Công thức thuốc dành cho trẻ em: Đánh giá những thách thức và tiến triển

Người dịch: DS. Nguyễn Thanh Nhàn

Nguồn: Verica Ivanovska et al. Pediatric Drug Formulations: A Review of Challenges and Progress. Pediatrics. August 2014, VOLUME 134 / ISSUE 2. Link

Tóm tắt

Trẻ em khác với người lớn về nhiều khía cạnh của liệu pháp dược, bao gồm khả năng sử dụng thuốc, độc tính liên quan đến thuốc và sở thích vị giác. Điều thiết yếu là các loại thuốc dành cho trẻ được bào chế phù hợp nhất với lứa tuổi, kích thước, điều kiện sinh lý và các yêu cầu trong điều trị. Để đảm bảo điều trị đầy đủ cho tất cả các trẻ em, có thể cần phải có các đường dùng khác nhau, các dạng bào chế và độ mạnh khác nhau. Nhiều công thức thuốc hiện có không phù hợp với trẻ em, điều này thường dẫn đến việc sử dụng các thuốc ngoài hướng dẫn và những chế phẩm thuốc dùng cho người lớn. Các quy định mới, các cơ hội tài trợ bổ sung, và các sáng kiến nghiên cứu hợp tác sáng tạo đã dẫn đến một số tiến bộ gần đây trong việc phát triển các công thức thuốc dành cho trẻ em. Những tiến bộ này bao gồm sự thay đổi hoàn toàn theo hướng các dạng thuốc rắn dùng đường uống và tập trung vào các chế phẩm thuốc mới, bao gồm các dạng thuốc uống rắn mềm dẻo, dễ phân tán và đa dạng. Sự phát triển này đã cho phép sự linh hoạt liều cao hơn, sử dụng thuốc dễ dàng hơn và dung nạp thuốc tốt hơn ở trẻ. Tuy nhiên, các công thức thuốc mới dành cho trẻ chỉ là một phần nhỏ trong nhu cầu điều trị ở trẻ em, hơn thế nữa, chúng không phải lúc nào cũng có sẵn. Năm vấn đề chính cần được chú tâm để kích thích sự phát triển xa hơn các loại thuốc tốt hơn cho trẻ em là: (1) tiếp tục ưu tiên những công thức cần nhưng chưa xây dựng được, đặc biệt là phân phối thuốc cho trẻ sơ sinh và  sự thiếu hụt điều trị  ở trẻ ung thư và các bệnh của trẻ em ở các nước đang phát triển; (2) sử dụng tốt hơn những dữ liệu có sẵn để tạo điều kiện thuận lợi cho sự phát triển các công thức thuốc dành cho trẻ em; (3) các công nghệ tiên tiến ở người lớn có thể được sử dụng để phát triển các công thức thuốc mới dành cho trẻ em; (4) báo cáo lâm sàng và các bằng chứng dựa vào thực tiễn về ảnh hưởng của các công thức thuốc mới; và (5) nâng cao sự tiếp cận với các công thức thuốc mới dành cho trẻ em

Viết tắt: WHO – World Health Orgnization: Tổ chức Y tế Thế Giới

Các công thức thuốc được sử dụng trong điều trị cho trẻ em cần được điều chỉnh phù hợp với lứa tuổi, kích thước, điều kiện sinh lý, và các yêu cầu điều trị. Các loại thuốc dành cho trẻ em như trên là chìa khoá để đạt được liều an toàn và chính xác, giảm các nguy cơ sai sót thuốc, tăng cường tuân thủ điều trị và cải thiện kết quả điều trị ở trẻ em.

Việc sử dụng những dạng thuốc không phù hợp cho trẻ em có thể đặt ra nhiều vấn đề không thấy được ở người lớn, chẳng hạn như sự khó khăn trong việc nuốt các viên thuốc có kích thước thông thường, các vấn đề về an toàn với các tá dược đã được chấp thuận trong công thức thuốc dành cho người lớn, và các vấn đề liên quan đến các thuốc có mùi vị khó chịu. Những vấn đề này đã dẫn đến những tranh cãi trong quá khứ, và chúng vẫn còn tồn tại một phần nào vì chỉ có một phần nhỏ trong tất cả các loại thuốc hiện đang có trên thị trường phù hợp với lứa tuổi của trẻ. Do đó, rất nhiều thuốc dành cho người lớn được sử dụng ngoài hướng dẫn cho trẻ em, một thực tế rằng nó đem lại thêm nhiều nguy cơ về sức khoẻ và môi trường.

