Cân nhắc trong cách tiếp cận để lựa chọn statin phù hợp

Dịch: Đặng Thị Huyền – ĐH Dược HN

Hiệu đính: DS. Nguyễn Thị Hương 

Link:https://www.uspharmacist.com/article/considerations-in-the-approach-to-appropriate-statin-selection

TỔNG QUAN: Statin là nhóm thuốc được sử dụng rộng rãi để dự phòng tiên phát và thứ phát các biến cố tim mạch. Với 6 statin có sẵn dạng generic trên thị trường, việc lựa chọn một thuốc phù hợp có thể được quyết định dựa vào các yếu tố đặc trưng của thuốc, bao gồm liều dùng, tương tác thuốc, và các biến cố bất lợi. Các kế hoạch chăm sóc bệnh nhân được cá thể hóa dựa trên dữ liệu từ các nghiên cứu lâm sàng quan trọng, điểm khác biệt giữa các hướng dẫn điều trị, và các khuyến cáo quản lý hiện hành cho hai biến cố bất lợi nghiêm trọng liên quan đến việc sử dụng statin.

Cơ sở của việc điều trị rối loạn lipid máu bao gồm sử dụng chất ức chế enzym 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A reductase, thường được biết đến với tên gọi là các statin. Với nhiều lựa chọn cho thuốc generic trên thị trường và các bằng chứng mạnh mẽ ủng hộ việc sử dụng chúng, các statin là một trong số những thuốc được kê đơn rộng rãi nhất trên thế giới.¹ Tuy nhiên, việc sử dụng thường xuyên những thuốc này dẫn tới những xem xét cẩn thận liên tục về tính an toàn của chúng và những cuộc tranh luận tiếp tục về vai trò của chúng trong điều trị. Bài báo này, chỉ tập trung vào các statin generic, sẽ làm nổi bật những tranh cãi về vai trò của statin trong điều trị, thảo luận việc sử dụng hợp lý và khảo sát các bằng chứng liên quan đến hai biến cố bất lợi nghiêm trọng.

TÍNH SẴN CÓ

Trong số 7 statin khác nhau lưu hành trên thị trường, 6 loại đã có sẵn dạng generic (BẢNG 1).^2-7 Ba dạng bào chế biệt dược đang lưu hành gồm pitavastatin (Livalo), hỗn dịch uống simvastatin (FloLipid) và lovastatin giải phóng kéo dài (Altoprev).^8-10 Vai trò của các thuốc biệt dược trong điều trị là hạn chế do tính sẵn có rộng rãi của các thuốc generic.

Atorvastatin và simvastatin cũng có sẵn dạng generic trong một vài chế phẩm kết hợp. Những chế phẩm đó bao gồm: dạng phối hợp atorvastatin và amlodipin, một chất chẹn kênh Calci (CCB) được chỉ định cho tăng huyết áp, và dạng phối hợp simvastatin và ezetimibe, một chất ức chế hấp thụ cholesterol ở ruột cũng được chỉ định cho tăng cholesterol máu.^11,12 Các chế phẩm phối hợp statin và niacin (niacin/lovastatin và nicacin/simvastatin) đã bị loại khỏi thị trường vào năm 2016 do thiếu bằng chứng về tác dụng làm giảm nhiều hơn các biến cố tim mạch của việc thêm niacin ở bệnh nhân điều trị bằng statin so với việc sử dụng statin đơn độc.¹³

CÁC KHUYẾN CÁO ĐIỀU TRỊ

Các statin đã nhiều lần được chứng minh hiệu quả trong việc làm giảm nồng độ LDL-cholesterol (LDL-C) và triglycerid trong khi làm tăng nồng độ HDL-cholesterol (HDL-C).¹⁴ Ngoài ra, chúng cũng cho thấy tác dụng cải thiện các kết quả quan trọng xuất phát từ bệnh nhân (các kết quả mà lấy bệnh nhân làm trung tâm như cải thiện chất lượng cuộc sống, giảm đau…), như các biến cố tim mạch nghiêm trọng (CVEs), trong cả dự phòng tiên phát và thứ phát.^15-19

