Cập nhật vai trò của Cotrimoxazole trong điều trị bệnh nhân Covid-19 nặng

DS. Bùi Nhật Lệ^{1 –}Trường Đại học Dược Hà Nội

Góp ý: TS.DS. Võ Thị Hà- ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch

1. Giới thiệu chung

Covid-19 là một bệnh có biểu hiện lâm sàng đa dạng với phần lớn các bệnh nhân không triệu chứng hoặc triệu chứng ở mức nhẹ. Tuy nhiên, khoảng 20% các trường hợp xảy ra diễn tiến nặng với sự xuất hiện nhanh chóng của hội chứng suy hô hấp cấp (ARDS), viêm phổi nặng, sốc nhiễm trùng, suy chức năng đa cơ quan, thậm chí tử vong [1]. Cơ chế bệnh sinh của các trường hợp bệnh cảnh nặng có sự xuất hiện chủ yếu của “cơn bão cytokine”. Cơn bão cytokine là kết quả của sự phản ứng quá mức từ hệ miễn dịch của cơ thể. Các cytokine tiền viêm như Interleukin (IL)-1, IL-2, IL-6, IL-7, IFN-, TNF-, MIP,… được sản sinh một cách ồ ạt, kích hoạt phản ứng viêm, gây rối loạn đông máu, giảm bạch cầu lympho, dẫn đến suy đa tạng, ARDS [2].

Chìa khóa để quản lý các trường hợp Covid-19 nặng là ngăn ngừa cơn bão cytokine xảy ra. Việc ứng dụng các kháng thể đơn dòng chống lại các IL-6, TNF-α và IFN-γ như Tocilizumab, Infliximab, và Emapalumab trong điều trị Covid-19 cũng đem lại một số kết quả đáng chú ý [3]. Tuy nhiên, tình trạng khan hiếm của thuốc cũng như những tranh cãi về hiệu quả – chi phí đang là thách thức lớn đối với Việt Nam trong việc tiếp cận các thuốc này. Việc rà soát đáp ứng lâm sàng ngoài chỉ định của các thuốc kinh điển trong điều trị bệnh nhân Covid-19 nặng đang là lựa chọn phù hợp ở bối cảnh hiện tại. Bài tổng quan này trình bày các bằng chứng về hiệu quả điều trị Covid-19 của Cotrimoxazole (CTX), một thuốc kháng sinh phối hợp hai thành phần gồm 1 phần Trimethoprim và 5 phần Sulphamethoxazole. Đây là một kháng sinh có sẵn, chi phí thấp và độ an toàn cao.

2. Cotrimoxazole và hiệu quả trong điều trị Covid-19

CTX là một loại kháng sinh phổ biến được sử dụng trong điều trị nhiều bệnh nhiễm trùng khác nhau. Bên cạnh tác dụng diệt khuẩn, CTX còn được biết đến với đặc tính chống viêm và điều hòa miễn dịch thông qua ức chế các cytokine [4]. Thử nghiệm lâm sàng ARROW (2019) trên 293 trẻ dương tính với HIV tại Uganda và Zimbabwe đang được dùng CTX với mức liều 240, 480 hoặc 960 mg tùy theo cân nặng trong > 96 tuần cho thấy, ở nhóm 149 trẻ được lựa chọn ngẫu nhiên dừng sử dụng CTX, nồng độ CRP trong máu cao gấp 1,65 lần (p<0,05), trong khi nồng độ IL-6 cao gấp 1,18 lần (p<0,05) so với nhóm tiếp tục dùng CTX [5]. Bên cạnh đó CTX cũng được chứng minh vai trò trong ức chế TNF-α và IL-1 trong các nghiên cứu trước đây [6, 7].

Nghiên cứu hồi cứu tại Anh (2020) liên quan đến chùm 44 ca bệnh Covid-19 phân loại nặng theo WHO gồm 2 nhóm: nhóm chứng gồm 22 bệnh nhân chỉ điều trị bằng phác đồ tiêu chuẩn (Standard therapy-ST), nhóm còn lại được bổ sung thêm 200mg Trimethoprim (TMP) 2 lần/ngày hoặc 960mg CTX 2 lần/ngày trong vòng 5 ngày. Kết quả cho thấy TMP/CTX có khả năng dung nạp tốt, các thông số lâm sàng được cải thiện rõ rệt trong vòng 48 giờ từ khi bắt đầu điều trị bằng TMP/CTX (tóm tắt ở bảng 1). Nhóm được chỉ định thêm TMP/CTX cũng cho kết cục lâm sàng tốt hơn so với nhóm chỉ sử dụng ST, với tỉ lệ tử vong là 5% so với 32% (p<0,05), thời gian nằm viện trung bình là 9 ngày so với 22 ngày (p<0,001) và nhu cầu thở máy 14% so với 73% (p<0,001) [8]. Mức liều 960mg CTX 2 lần/ngày cũng được áp dụng cho 14 bệnh nhân Covid-19 nặng điều trị tại nhà ở Ấn Độ, các bệnh nhân sau đó đều hồi phục hoàn toàn và chỉ một bệnh nhân phải nhập viện trong thời gian ngắn [9].