Để tăng cường sự phát triển các công thức thuốc dành cho trẻ em, Tổ chức Y Thế Giới đã đưa ra những điều luật mới ở Mỹ và Châu Âu, và thúc đẩy các nổ lực cho sự hợp tác toàn cầu. Một số công thức thuốc mới dành cho trẻ em đã được áp dụng, nhưng hiệu quả thực tế đối với việc phê duyệt các công thức thuốc dành cho trẻ em vẫn còn được xem xét lại, vì các thử nghiệm lâm sàng và giấy phép lưu hành sản phẩm làm mất một khoảng thời gian đáng kể.

Để tối ưu hoá dược trị liệu ở trẻ em, quan trọng là các bác sỹ lâm sàng phải hiểu được bản chất của các vấn đề đã đề cập ở trên cũng như hiểu sâu hơn những thách thức, sự phát triển và những giải pháp có tiềm năng. Mục tiêu của tổng quan hiện tại là mô tả tại sao có nhu cầu cụ thể cho các công thức thuốc dành cho trẻ em và để minh hoạ các kết quả lâm sàng cho sự thiếu hụt thuốc thích hợp dành cho trẻ em. Chúng tôi sẽ thảo luận về những tiến bộ đã đạt được cho đến thời điểm này và xác định những bước bổ sung cần thiết để cải thiện sự phát triển và sự sẵn có của các công thức thuốc dành cho trẻ em.

Sự cần thiết của các công thức thuốc dành cho trẻ em

Sự đa dạng ở trẻ em

Người ta đã chứng minh rằng trẻ em không phải là người lớn thu nhỏ mà đúng hơn là một nhóm bệnh nhân khác biệt và phức tạp về dược trị liệu. Họ thường biểu hiện những phản ứng khác nhau đối với cả hoạt chất và tá dược. Trẻ em thể hiện sự tăng trưởng liên tục và các giai đoạn phát triển như là kết quả của sự tăng trưởng nhanh chóng của chúng,  hoàn thiện các bộ phận cơ thể và thay đổi sinh lý và nhận thức trong suốt thời thơ ấu.

Trẻ em khác  người lớn về nhiều khía cạnh của dược động học, các đường dùng thuốc, độc tính liên quan đến thuốc và sở thích về mùi vị. Những khác biệt quan trọng về dược động học giữa trẻ em và người lớn bao gồm tỷ lệ tháo rỗng dạ dày và pH, tính thẩm thấu qua đường tiêu hoá, và diện tích bề mặt có sẵn để hấp thu thuốc. Sự khác nhau cũng đã được báo cáo trong chuyển hoá thuốc, phân phối thuốc, chức năng mật và sự thanh thải thuốc, dẫn đến sự khác nhau trong việc phân bố và thải trừ thuốc. Sai lệch lớn nhất với dược động học của người lớn được quan sát từ 12-18 tháng đầu tiên, khi chức năng của các cơ quan đang phát triển. Ở trẻ lớn hơn và thanh thiếu niên, các thông số dược động học đạt đến gần các giá trị thông số của người lớn và do đó dễ chẩn đoán hơn. Ảnh hưởng của tuổi đến dược động học dẫn đến sự khác biệt yêu cầu về liều cho những nhóm tuổi khác nhau. Từ khi sinh ra cho đến lúc trưởng thành, kích thước và trọng lượng của một đứa trẻ trung bình tăng 20 lần và mức độ thay đổi liều dùng trong suốt thời thơ ấu có thể tăng 100 lần. Đáng kể hơn, trẻ sinh non nhập viện có thể chỉ nặng khoảng 500g, làm tăng thêm sự cần thiết phải thay đổi liều. Quá trình sinh trưởng ở trẻ em không hằng định, và vì vậy liều trong một số nhóm tuổi nhất định có thể thấp hơn, bằng hoặc cao hơn người lớn, tuỳ thuộc vào con đường chuyển hoá của thuốc.

