Co giật do thuốc

DS. Từ Mỹ Hương, TS.DS. Võ Thị Hà

Tóm tắt: Vấn đề co giật do thuốc ngày càng nhận được sự quan tâm do tỉ lệ xuất hiện tương đối cao, tiên lượng xấu và có một lượng lớn các nhóm thuốc khác nhau liên quan đến vấn đề co giật do thuốc [1]. Co giật do thuốc có thể xuất hiện trong bệnh cảnh ngưng thuốc đột ngột hoặc ngộ độc thuốc, hoặc do việc sử dụng thuốc điều trị các bệnh cấp tính ở những bệnh nhân không có tiền sử động kinh [2]. Cơn co giật cấp cũng có thể xảy ra ở những bệnh nhân có tiền sử động kinh do việc sử dụng thêm một thuốc chống động kinh hoặc sử dụng thuốc làm thay đổi chuyển hóa của thuốc chống động kinh [2]. Việc xác định các loại thuốc có khả năng gây co giật có thể giúp kiểm soát nguy cơ co giật cho từng bệnh nhân [3].

I. Sinh lý bệnh

Thông thường một cơn co giật xảy ra khi có sự mất cân bằng một cách đột ngột giữa quá trình kích thích và ức chế ở vỏ não dẫn đến sự kích thích các tế bào thần kinh không kiểm soát được. Các chất dẫn truyền thần kinh điển hình là acetylcholine, gamma–aminobutyric acid (GABA) và glutamate. Các dao động định kỳ của các chất dẫn truyền thần kinh này xảy ra trong vòng đồi thị – vỏ não (thalamic cortical circuit) và được điều hòa bởi các con đường serotonergic, noradrenergic và cholinergic [4]. Thuốc có thể làm giảm dẫn truyền ức chế thần kinh của GABA và dẫn đến kích hoạt quá mức dẫn đến co giật do khử cực màng [5]. Ví dụ, quá liều isoniazid hoặc cephalosporin gây co giật do giảm dẫn truyền thần kinh thông qua con đường GABAnergic [6]. Sự giải phóng glutamate – chất dẫn truyền thần kinh kích thích, được điều hòa bởi ba thụ thể chính: N–methyl–D–aspartate (NMDA), alpha–amino–3–hydroxy–5–metyl–4–isoxazolepropionic acid (AMPA)/ kainite và metabotropic. Sử dụng ethanol mãn tính dẫn đến sự gia tăng các thụ thể NMDA. Khi ngừng sử dụng một cách đột ngột, tình trạng hưng phấn thần kinh tăng lên gây ra co giật [7].

Tuy nhiên, không có bất kì cơ chế riêng lẻ nào có thể giải thích được tất cả các trường hợp co giật gây ra do thuốc [5]. Một vài thuốc có thể gây ra các cơn co giật thứ phát thông qua các tác động gián tiếp đến quá trình tưới máu não, oxy hóa hoặc gây rối loạn chuyển hóa. Các thuốc gây mê có thể gây ra giảm oxy máu và co giật do tổn thương trực tiếp nhu mô phổi hoặc làm cho dịch dạ dày tràn vào phổi, từ đó dẫn đến tình trạng thiếu oxy máu và co giật [4]. Carbon monoxide và cyanide cản trở quá trình sử dụng oxy của tế bào, dẫn đến tình trạng thiếu oxy và co giật. Các rối loạn điện giải như hạ natri máu, hạ kali máu và hạ đường huyết cũng có thể dẫn đến co giật. Ví dụ, sulfonylurea gây hạ đường huyết, 3, 4–Methylenedioxymethamphetamine (MDMA) gây hạ natri máu, salicylat gây phù não dẫn đến tình trạng co giật [8].