Một số hướng dẫn điều trị gây tranh cãi mạnh mẽ thảo luận về vai trò của statin trong điều trị tăng lipid máu. Những hướng dẫn điều trị này bao gồm: hướng dẫn điều trị của  Đại học tim mạch Hoa Kỳ/Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ (ACC/AHA) năm 2013 và hướng dẫn điều trị của Hiệp hội Bác sĩ Nội tiết Hoa Kỳ (AACE) năm 2017.^14,20 Cả hai hướng dẫn điều trị này đều đề xuất rằng sau khi thay đổi lối sống, bao gồm ngừng hút thuốc, tuân thủ chế độ tập luyện thể chất và áp dụng chế độ ăn tốt cho tim mạch, các statin là lựa chọn đầu tay cho cả dự phòng tiên phát và thứ phát các biến cố tim mạch^14,20. Tuy nhiên, các hướng dẫn điều trị này khác nhau ở cách quyết định statin nào là phù hợp cho bệnh nhân.

Hướng dẫn điều trị của ACC/AHA năm 2013 đưa ra 4 nhóm điều trị mục tiêu cho statin:

1. Bệnh nhân mắc bệnh tim mạch do xơ vữa trước đó (BTMDXV), bao gồm những bệnh nhân có một biến cố tim mạch trước đó (hội chứng mạch vành cấp, tiền sử nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực ổn định hoặc không ổn định, tiến hành thủ thuật tái phân phối máuđộng mạch vành hoặc các động mạch khác, đột quỵ, cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua, hoặc bệnh động mạch ngoại vi nghi do xơ vữa động mạch).
2. Bệnh nhân không có tiền sử biến cố BTMDXV với nồng độ LDL-C lớn hơn hoặc bằng 190 mg/dL. Tuổi không phải là một cơ sở để loại trừ khỏi tiêu chí này.
3. Bệnh nhân 40 đến 75 tuổi mắc tiểu đường nhưng không có tiền sử biến cố BTMDXV và có nồng độ LDL-C trong khoảng 70 – 189 mg/dL.
4. Bệnh nhân 40 đến 75 tuổi không mắc đái tháo đường, không có tiền sử biến cố BTMDXV và nồng độ LDC-C trong khoảng 70 – 189 mg/dL.²⁰

Hướng dẫn điều trị của ACC/AHA cũng đưa ra ý tưởng phân nhóm statin theo cường độ (nghĩa là, khả năng giảm LDL-C kỳ vọng của thuốc) (BẢNG 2).²⁰ Dựa trên nhóm điều trị (như định nghĩa ở trên), hướng dẫn điều trị khuyến cáo cường độ statin cụ thể cho các trường hợp lâm sàng cụ thể (BẢNG 3).²⁰ Một số nhóm điều trị yêu cầu tính điểm cho nguy cơ BTMDXV sử dụng một công cụ ước tính nguy cơ BTMDXV. Công cụ trực tuyến này tính đến các yếu tố: tuổi, giới tính, chủng tộc, huyết áp tâm thu, cholesterol toàn phần, HDL-C, và tiền sử điều trị tăng huyết áp, tình trạng đái tháo đường, hoặc hút thuốc lá.²¹ Sau khi nhập tất cả các thông tin đầu vào, nguy cơ gặp biến cố BTMDXV trong 10 năm của bệnh nhân sẽ được tính toán.