Do sự biến đổi lớn này ở trẻ em, có một nhu cầu hiển nhiên về các công thức thuốc được thiết kế cho trẻ em trong tất cả các nhóm tuổi mục tiêu. Các hội nghị Quốc Tế về hài hoà phân chia thời thơ ấu thành 5 nhóm tuổi liên quan đến các giai đoạn phát triển, xuất phát từ sự khác biệt về sinh lý và dược động học đã được đề cập trước đó. Những nhóm này(với độ tuổi) gồm: trẻ sơ sinh non tháng; trẻ sơ sinh đủ tháng (0-27 ngày); trẻ sơ sinh và trẻ mới biết đi (1-23 tháng); trẻ em (2-11 tuổi); và thanh thiếu niên (12-26 tuổi ở Mỹ hoặc 12-18 tuổi ở Châu Âu)

Uỷ ban Châu Âu về sản phẩm dược được sử dụng cho con người chia nhỏ nhóm trẻ tuổi từ 2-11 tuổi thành “trẻ chưa đến tuổi đi học” (2-5 tuổi) và “trẻ đang đi học” (6-11 tuổi) để phản ánh chính xác hơn khả năng chấp nhận và sử dụng các dạng liều khác nhau. Tuy nhiên, sự phân loại nhóm trẻ em dựa vài nhóm tuổi ở một mức độ nào đó còn tuỳ ý bởi vì trẻ em ở cùng một độ tuổi có thể vẫn phát triển ở các mức độ khác nhau.

Sự tuân thủ liên quan đến tuổi đối với các dạng thuốc dùng cho trẻ em

Khả năng chấp nhận và sự ưu tiên của các chế phẩm tạo thuận lợi cho việc tuân thủ dùng thuốc ở trẻ em, và chúng là những yếu tố quan trong để đạt được những kết quả điều trị mong muốn. Khả năng chấp nhận các chế phẩm khác nhau giữa các nhóm tuổi khi trẻ phát triển dần khả năng nhận thức, vận động và nâng cao khả năng nuốt các loại thuốc. Ở một độ tuổi nhất định, sự phụ thuộc vào người chăm sóc cũng đóng một vai trò trong việc sử dụng các dạng liều dành cho trẻ em. Đau, khó chịu và những gánh nặng không cần thiết lên trẻ và/hoặc người chăm sóc trong suốt quá trình sử dụng thuốc nên được giảm thiểu để đảm bảo sự tuân thủ thuốc đầy đủ. Ở trẻ lớn hơn và vị thành niên, lối sống và áp lực từ bạn cùng trang lứa có thể cũng ảnh hưởng đến sự tuân thủ thuốc và những sự ưu tiên có thể cho các công thức đặc biệt.

Các thuộc tính vị giác có thể rất thiết yếu để đảm bảo sự tuân thủ chấp nhập được đối với các công thức thuốc uống dùng cho trẻ em. Vì trẻ em dung nạp kém đối với  những loại thuốc có vị khó chịu, việc sử dụng những loại thuốc không vị hoặc ngon miệng có thể giảm thiểu việc mất thuốc do đổ ra và/hoặc nhổ ra. Sở thích vị giác có thể khác nhau giữa trẻ em và người lớn, vì trẻ em thích hương vị ngọt và mặn hơn, và không thích hương vị đắng và cay. Những phát hiện này cho thấy việc đánh giá khẩu vị liên quan đến trẻ em nên có trong quá trình xây dựng các công thức thuốc. Sự giao tiếp của trẻ về nhận thức vị giác có thể được tạo điều kiện thuận lợi bằng cách sử dụng phương pháp thích hợp tuổi, cân nặng và nhệt độ. Các phương pháp sàng lọc vị giác khác có thể bao gồm bảng hương vị của người lớn với thiết kế hợp lệ cho khả năng chuyển đổi dữ liệu hoặc hệ thống cảm biến điện hoá tiên đoán( gọi là” lưỡi điện tử”).