Bảng 1: Sự thay đổi các thông số lâm sàng sau 48h sử dụng TMP/CTX trong nghiên cứu của Quadery và cộng sự

• Khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05, kiểm định Wilcoxon.

Trong một nghiên cứu hồi cứu khác tại Ấn Độ (2021) trên 201 bệnh nhân Covid-19 thông khí không xâm lấn, nhóm 151 bệnh nhân được chỉ định 960mg CTX đường uống 3 lần/ngày trong 7-10 ngày bên cạnh ST cũng cho kết cục lâm sàng khả quan hơn so với nhóm 50 bệnh nhân chỉ sử dụng ST. Cụ thể, tỷ lệ tử vong giảm còn 13% so với 40% (p <0,001), thời gian nằm viện trung bình là 11 ngày so với 15 ngày (p <0,001) và nhu cầu thở máy giảm còn 16% so với 42% (p <0,001). CRP ở nhóm dùng thêm CTX được cải thiện ở ngày thứ 7 (trung bình 38 mg/L so với 62 mg/L, p = 0,001). Trong nghiên cứu này CTX vẫn được đánh giá là an toàn mặc dù sử dụng với mức liều cao, không có bệnh nhân nào gặp biến cố bất lợi dẫn dến phải ngừng thuốc [4].

Bên cạnh đó, CTX còn có hiệu quả trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện và nhiễm trùng cơ hội trong trường hợp bội nhiễm ở các bệnh nhân Covid-19 [4, 7].

Tuy nhiên những phát hiện về đáp ứng lâm sàng này của CTX mới chỉ được báo cáo trong một vài nghiên cứu đơn lẻ và mới dừng lại ở sử dụng CTX đường uống trên đối tượng bệnh nhân Covid-19 nặng không cần thở máy xâm nhập. Từ những kết quả khả quan, các thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành nhanh chóng nhằm khẳng định một cách chính xác hiệu quả của CTX trong điều trị Covid-19 (mã số NCT04884490, CTRI/2020/10/028297 Ấn Độ).

3. Kết luận

Trong một số nghiên cứu ban đầu, CTX cho thấy ngoài tác dụng diệt khuẩn, còn có tác dụng chống viêm và điều hòa miễn dịch, góp phần giảm thời gian nằm viện, tử vong khi dùng cho các bệnh nhân COVID-19. Tuy nhiên, cần thêm nhiều nghiên cứu lớn khác để khẳng định vai trò của CTX trong điều trị COVID-19. Vì CTX là một thuốc quen thuộc, sẵn có, giá thành thấp và độ an toàn cao, do đó, đây là một cân nhắc lựa chọn hợp lý để tiếp tục nghiên cứu trong điều trị COVID-19.

Tài liệu tham khảo

1. BYT, Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị COVID-19 do chủng vi rút Corona mới (SARS-CoV-2). 2021.
2. Ragab, D., et al., The COVID-19 Cytokine Storm; What We Know So Far. 2020. 11(1446).
3. Yang, L., et al., The signal pathways and treatment of cytokine storm in COVID-19. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2021. 6(1): p. 255.
4. Singh, S., et al., The impact of high dose oral cotrimoxazole in patients with COVID-19 with hypoxic respiratory failure requiring non-invasive ventilation: A Case Control Study. medRxiv, 2021: p. 2021.01.14.21249803.
5. Bourke, C.D., et al., Cotrimoxazole reduces systemic inflammation in HIV infection by altering the gut microbiome and immune activation. Science Translational Medicine, 2019. 11(486): p. eaav0537.
6. Choudhari O, S.S., Ojha U., Cotrimoxazole as adjuvant therapy in critical ill COVID 19 patients. jidhealth [Internet], 2020. 3(Special 1): p. 196-7.
7. Hayder M. Al-Kuraishy, A.I.A.-G.a.A.K.A.-B., Cotrimoxazole and teicoplanin in the management of Covid-19: Pleiotropic effects, shadows and lights. Current Medical and Drug Research, 2020. 4(2).
8. Quadery, R.a.J., Thomas and Samuel, Thomas and Ramanna, Shashikiran and Chattopadhyay, Gopal and Malapanjudi, Chandrashekar and Sodha, Amar and Lawrence, Rebecca and Dutta, Souvik and Varney, Veronica, Improved Outcomes with Trimethoprim or Cotrimoxazole in Patients with Severe COVID-19: A District Hospital Experience. 2020.
9. Khawer Naveed Siddiqui, M.K.D., Alapan Bandyopadhyay, Cotrimoxazole in the domiciliary management of patients with severe COVID-19 : A case series. Journal of the Indian Medical Association, 2020. 118(10): p. 34-8.