Một số chất độc như strychnine có thể gây co giật tủy sống. Tình trạng này đặc trưng bởi co cơ không tự chủ, rung giật cơ, tăng phản xạ và hội chứng opisthotonus (tình trạng tư thế bất thường khi lưng trở nên cong do co thắt cơ) mà không mất ý thức. Strychnine ức chế cạnh tranh hoạt động của glycine, một chất dẫn truyền thần kinh ức chế chính trong tủy sống và thân não và dẫn đến co giật. Tương tự, độc tố uốn ván ngăn cản sự giải phóng glycine từ màng trước synap và gây co giật [5].

Những người có tiền sử hoặc có bệnh thần kinh tiến triển, tuổi cao, suy thận (liên quan đến dược động học của thuốc ví dụ kháng sinh) và sử dụng đồng thời các thuốc có khả năng gây độc thần kinh hoặc thuốc có nguy cơ gây động kinh có nguy cơ co giật tăng.

II. Các thuốc thường liên quan đến co giật do thuốc

Các đặc điểm quan trọng của thuốc góp phần gây ra tình trạng co giật do thuốc bao gồm: đặc tính gây động kinh nội sinh của thuốc, liều dùng, đường dùng và khả năng tác dụng lên hệ thần kinh trung ương. Các thuốc có độ hòa tan trong lipid cao, trọng lượng phân tử thấp, liên kết protein thấp và khả năng phân cực thấp có khả năng tác dụng lên hệ thần kinh trung ương cao hơn [4]. Các thuốc liên quan đến co giật được phân loại thành 2 nhóm chính là nhóm thuốc hướng thần và nhóm không phải thuốc hướng thần. Co giật cũng có thể xảy ra do tác dụng gián tiếp của thuốc chống động kinh và tương tác thuốc. Nhóm thuốc hướng thần bao gồm thuốc chống trầm cảm, thuốc chống loạn thần và thuốc chống động kinh; nhóm không phải thuốc hướng thần bao gồm methylxantine, kháng cholinergic và một số nhóm thuốc khác được mô tả trong bảng dưới đây (Bảng 1) [9].

Bảng 1. Các thuốc thường liên quan đến co giật do thuốc

1. Thuốc hướng thần gây co giật do thuốc
   a. Thuốc chống trầm cảm và thuốc chống loạn thần

Tỷ lệ xuất hiện các cơn co giật khi sử thuốc chống trầm cảm và thuốc chống loạn thần ở liều điều trị nằm trong khoảng từ 0.1 – 1.5%. Trong trường hợp quá liều, nguy cơ xuất hiện cơn co giật tăng lên 4 đến 30% [9].

Thuốc chống trầm cảm

Skowron và cộng sự đã phân loại các thuốc chống trầm cảm dựa vào nguy cơ xuất hiện các cơn co giật của các thuốc này (Bảng 2) [10].

Bảng 2. Co giật gây ra bởi thuốc chống trầm cảm.

• Bupropion: Một thuốc chống trầm cảm đơn vòng ban đầu bị rút khỏi thị trường Hoa Kỳ do có khả năng gây co giật, nhưng sau đó đã được trở lại thị trường. Thundiyil và cộng sự khẳng định rằng bupropion là nguyên nhân phổ biến nhất gây ra cơn co giật mới khởi phát do tiếp xúc với thuốc [11]. Trong các nghiên cứu về sử dụng quá liều bupropion, tỉ lệ co giật dao động từ 11 – 15% và tỉ lệ này cao nhất ở nhóm sử dụng dạng phóng thích kéo dài. Một số lượng đáng kể bệnh nhân xảy ra co giật hơn 8 giờ sau khi dùng bupropion [12].