Hậu quả lâm sàng của việc thiếu các công thức thuốc thích hợp dành cho trẻ em

Các hạn chế tiềm ẩn của các công thức thuốc dành cho trẻ em

Về phương diện lịch sử, sự thất bại trong việc đánh giá những thay đổi phát triển ở trẻ em đã dẫn đến rất nhiều kết quả bất lợi trong thực hành lâm sàng. Ví dụ như tử vong ở trẻ sơ sinh do nghẹt thở bởi thuốc viên albendazole, một sử dụng gây chết người bởi benzyl alcohol hoặc diethylene dlycol trong elixir sulfanilamide, và sự mất cân bằng điện giải gây ra bởi hàm lượng  kali hoặc natri cao trong các chế phẩm ngoài đường uống.

Để ngăn chặn những bi kịch như vậy và đảm bảo điều trị đầy đủ cho trẻ em ở mọi lứa tuổi, các đường dùng khác nhau, các dạng liều, và các điểm mạnh thường dùng cho cùng một  hoạt chất. Bảng 1 minh hoạ các mục đích cụ thể, những điểm mạnh có tiềm năng, và các điểm yếu của nhiều đường dùng thuốc và cách dùng các liều cho trẻ em. Cũng như người lớn, đường uống là đường dùng thuốc chủ yếu của trẻ. Các đường dùng khác bao gồm đường trực tràng, da, mũi, tuyến phổi, và mắt.

Việc lựa chọn cho sử dụng lâm sàng bị ảnh hưởng bởi những hạn chế của mỗi dạng liều. Các viên nén uống có liên quan đến nguy cơ nghẹt thở hoặc nhai với sự linh hoạt liều lượng bị hạn chế, trong khi tính ngon miệng và tính đồng nhất về liều có thể là sự thách thức lớn cho các chế phẩm thuốc dạng lỏng. Ngoài ra, các chế phẩm lỏng còn nêu lên những vấn đề liên quan đến sự ổn định(hoá học, lý học, hoặc vi sinh học) và yêu cầu đối với nước sạch. Hơn nữa, chúng có thể cồng kềnh, không thực tế, tốn kém trong vận chuyển và bảo quản, đặc biệt là ở các nước có thu nhập thấp với khí hậu nóng và ẩm.

Việc sử dụng thuốc bằng các đường không theo đường uống có thể bị cản trở bởi việc sử dụng khó khăn, gây kích ứng tại chỗ, tràn dịch, mất cân bằng điện giải, hoặc sự dung nạp thuốc kém. Ở trẻ sơ sinh, tiêm tĩnh mạch có thể dẫn đến  quá tải thể tích. Hơn thế nữa, đo một liều lượng nhỏ có thể gây ra sự biến đổi lớn về liều và các sai sót. Tương tự, liều dùng phù hợp với độ tuổi là rất quan trọng để đảm bảo uống đủ liều với các chế phẩm thuốc lỏng.

Một mối quan tâm quan trọng khác trong các công thức thuốc dành cho trẻ em là tá dược, thường được sử dụng để làm chất bảo quản, chất làm ngọt, chất độn, dung môi, chất phủ và chất tạo màu. Sự lựa chọn các thuốc dành cho trẻ em là rất khó khăn bởi vì cả danh sách hướng dẫn về các thành phần không hoạt tính của Cục Quản lý Thực Phẩm và Dược của Hoa Kỳ và cả tình trạng” được cho là an toàn” vẫn chưa được xác nhận để sử dụng cho trẻ em. Rất ít người biết về sự an toàn của tá dược ở trẻ em, và sự chấp nhận uống và tích luỹ tá dược hằng ngày vẫn chưa được xác minh. Bằng chứng dựa trên kinh nghiệm cá nhân cho thấy một mối liên quan giữa các tá dược thông thường được sử dụng trong thuốc dành cho người lớn và các vấn đề về độ an toàn và sự tăng cao độc tính ở trẻ, đặc biệt ở trẻ sơ sinh. Một ví dụ gần đây là sử dụng dung dịch uống lopinavir/riotnavir ở trẻ sơ sinh thiếu tháng bị phơi nhiễm bởi nguy cơ gây độc của ethanol và/hoặc propylen glycol. Trường hợp này dẫn đến Cục Quản lý Thực Phẩm và Dược cộng đồng sử dụng thuốc an toàn và sự thay đổi nhãn thuốc vào năm 2016. Một số nghiên cứu gần đây về NICUs cho thấy nồng độ có hệ thống của các tá dược không thể chấp nhận được ngay cả với các nhóm tuổi lớn hơn.