Những khuyến cáo này không được tự động áp dụng cho một số nhóm bệnh nhân nhất định. Ví dụ, việc sử dụng statin ở người cao tuổi cần được xem xét thận trọng. Mặc dù việc sử dụng statin để dự phòng thứ phát ở bệnh nhân cao tuổi cho thấy lợi ích đáng kể, hiệu quả của chúng trong dự phòng tiên phát vẫn chưa rõ ràng.^22-24 Ngoài ra, liệu pháp statin không cho thấy lợi ích tương tự ở những bệnh nhân suy tim như ở những bệnh nhân không suy tim.²⁵ Dựa trên những phát hiện này, khuyến cáo điều trị bao gồm giới hạn việc khởi đầu điều trị bằng liệu pháp statin cường độ cao ở các bệnh nhân dưới 75 tuổi và có thể tránh dùng statin ở bệnh nhân suy tim.²⁰ Nhìn chung, quyết định sử dụng statin ở những nhóm bệnh nhân này không rõ ràng và nên có những cuộc trò chuyện liên tục giữa bác sĩ và bệnh nhân về nguy cơ tiềm tàng và lợi ích của liệu pháp.²⁰

Đối lập với khuyến cáo của ACC/AHA năm 2013 về việc khởi đầu liệu pháp điều trị dựa vào phân nhóm điều trị, hướng dẫn điều trị của AACE năm 2017 khuyến cáo rằng mỗi bệnh nhân nên được điều trị dựa vào kết quả xét nghiệm cận lâm sàng của họ.¹⁴ Theo hướng dẫn điều trị này, nguy cơ của bệnh nhân được xác định bởi nhiều yếu tố nguy cơ chính, bổ sung và không truyền thống. Các cá thể sau đó được phân loại vào một trong năm nhóm nguy cơ, mỗi nhóm tương ứng với một mục tiêu điều trị LDL-C và không HDL-C. (BẢNG 4). Dựa trên nồng độ hiện tại và mục tiêu điều trị đã được cá thể hóa, việc bắt đầu sử dụng statin đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc khác nên dựa vào khả năng làm giảm LDL-C và không HDL-C kỳ vọng.¹⁴

Điều trị phối hợp liên quan đến việc thêm thuốc thứ hai vào liệu pháp điều trị bằng statin liên tục vẫn là một chủ đề gây tranh cãi. Trong khi các thử nghiệm và hướng dẫn điều trị trước đây hạn chế đến tối thiểu việc thêm một thuốc khác vào liệu pháp statin đang sử dụng, các nghiên cứu và báo cáo đồng thuận gần đây – bao gồm một báo cáo từ ACC/AHA – ủng hộ việc sử dụng ezetimib, evolocumab hoặc alirocumab, hai thuốc cuối là các chất ức chế enzym proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, như liệu pháp bổ sung cho dự phòng thứ phát.^20,26-31 Như vậy, các statin vẫn là liệu pháp đầu tay phổ biến trong cả dự phòng tiên phát và thứ phát; vai trò thật sự của các thuốc cụ thể khác vẫn chưa rõ ràng.

LỰA CHỌN STATIN

Đầu tiên việc lựa chọn liệu pháp statin phụ thuộc vào cách tiếp cận ưu tiên của bác sĩ theo hướng dẫn của ACC/AHA chọn theo nhóm điều trị hay theo hướng dẫn của AACE chọn theo mục tiêu LDL-C hoặc không HDL-C. Từ đó, xem xét các tính chất của từng loại statin để quyết định lựa chọn tốt nhất cho từng bệnh nhân. Các statin không giống nhau hoàn toàn, giữa chúng có một số điểm khác biệt quan trọng có thể ảnh hưởng đến lựa chọn cho bệnh nhân bao gồm xem xét về liều dùng, tương tác thuốc và các biến cố bất lợi (AEs).