Thuốc chống loạn thần

Các thuốc chống loạn thần thế hệ đầu tiên có tỉ lệ gây co giật thấp trong khi các thuốc thế hệ 2 có nguy cơ gây co giật đáng kể. Tỉ lệ gây co giật cao nhất lần lượt là clozapine (2.8%) và olanzapine (2%). Các báo cáo lâm sàng chỉ ra rằng haloperidol, molindone, pimozide, thioridazine, thiothixene và risperidone ít gây co giật nhất. Các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện của các cơn co giật ở những bệnh nhân dùng thuốc chống loạn thần bao gồm người cao tuổi, liều cao và hiệu chỉnh liều nhanh [13].

b. Thuốc chống động kinh

Sự xuất hiện cơn co giật sau khi quá liều thuốc chống động kinh là rất hiếm và có thể xảy ra sau khi dùng phenytoin, carbamazepine, vigabatrin, tiagabine, và lamotrigine [14]. Người cao tuổi có nguy cơ bị lú lẫn và quá liều cao hơn, do đó làm tăng nguy cơ co giật do thuốc. Thêm vào đó, tình trạng ngộ độc cấp tính hay mạn tính, ngừng thuốc đột ngột hoặc một cơ chế gián tiếp khác có thể làm trầm trọng thêm tình trạng co giật hiện có. Ví dụ carbamazepine có thể gây ra co giật do gây hội chứng tiết hormone chống bài niệu không thích hợp và hạ natri máu [14].

c. Cocaine và các chất kích thích khác

Cocaine, amphetamine, MDMA có thể gây co giật do làm tăng nồng độ epinephrine và serotonin. Các cơn co giật gây ra bởi chất kích thích thường có tỷ lệ tử vong cao hơn. Nghiên cứu đợt bệnh xác định rằng 3 trong số 7 trường hợp tử vong do co giật có liên quan tới sự lạm dụng chất kích thích [11]. Cocain có thể gây co giật ở những bệnh nhân động kinh và những bệnh bệnh nhân nghiện rượu trong quá trình cai nghiện. Mặc dù ít phổ biến hơn nhưng một liều amphetamine hoặc chất tương tự (ví dụ ma hoàng) có thể gây ra các cơn co giật. Amphetamin là nguyên nhân thứ 5 gây co giật do thuốc do tác dụng trực tiếp lên serotonin và gián tiếp gây hạ natri máu. Tử vong do MDMA có liên quan trực tiếp với số lần co giật [15].

2. Nhóm không phải thuốc hướng thần gây co giật do thuốc

Kháng sinh

Co giật đã được báo cáo với một số nhóm kháng sinh, đặc biệt là penicillin, cephalosporin, carbapenem và fluoroquinolone. Các thuốc kháng sinh này được cho là gây ra co giật do gắn kết với thụ thể GABA – GABA_A (đối kháng trực tiếp hoặc gián tiếp) [16].

Isoniazid

Trong trường hợp quá liều, sự thiếu hụt pyridoxine cần thiết để chuyển glutamate thành GABA được cho là yếu tố gây co giật. Một nghiên cứu hồi cứu 52 ca quá liều INH báo cáo rằng 100% ca có xảy ra co giật. Hoạt chất thiên nhiên thường được biết đến là nấm False Morel (tên khoa học là Gyromitra esculenta) có cơ chế tương tự – được chuyển hoá thành monomethyl–hydrazine, có cấu trúc tương tự như isoniazid và ức chế hoạt động của pyridoxine, vitamin B6 [6].

Thuốc kháng cholinergic

Các thuốc này được báo cáo là chiếm tới 10% các thuốc liên quan đến các cơn động kinh [11]. Diphenhydramine là chất kháng cholinergic phổ biến nhất và có thể gây co giật khi sử dụng quá liều. Cà độc dược lùn (Datura Stramonium) là một loại cỏ phổ biến được sử dụng gây ra ảo giác và hưng phấn ở Hoa Kỳ và độc tính của nó thường do việc sử dụng một cách cố ý của thanh thiếu niên. Loại cỏ này có chứa Belladonna alkaloids atropine, l–hyoscyamine và l–scopolamine – gây ra các độc tính và cơn co giật do các tác dụng kháng cholinergic [4,11]. Các chất có hại thường được sử dụng trong nhà như long não và phenol có thể bị hấp thu một cách thụ động. Khines và các cộng sự đã báo cáo nhiều trường hợp co giật do long não ở trẻ em liên quan đến các sản phẩm long não được bán hoặc nhập khẩu trái phép [17].

