trong kiểm soát COVID-19 [262-264].

Các thuốc ức chế bổ thể: trong những mô hình thí nghiệm chuột của cả SAR-CoV-2 và MERS-CoV, hoạt hóa bổ thể đã được cho thấy vai trò trong sinh bệnh học của ARDS. Eculizumab là một thuốc ức chế bổ thể được phê chuẩn bởi FDA cho những trường hợp khác kể cả bệnh nhược cơ và tiểu huyết sắc tố kịch phát về đem, hiện đang được nghiên cứu điều trị COVID-19 [265]. Ravulizumab, thuốc ức chế bổ thể khác, hiện cũng đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm ngẫu nhiên cho COVID-19 [257].

SAR-CoV-2 ở trẻ em và điều trị hội chứng viêm đa hệ thống ở trẻ em (MIS-C)

Xem xét và cập nhật lần cuối vào ngày 9/4/2020

Điều trị

So với người lớn, trẻ em thường có triệu chứng nhiễm trùng SAR-CoV-2 nhiễm trùng [266, 267]. Tuy nhiên, bệnh nặng xảy ra trên trẻ em, ngay cả những trẻ không có yếu tố gây bệnh [267, 268]. Trong số trẻ em nhập viện vì COVID-19, 1/3 phải nhập khoa chăm sóc tích cực [267]. Dù điều này, những thử nghiệm của những nghiên cứu trị liệu COVID-19 hầu hết tập trung riêng trên bệnh nhân trưởng thành. Ví dụ, trong lần đầu tiên của những nghiên cứu gần đây của thuốc kháng virus Remdesivir [269, 270], bệnh nhân nhỏ hơn 18 tuổi đã được loại trừ [271], và số trẻ em từ 12 và 18 tuổi được đưa vào phân tích cho bài báo thứ hai không được bào cao [133]. Những nghiên cứu này dẫn đến FDA EUA về Remdesivir ở cả người lớn và trẻ em [272], không có dữ liệu nào được công bố nào về tính an toàn hoặc hiệu quả trên trẻ em dưới 12 tuổi. Một nghiên cứu mở giai đoạn II/III trong dân cư này đã được bắt đầu (thử nghiệm “CARAVAN” [135]). Những thử nghiệm trong tương lai của cả những phương pháp điều trị và vắc xin sẽ cần cho cả trẻ em để đảm bảo sự an toàn và hiệu quả của chúng trong dân cư này.

Hội chứng viêm đa hệ thống ở trẻ em

Hội chứng viêm đa hệ thống ở trẻ em (MIS-C) hoặc hội chứng viêm đa hệ thống nhi khoa (PMIS) là một hội chứng viêm cấp hiếm gặp với một vài triệu chứng tương tự bệnh Kawasaki đã được báo cáo gần đây ở trẻ em. Những báo cáo này từ châu Âu và Hoa Kỳ mô tả chung chung những trẻ có bệnh nặng với sốt, phát ban, viêm kết mạc, những khó chịu vùng bụng, sốc, và rối loạn chức năng dẫn truyền tim [273-285]. Các định nghĩa trường hợp đã được phát triển để mô tả rõ hơn ở những bệnh nhân này (Bảng 23) [286, 287].

Những bệnh nhân mắc bệnh Kawasaki cũng có triệu chứng sốt và các triệu chứng gồm phát ban, viêm kết mạc, các thay đổi đầu ngoại biên, bệnh hạch bạch huyết và những thay đổi niêm mạc miệng như môi đỏ, nứt nẻ và “lưỡi dâu”. Tuy nhiên, trong khi bệnh Kawasaki và MIS-C có một số điểm tương đồng, cũng có những điểm khác biệt chính [288]. Cả hai đều là hội chứng siêu viêm, cả hai đều có phát hiện viêm mạch máu trung bình và cả hai đều có thể có những dấu hiệu/triệu chứng mô tả bệnh Kawasaki. MIS-C có nhiều khả năng ảnh hưởng đến những trẻ lớn hơn (trung bình 8-11 tuổi so với những trẻ mắc bệnh Kawasaki nhỏ hơn 5 tuổi), nguyên nhân gây bệnh nặng hơn (nhiều bệnh nhân bị sốc hơn), biểu hiện thường xuyên với các triệu chứng tiêu hóa, bao gồm một số liên quan đến thần kinh và phổ biến hơn gây viêm cơ tim và rối loạn chức năng tâm thất dẫn đến hạ huyết áp hoặc loạn nhịp tim. Ngược lại, bệnh Kawasaki thường gây ra bệnh dãn nở động mạch vành. Một nghiên cứu nhỏ về cấu hình của cytokine ở trẻ em đã phân biệt MIS-C với bệnh COVID-19 nặng dựa trên một nồng độ cao hơn của sự kết hợp TNF-α và IL-10 trên bệnh nhân MIS-C [289].

Điều trị MIS-C theo kinh nghiệm thường liên quan đến các tác nhân miễn dịch như globulin miễn dịch đường tĩnh mạch liều cao (2g/kg), corticosteroid, aspirin và hiếm khi dùng thuốc kháng viêm đích như Anakinra [273-276, 282, 283, 285]. Hầu hết những trẻ em mắc MIS-C đã có tiền sử nhiễm SAR-CoV-2 vài tuần trước đó được xác nhận qua xét nghiệm kháng thể phát hiện vi rút hoặc đã được ghi nhận trước đó đã tiếp xúc với COVID-19, cho thấy rằng tình trạng này là một hiện tượng miễn dịch sau lây nhiễm.

Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào cách thức và lý do hệ thống miễn dịch đáp ứng với SAR-CoV-2 gây ra một loạt các bệnh ở trẻ em, xác định các yếu tố nguy cơ về gen hoặc môi trường cho MIS-C và khám phá phương pháp điều trị tối ưu cho trẻ em mắc MIS-C. Cần có các phương pháp tiếp cận hợp tác, đa ngành để đăng ký dữ liệu và thử nghiệm lâm sàng nhằm thúc đẩy việc chăm sóc dựa trên chứng cứ cho những trẻ em này.

Bảng 23. Các định nghĩa trường hợp cho Hội chứng siêu viêm đa hệ thống ở trẻ em (MIS-C) và Hội chứng siêu viêm đa hệ thống nhi khoa (PMIS)

Tài liệu tham khảo

1. Centers for Disease Control and Prevention. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Associated with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Available at:

https://emergency.cdc.gov/han/2020/han00432.asp. Accessed 24 May 2020.

2. Royal College of Paediatrics and Child Health. Guidance: Paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally associated with COVID-19, 2020.