Liều dùng

Mặc dù hầu hết các statin có thể dùng không phụ thuộc vào bữa ăn, lovastatin giải phóng nhanh (IR) nên được dùng trong bữa ăn tối do làm tăng sinh khả dụng.⁴ Tuy nhiên, lovastatin giải phóng kéo dài thì ngược lại, không nên dùng cùng thức ăn do làm giảm sinh khả dụng.⁸ Ngoài ra, mặc dù tất cả các statin có thể dùng một lần/ ngày, fluvastatin và lovastatingiải phóng nhanh có thể cần dùng 2 lần/ ngày.^3,4 Cuối cùng, trong khi atorvastatin, pravastatin và rosuvastatin có thể dùng vào mọi thời điểm trong ngày, fluvastatin, lovastatin và simvastatin nên được dùng vào buổi tối.^3,4,7 Đặc biệt, simvastatin cho thấy sự thay đổi hiệu quả đáng kể khi sử dụng vào buổi tối so với buổi sáng.³²

Tương tác thuốc

Mỗi statin có những tương tác thuốc – thuốc và thuốc – thức ăn khác nhau tùy thuộc các con đường chuyển hóa cụ thể của từng thuốc (BẢNG 5). Có quá nhiều tương tác thuốc tồn tại để có thể thảo luận chi tiết từng tương tác, vì vậy, chỉ có một số ít tương tác thuốc được chọn để mô tả dưới đây.

Các Fibrate: Mặc dù sự phối hợp một fibrate và một statin không cho thấy sự thay đổi hiệu quả lâm sàng đáng kể, bệnh nhân có thể vẫn được kê gemfibrozil, fenofibrate hoặc acid fenofibric đi kèm với một statin để điều trị tăng triglycerid máu không kiểm soát nghiêm trọng.^14,20,26,33 Do cả hai nhóm thuốc này đều liên quan đến độc tính trên cơ, liệu pháp phối hợp làm tăng đáng kể nguy cơ này so với việc dùng một trong hai thuốcđơn độc.³³ Độc tính tăng thêm này thường xảy ra với gemfibrozil hơn là với các fibrate khác.³³ Do đó, gemfibrozil bị chống chỉ định phối hợp với simvastatin và nên tránh phối hợp với các statin khác.^7,20 Nếu sử dụng đồng thời một statin và một fibrate, ưu tiên fenofibrate hoặc acid fenofibric.^20,33 Tuy nhiên, nếu bắt buộc phải sử dụng gemfibrozil, chọn fluvastatin hoặc atorvastatin/ rosuvastatin (tối đa 10 mg/ ngày) với giám sát cẩn thận.³³

Amiodarone: Thuốc chống loạn nhịp được chỉ định cho rung thất này là một chất ức chế glycoprotein-P và hệ enzym CYP450, đặc biệt là CYP3A4 và CYP2C9 ở mức độ ít hơn.^33,34 Vì vậy, có mức liều tối đa khuyến cáo khi dùng đồng thời cùng amiodaron của lovastatin (tối đa 40 mg/ ngày) và simvastatin (tối đa 20 mg/ ngày).^4,7,33 Mặc dù atorvastatin được chuyển hóa qua CYP3A4, không cần hiệu chỉnh liều (tương tự với các statin khác) do dữ liệu không cho thấy các biến cố bất lợi nghiêm trọng khi phối hợp atorvastatin và amiodaron.^2,33

CCBs: Các thuốc chẹn kênh calci dihydropyridin (amlodipine) và không dihydropyridin (diltiazem, verapamil) đều cho thấy tương tác thuốc đáng kể với các statin. Tương tự amiodaron, amlodipine, diltiazem và verapamil ức chế CYP3A4.^33,35-37  Amlodipine cũng có tác dụng ức chế Pgp.^33,35  Dựa vào các biến cố bất lợi đã được báo cáo trong tài liệu, liều tối đa hàng ngày được khuyến cáo của lovastatin là 20 mg khi dùng cùng amlodipine, diltiazem hoặc verapamil.^4,33  Liều dùng khuyến cáo cho simvastatin cũng không vượt quá 20 mg khi sử dụng cùng amlodipin, tuy nhiên, nên dùng liều thấp hơn ở mức 10 mg khi sử dụng cùng diltiazem và verapamil.^7,33  Không có khuyến cáo liều đặc biệt nào cho atorvastatin, mặc dù nên thận trọng khi sử dụng cùng bất kỳ một thuốc chẹn kênh calci không dihydropyridin nào.^2,33