Thuốc gây tê cục bộ

Độc tính của các thuốc này có thể xuất hiện khi dùng quá liều, ví dụ lignocaine với liều quá 4,5 mg/ kg. Các triệu chứng liều cao hơn bao gồm kích thích hệ thần kinh trung ương, co giật theo sau là suy hô hấp, hôn mê [18].

Tramadol

Tramadol là thuốc giảm đau opioid tác dụng lên hệ thần kinh trung ương, là một opioid yếu đồng vận thụ thể µ và đồng thời ức chế tái hấp thu serotonin và noradrenaline [19]. Tramadol thường được kê đơn bởi vì nguy cơ gây nghiện tương đối thấp hơn và có dữ liệu an toàn ưu thế hơn so với các opioid khác [20]. Tuy nhiên Tramadol có liên quan đến hai phản ứng phụ nghiêm trọng – co giật và hội chứng serotonin (sốt, tiêu chảy, đổ mồ hôi, lẫn lộn, run rẩy và hôn mê) [20,21] Sansone và Sansone đã chỉ ra rằng mặc dù hai phản ứng phụ này có thể xảy ra khi đơn trị liệu với tramadol, nhưng chúng có khả năng xảy ra nhiều hơn khi sử dụng sai hoặc quá liều, cũng như khi sử dụng đồng thời với các thuốc khác, đặc biệt là thuốc chống trầm cảm (ví dụ như các thuốc TCA, SSRI) [20].

Một nghiên cứu của Hersh và các cộng sự đã chỉ ra các bằng chứng về các tương tác thuốc ít phổ biến và có khả năng có ý nghĩa lâm sàng [22]. Các tác giả cho rằng SSRI có nguy cơ ức chế tác động giảm đau của tramadol và codeine (thông qua việc ức chế sự hoạt hóa chuyển hóa của chúng), gây ra hội chứng serotonin khi sử dụng tramadol dài ngày với liều cao do gây ra tác dụng hiệp đồng serotonergic [22].

Ngừng thuốc đột ngột gây co giật

Một vài thuốc có thể gây ra co giật khi ngừng sử dụng một cách đột ngột, bao gồm rượu và các thuốc an thần. Khi ngưng sử dụng chúng, nồng độ của GABA sẽ bị giảm; do đó dẫn đến mất khả năng ức chế các thụ thể NMDA. Kết quả là làm tăng dẫn truyền glutamate, qua đó dẫn đến tình trạng hoạt động quá mức của hệ adrenergic và làm tăng nguy cơ khởi phát cơn co giật. Khi ngưng rượu, cơn co giật thông thường có thể khởi phát trong vòng 7 – 30 giờ sau khi cai rượu. Việc khởi phát các triệu chứng co giật sau khi ngưng sử dụng nhóm benzodiazepine thường khó dự đoán do sự biến thiên về thời gian bán thải và dược động học của các thuốc này [13].

III. Quản lý co giật do thuốc

Phần lớn cơn co giật do thuốc là cơn co cứng – co giật toàn thể. Chúng thường diễn biến tự khỏi. Tuy nhiên, tình trạng co giật kéo dài có thể dẫn đến giảm oxy huyết, tăng carbon dioxide huyết, hít phải dịch dạ dày, nhiễm toan lactic, tăng thân nhiệt và tiêu cơ vân. Điều trị ban đầu bao gồm: kiểm soát đường thở đảm bảo oxy và thông khí đầy đủ, ổn định huyết áp, nhịp tim và kiểm tra nhanh nồng độ glucose trong máu [5].