Phản ứng bất lợi của thuốc

Các statin thường được dung nạp tốt; tuy nhiên, tỷ lệ dừng thuốc vẫn cao.³⁸ Ngừng liệu pháp statin và thất bại khi bắt đầu điều trị lại bằng statin sau khi xảy ra phản ứng có hại của thuốc có liên quan đến tăng tỷ lệ mắc bệnh tim mạch.³⁹ Mối quan tâm của bệnh nhân về tính an toàn của statin về hai biến cố bất lợi nghiêm trọng liên quan đến statin – độc tính trên cơ và đái tháo đường khởi phát mới – có thể dẫn đến việc dừng thuốc.

Độc tính trên cơ: Từ lâu các statin đã có liên quan đến độc tính trên cơ, bao gồm đau cơ (đau cơ không tăng creatin kinase [CK]), bệnh cơ (thuật ngữ chung cho các bệnh trên cơ) và viêm cơ (viêm cơ), trong đó hai bệnh cuối có tăng CK đáng kể. Tất cả statin đều có cảnh báo về một tác dụng phụ hiếm gặp nhưng nghiêm trọng là tiêu cơ vân. Tuy nhiên, độc tính trên cơ do statin thường là do hiệu ứng nocebo; nghĩa là, một người tin rằng một loại thuốc sẽ gây hại và sau đó thuốc gây ra tác hại như dự đoán.Do đó, để đảm bảo kết quả tốt nhất, dược sĩ phải thông thạo về tác dụng phụ thường được báo cáo này và cách quản lý nó thích hợp.

Giả định rằng tất cả các báo cáo về các triệu chứng trên cơ là do hiệu ứng nocebo là không chính xác; bắt buộc phải xem xét bệnh sử của bệnh nhân (PMH), mô tả của cơn đau, và mối liên hệ của nó với liệu pháp statin một cách thích hợp.⁴⁴Đầu tiên, cần kiểm tra tiền sử tăng CK và nguyên nhân tiềm tàng khác của đau cơ hoặc yếu cơ cho phép các bác sĩ để điều trị bệnh sinh cơ bản khác hoặc điều chỉnh các yếu tố có thể làm thay đổi sự chuyển hóa của statin. Nguyên nhân phổ biến bao gồm tuổi cao, tương tác thuốc, suy giảm chức năng gan hoặc thận, tăng hoạt động thể chất và thiếu vitamin D.^20,41

Tiếp theo, các bác sĩ lâm sàng cần so sánh biểu hiện ở bệnh nhân với các triệu chứng thường gặp do statin gây ra. Độc tính trên cơ do statin thường có biểu hiện đau, triệu chứng ấn đau thực thể, chuột rút, và yếu cơ, thường ở cơ bắp chân.^20,41Những triệu chứng này thường nặng hơn sau khi tập thể dục và chỉ được giải quyết khi dừng thuốc gây hại.⁴¹

Bước cuối cùng là xác định có tồn tại mối quan hệ nhân quả giữa các triệu chứng và việc sử dụng statin hay không. Khi một statin bị nghi ngờ là nguyên nhân gây ra các triệu chứng nhẹ đến trung bình, nên tạm thời dừng thuốc. Nếu các triệu chứng không giải quyết sau khoảng 2 tuần, statin có thể không phải là nguyên nhân và nên được bắt đầu sử dụng lại ở liều ban đầu. Tuy nhiên, nếu các triệu chứng có được quyết, cần tiến hành tái thẩm định statin đó với liều bằng hoặc thấp hơn. Nếu sau đó các triệu chứng tương tự xuất hiện, statin được coi là nguyên nhân và cần dừng thuốc. Khi giải quyết các triệu chứng, nên bắt đầu sử dụng một statin thay thế ở liều thấp và tăng dần đến liều dung nạp tối đa.^20,41  Sự chấp nhậnvà sự hiểu biết của bệnh nhân về quá trình này rất quan trọng vì hiệu ứng nocebo có thể dẫn đến phản ứng nhận thức khác.

Có một số chiến lược khác để quản lý và phòng tránh các triệu chứng này. Đầu tiên, bác sĩ có thể tránh lựa chọn các statin ưa mỡ nhất (lovastatin và simvastatin), do có khả năng xảy ra các triệu chứng cao hơn, ưu tiên lựa chọn các statin ưa nước hơn (fluvastatin, pravastatin và rosuvastatin).⁴⁴ Simvastatin 80 mg không bao giờ được bắt đầu như một liệu pháp điều trị mới ở bất kỳ bệnh nhân nào do tần suất của các triệu chứng trên cơ liên quan đến statin cao bất thường.^7,45  Các liệu pháp điều trị thay thế, như coenzyme Q10, không chứng minh được lợi ích nhất quán nhưng có thể được xem xét ở những bệnh nhân có các triệu chứng gây ra bởi tâm lý.^41,44,46 Cuối cùng, có thể được xem xét kéo dài khoảng cách đưa liều, gồm sử dụng statin vài lần mỗi tuần thay vì một lần mỗi ngày. Cách tiếp cận này  Cải thiện tuân thủ điều trị và các chỉ số xét nghiệm lipid máu ở bệnh nhân không dung nạp statin trước đó.^47-

Đái tháo đường khởi phát mới: Một biến cố bất lợi quan trọng liên quan đến việc sử dụng statin là bệnh đái tháo đường khởi phát mới. Statin cho thấy làm tăng nguy cơ tiến triển đái tháo đường mặc dù đã có một số cảnh báo quan trọng.⁵⁰Đầu tiên, mặc dù điều này có thể được coi là một tác dụng của nhóm, nguy cơ thực sự của mỗi statin cụ thể vẫn chưa biết.^51,52  Trong phân tích meta lớn nhất cho đến nay, pravastatin có nguy cơ thấp nhất, simvastatin và atorvastatin có nguy cơ trung bình, và rosuvastatin có nguy cơ cao nhất gây bệnh đái tháo đường khởi phát mới.⁵³ Tuy nhiên không phát hiện nào trong số này có ý nghĩa thống kê.⁵³ Ngoài ra, phát hiện nguy cơ mắc bệnh đái tháo đường tăng khi liều tăng statin không nhất quán.⁵⁴

Bệnh đái tháo đường do statin gây ra phổ biến nhất ở những người có nguy cơ cao mắc bệnh tiểu đường.^50,54  Các đối tượng này bao gồm bệnh nhân cao tuổi và những người bị tiền tiểu đường hoặc hội chứng chuyển hóa.^50,55 Một phát hiện nhất quán là, đối với mỗi trường hợp mắc đái tháo đườngmớido statin gây ra, một số biến cố tim mạch có thể được phòng tránh ở những bệnh nhân có nguy cơ cao hơn.⁵⁰Do đó, các dược sĩ nên tư vấn cho những người dùng statin có nguy cơ mắc biến chứng tim mạch trung bình hoặc cao đang lo ngại về việc dùng thuốc rằng các lợi ích của việc giảm nguy cơ tim mạch lớn hơn nguy cơ tiến triển bệnh đái tháo đường. Tuy nhiên, tỷ lệ nguy cơ-lợi ích là không rõ ràng ở những bệnh nhân có nguy cơ các biến cố tim mạch rất thấp.⁵⁰