Phương pháp điều trị được khuyến cáo cho cơn co giật do thuốc được mô tả trong Sơ đồ 1 [5]

Sơ đồ 1. Phương pháp điều trị được khuyến cáo cho co giật do thuốc

Thuốc chống co giật do thuốc đầu tay được đề nghị là benzodiazepine. Ưu tiên lựa chọn lorazepam IV, bên cạnh đó midazolam IV cũng là một lựa chọn được sử dụng rộng rãi. Nếu chưa có đường truyền tĩnh mạch sẵn, có thể dùng midazolam tiêm bắp [5]. Pyridoxine (vitamin B6) là một yếu tố quan trọng trong tổng hợp GABA trong hệ thần kinh trung ương, đây là thuốc được lựa chọn cho các trường hợp co giật nghi ngờ do isoniazid và cũng được lựa chọn trong ngộ độc bởi nấm Gyomitra [6]. Nếu benzodiazepine không hiệu quả, barbiturate là thuốc chống co giật hàng hai được đề nghị. Thuốc được lựa chọn là phenobarbital. Propofol là thuốc chống co giật hàng hai thay thế phenobarbital vì có thể có tác dụng hiệp đồng khi sử dụng phối hợp với benzodiazepine hoặc barbiturate. Hiệu quả đối kháng thụ thể NMDA có lợi trong trường hợp co giật thứ phát do tăng hoạt động của NMDA [6]. Tuy nhiên, vì chi phí tương đối cao, nguy cơ gây tăng triglyceride máu, hội chứng truyền propofol nên hạn chế dùng propofol [3].

Kết luận

Thuốc chống co giật do thuốc đầu tay được đề nghị là benzodiazepine. Ưu tiên lựa chọn lorazepam IV, bên cạnh đó midazolam IV cũng là một lựa chọn được sử dụng rộng rãi. Nếu chưa có đường truyền tĩnh mạch sẵn, có thể dùng midazolam tiêm bắp [5]. Pyridoxine (vitamin B6) là một yếu tố quan trọng trong tổng hợp GABA trong hệ thần kinh trung ương, đây là thuốc được lựa chọn cho các trường hợp co giật nghi ngờ do isoniazid và cũng được lựa chọn trong ngộ độc bởi nấm Gyomitra [6]. Nếu benzodiazepine không hiệu quả, barbiturate là thuốc chống co giật hàng hai được đề nghị. Thuốc được lựa chọn là phenobarbital. Propofol là thuốc chống co giật hàng hai thay thế phenobarbital vì có thể có tác dụng hiệp đồng khi sử dụng phối hợp với benzodiazepine hoặc barbiturate. Hiệu quả đối kháng thụ thể NMDA có lợi trong trường hợp co giật thứ phát do tăng hoạt động của NMDA [6]. Tuy nhiên, vì chi phí tương đối cao, nguy cơ gây tăng triglyceride máu, hội chứng truyền propofol nên hạn chế dùng propofol [3].

Nâng cao nhận thức về khả năng gây co giật của các nhóm thuốc khác nhau là cần thiết đối với tất cả bác sĩ, đặc biệt là những nhân viên y tế công tác ở khoa cấp cứu, thần kinh và ICU [9]. Các nghiên cứu trước khi đưa ra thị trường, báo cáo phản ứng có hại của thuốc, giám sát sau khi đưa ra thị trường và giúp nâng cao nhận thức của các bác sĩ về nguy cơ tiềm ẩn của thuốc [23]. Tại các cơ sở khám chữa bệnh, việc xác định những thuốc có nguy cơ co giật đóng vai trò quan trọng và giúp phòng ngừa nguy cơ cho bệnh nhân [9]. Đa số trường hợp co giật do thuốc là không nghiêm trọng, tuy nhiên tình trạng kéo dài, co giật tái phát có thể gây ra các biến chứng nghiêm trọng. Benzodiazepine là lựa chọn đầu tay trong điều trị co giật do thuốc, và pyridoxine nếu nghi ngờ co giật do isoniazid hoặc hydrazine khác. Nếu các thuốc benzodiazepine không thể chấm dứt tình trạng co giật, lựa chọn hàng hai bao gồm barbiturate và propofol [5].