KẾT LUẬN

Mặc dù liệu pháp statin vẫn tồn tài những nguy cơ, lợi ích của nó trong việc giảm thiểu biến cố tim mạch đã khiến nó trở thành thuốc nền tảng cho dự phòng biến cố tim mạch. Các hướng dẫn điều trị hiện hành khác nhau đáng kể nhưng đều khuyến cáo statin nên là lựa chọn điều trị đầu tay cho dự phòng tiên phát và thứ phát ở hầu hết mọi bệnh nhân. Tính khả dụng rộng rãi của các chế phẩm statin generic đã làm tăng khả năng tiếp cận thuốc của bệnh nhân. Bằng việc hiểu rằng, không phải tất cả các statin đều như nhau, dược sĩ có thể giúp đảm bảo kết quả tốt nhất có thể cho từng bệnh nhân.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. IMS Institute for Healthcare Informatics. Medicines use and spending in the U.S.: a review of 2015 and outlook to 2020. https://morningconsult.com/wp-content/uploads/2016/04/IMS-Institute-US-Drug-Spending-2015.pdf. Accessed March 18, 2018.
   2. Lipitor (atorvastatin) package insert. New York, NY: Pfizer, Inc; June 2017.
   3. Lescol/Lescol XL (fluvastatin) package insert. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; August 2017.
   4. Mevacor (lovastatin) package insert. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co, Inc; February 2014.
   5. Pravachol (pravastatin) package insert. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; July 2016.
   6. Crestor (rosuvastatin) package insert. Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; August 2017.
   7. Zocor (simvastatin) package insert. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co, Inc; February 2015.
   8. Altoprev (lovastatin) package insert. Zug, Switzerland: Covis Pharma; April 2017.
   9. FloLipid (simvastatin) package insert. Brooksville, FL: Salerno Pharmaceuticals LP; July 2017.
   10. Livalo (pitavastatin) package insert. Montgomery, AL: Kowa Pharmaceuticals America, Inc; November 2016.
   11. Caduet (amlodipine/atorvastatin) package insert. New York, NY: Pfizer Inc; October 2017.
   12. Vytorin (ezetimibe/simvastatin) package insert. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co, Inc; February 2018.
   13. AbbVie Inc.; withdrawal of approval of new drug applications for Advicor and Simcor. www.federalregister.gov/documents/2016/04/18/2016-08894/abbvie-inc-withdrawal-of-approval-of-new-drug-applications-for-advicor-and-simcor. Accessed March 18, 2018.
   14. Jellinger PS, Handelsman Y, Rosenblit PD, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology guidelines for management of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease. Endocr Pract. 2017;23(suppl 2):1-87.
   15. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.
   16. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359:2195-2207.
   17. Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet. 2012;380:581-590.
   18. Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2011;377:2181-2192.
   19. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.
   20. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014;129(25 suppl 2):S1-S45.
   21. American College of Cardiology. ASCVD Risk Estimator Plus. http://tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator. Accessed March 18, 2018.
   22. Wenger NK, Lewis SJ, Herrington DM, et al. Outcomes of using high- or low-dose atorvastatin in patients 65 years of age or older with stable coronary heart disease. Ann Intern Med. 2007;147:1-9.
   23. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet. 2002;360:1623-1630.
   24. Teng M, Lin L, Zhao YJ, et al. Statins for primary prevention of cardiovascular disease in elderly patients: systematic review and meta-analysis. Drugs Aging. 2015;32:649-661.
   25. Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med. 2007;357:2248-2261.
   26. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010;362:1563-1574.
   27. Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES, et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2008;358:1431-1443.
   28. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2015;372:2387-2397.
   29. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;376:1713-1722.
   30. Lloyd-Jones DM, Morris PB, Ballantyne CM, et al. 2017 focused update of the 2016 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the role of non-statin therapies for LDL-cholesterol lowering in the management of atherosclerotic cardiovascular disease risk: a report of the American College of Cardiology Task Force on Expert Consensus Decision Pathways. J Am Coll Cardiol. 2017;70:1785-1822.