Tài liệu tham khảo

[1] Ostroumova T M, Ostroumova O D, Akimova E S, Kochetkov A I (2019), Drug–induced seizures: prevalence, risk factors, treatment and prevention. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii Imeni S.S. Korsakova, 119(11), 86–97.

[2] Neligan A (2011), Drug–induced seizures, The Causes of Epilepsy: Common and Uncommon Causes in Adults and Children, 664–673.

[3] Block F, Dafotakis M (2013), Medikamentös induzierte epileptische Anfälle. Fortschr Neurol Psychiatr, 81(1), 28–34.

[4] Garcia P A, Alldredge B K (1994), Drug–induced seizures. Neurol Clin 12(1): 85–99.

[5] Chen H Y, Albertson T E, Olson K R (2016), Treatment of drug–induced seizures. Br J Clin Pharmacol 81(3), 412–419.

[6] Puri M M, Kumar L, Vishwakarma P D, Behera D (2012), Seizures with single therapeutic dose of isoniazid. Indian J Tuberc, 59(2), 100–102.

[7] Hillbom M, Pieninkeroinen I, Leone M (2003), Seizures in alcoholdependent patients: epidemiology, pathophysiology and management. CNS Drugs, 17(14), 1013–1030.

[8] Murphy K, Delante N (2000), Drug–Induced Seizures. General Principles in Assessment, Management and Prevention. CNS Drugs 14 (2), 135–146

[9] Pooja H Vaidya and Anup U P. (2017). “Drugs Implicated in Seizures and Its Management”, Journal of Pharmacology & Clin Ressearch, 3(2): 555607

[10] Skowron D M, Stimmel G L (1992), Antidepressants and the risk of seizures. Pharmacotherapy, 12 (1), 18–22.

[11] Thundiyil J G, Kearney T E, Olson K R (2007), Evolving epidemiology of drug–induced seizures reported to a Poison Control Center System. J Med Toxicol 3(1), 15–19.

[12] Davidson J (1989), Seizures and bupropion: a review. J Clin Psychiatry 50(7), 256–261.

[13] Franson K L, Hay D P, Neppe V, Dahdal W Y, Mirza W U et al (1995), Drug–induced seizures in the elderly. Causative agents and optimal management. Drugs Aging 7(1), 38–48.

[14] Perucca E, Gram L, Avanzini G, Dulac O (1998), Antiepileptic drugs as a cause of worsening seizures. Epilepsia 39, 51– 57.

[15] Hanson G R, Jensen M, Johnson M, White H S (1999), Distinct features of seizures induced by cocaine and amphetamine analogs. Eur J Pharmacol 377(2–3), 167–173.

[16] Wallace K L (1997), Antibiotic–induced convulsions. Crit Care Clin 13, 741–762.

[17] Khine H, Weiss D, Graber N, Hoffman R S, Avner J R, et al (2009), A cluster of children with seizures caused by camphor poisoning. Pediatrics 123(5), 12691 – 272.

[18] Cox          B,        Durieux           M E,    Marcus            M A (2003), Toxicity of local anaesthetics. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 17(1), 1111– 36.

[19] Potschka H, Friderichs E, Loscher W (2000), Anticonvulsant and proconvulsant effects of tramadol, its enantiomers and its M1 metabolite in the rat kindling model of epilepsy. Br J Pharmacol 131, 203–12.

[20] Sansone R A, Sansone L A (2009), Tramadol: seizures, serotonin syndrome, and coadministered antidepressants. Psychiatry (Edgmont) 6, 17–21.

[21] Seizure disorders. Merck Manual. www.merck.com/mmpe/sec16/ch214/ch214a.html?qt=seizure%20disorders&alt=sh. Accessed December 15, 2009.

[22] Hersh EV, Pinto A, Moore PA. Adverse drug interactions involving common prescription and over–the–counter analgesic agents. Clin Ther. 2007;29(suppl):2477–2497.

[23] Pooja H V, Anup U P (2017),  Drugs Implicated In Seizures and Its Management. Journal of Pharmacol & Clin Res  3(2): 555607.