   31. ODYSSEY Outcomes: results suggest use of PCSK9 inhibitor reduces CV events, LDL-C in ACS patients. American College of Cardiology. www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2018/03/05/15/53/sat-9am-odyssey-outcomes-cv-outcomes-with-alirocumab-after-acs-acc-2018. Accessed June 20, 2018.
   32. Wallace A, Chinn D, Rubin G. Taking simvastatin in the morning compared with in the evening: randomised controlled trial. BMJ. 2003;327:788.
   33. Wiggins BS, Saseen JJ, Page RL, et al. Recommendations for management of clinically significant drug-drug interactions with statins and select agents used in patients with cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2016;134:e468-e495.
   34. Pacerone (amiodarone) package insert. Maple Grove, MN: Upsher-Smith Laboratories LLC; July 2017.
   35. Norvasc (amlodipine) package insert. New York, NY: Pfizer Inc; October 2017.
   36. Cardizem (diltiazem) package insert. Bridgewater, NJ: Valeant Pharmaceuticals; November 2016.
   37. Calan (verapamil) package insert. New York, NY: Pfizer Inc; September 2017.
   38. Riaz H, Khan AR, Khan MS, et al. Meta-analysis of placebo-controlled randomized controlled trials on the prevalence of statin intolerance. Am J Cardiol. 2017;120:774-781.
   39. Zhang H, Plutzky J, Shubina M, Turchin A. Continued statin prescriptions after adverse reactions and patient outcomes: a cohort study. Ann Intern Med. 2017;167:221-227.
   40. Tomaszewski M, Stepien KM, Tomaszewska J, Czuczwar SJ. Statin-induced myopathies. Pharmacol Rep. 2011;63:859-866.
   41. Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy—European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on assessment, aetiology and management. Eur Heart J. 2015;36:1012-1022.
   42. Gupta A, Thompson D, Whitehouse A, et al. Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): a randomised double-blind placebo-controlled trial and its non-randomised non-blind extension phase. Lancet. 2017;389:2473-2481.
   43. Pedro-Botet J, Rubiés-Prat J. Statin-associated muscle symptoms: beware of the nocebo effect. Lancet. 2017;389:2445-2446.
   44. Laufs U, Filipiak KJ, Gouni-Berthold I, et al. Practical aspects in the management of statin-associated muscle symptoms (SAMS). Atheroscler Suppl. 2017;26:45-55.
   45. FDA Drug Safety Communication: new restrictions, contraindications, and dose limitations for Zocor (simvastatin) to reduce the risk of muscle injury. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm. Accessed March 18, 2018.
   46. Banach M, Serban C, Sahebkar A, et al. Effects of coenzyme Q10 on statin-induced myopathy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Mayo Clin Proc. 2015;90:24-34.
   47. Goldberg AS, DeGorter MK, Ban MR, et al. Efficacy and plasma drug concentrations with nondaily dosing of rosuvastatin. Can J Cardiol. 2013;29:915-919.
   48. Matalka MS, Ravnan MC, Deedwania PC. Is alternate daily dose of atorvastatin effective in treating patients with hyperlipidemia? The Alternate Day Versus Daily Dosing of Atorvastatin Study (ADDAS). Am Heart J. 2002;144:674-677.
   49. Copher HR, Stewart RD. Daily dosing versus alternate-day dosing of simvastatin in patients with hypercholesterolemia. Pharmacotherapy. 2002;22:1110-1116.
   50. Rochlani Y, Kattoor AJ, Pothineni NV, et al. Balancing primary prevention and statin-induced diabetes mellitus prevention. Am J Cardiol. 2017;120:1122-1128.
   51. Corrao G, Ibrahim B, Nicotra F, et al. Statins and the risk of diabetes: evidence from a large population-based cohort study. Diabetes Care. 2014;37:2225-2232.
   52. Lim S, Oh PC, Sakuma I, Koh KK. How to balance cardiorenometabolic benefits and risks of statins. Atherosclerosis. 2014;235:644-648.
   53. Navarese EP, Buffon A, Andreotti F, et al. Meta-analysis of impact of different types and doses of statins on new-onset diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2013;111:1123-1130.
   54. Crandall JP, Mather K, Rajpathak SN, et al. Statin use and risk of developing diabetes: results from the Diabetes Prevention Program. BMJ Open Diabetes Res Care. 2017;5:e000438.
   55. Ganda OP. Statin-induced diabetes: incidence, mechanisms, and implications. F1000Res. 2016;5.