Với nhu cầu khẩn cấp là cần hiểu những mối lo ngại về độ an toàn đã dẫn đến nổ lực hợp tác giữa Mỹ và Liên Minh Châu Âu để tạo ra cơ sở dữ liệu STEP( Độ an toàn và độc tính của các tá dược dành cho trẻ em). Mục đích của nó là cải thiện việc thu thập dữ liệu có hệ thống về độc tính và độ dung nạp của các tá dược dành cho trẻ. Một sáng kiến tương tự, ESNEE( Nghiên cứu của Châu Âu về sự tiếp xúc của trẻ sơ sinh với tá dược), đã phát triển thành một nền tảng cho việc đánh giá có hệ thống các tá dược ở trẻ sơ sinh.

Những lo ngại về việc sử dụng các thuốc ngoài hướng dẫn và các thuốc không được cho phép sử dụng ở trẻ em

Sự phát triển các thuốc dành cho trẻ em bao liên quan đến rất nhiều thách thức, bao gồm yêu cầu về đạo đức và phương pháp luận cho các thử nghiệm ở trẻ em, chi phí phát triển cao, và một thị trường nhỏ và phân tán. Do những thách thức đó, chỉ có một số nổ lực nghiên cứu giới hạn cho các thuốc thích hợp với nhu cầu dùng thuốc của trẻ. Vì vậy, chỉ một phần ba các loại thuốc được chấp thuận bởi Cơ quan Dược Phầm Châu Âu trong giai đoạn 1995 đến 2005 là được phép sử dụng cho trẻ em. Tỉ lệ cao hơn nhưng vẫn không thoả mãn đã được báo cáo tại New Zealand(35%), Australia(38%), United States(54%). Thị trường trẻ em tập trung chủ yếu vào một số khu vực trị liệu hạn chế, như chống truyền nhiễm, hoocmon, các thuốc dùng cho hệ thống hô hấp và hệ thần kinh trung ương. Trong khi đó, hầu như không có bất kỳ một chế phẩm thuốc ngoài da nào đặc biệt dành cho  nhóm tuổi trẻ hơn đối với hệ thống tim mạch , các cơ quan cảm giác và ung thư. Hơn nữa, đặc biệt ở trẻ nhỏ và trẻ sơ sinh, thậm chí các loại thuốc được phép sử dụng cho trẻ em có thể không phải lúc nào cũng phù hợp với lứa tuổi về liều lượng, sự phù hợp về các dạng thuốc và tá dược.

Sự thiếu hụt các công thức thuốc dành cho trẻ em thường khiến các nhà chuyên gia chăm sóc sức khoẻ không còn cách nào khác phải sử dụng các thuốc dành cho người lớn hay các thuốc không được phép sử dụng cho trẻ em. Xu hướng này khá phổ biến : tại Liên Minh Châu Âu, 45-60% tổng số thuốc được dùng cho trẻ em là những thuốc ngoài hướng dẫn. Xu hướng này cũng đúng với 90% thuốc được dùng cho trẻ sơ sinh, đặc biệt trong các PICU. Không có gì đáng ngạc nhiên, sử dụng thuốc ngoài hướng dẫn là phổ biến với các thuốc chống loạn nhịp, thuốc chống tăng huyết áp, thuốc ức chế bơm proton, thuốc đối kháng thụ thể H2, thuốc chống hen, và một số thuốc chống trầm cảm. Tại Mỹ, hai phần ba các loại thuốc được sử dụng cho trẻ em là thuốc ngoài hướng dẫn, trên toàn thế giới, tỉ lệ này tăng lên ba phần tư.

Quản lý rủi ro trong việc kết hợp và sử dụng các loại thuốc dành cho trẻ em

Các lựa chọn điều trị thay thế thường được sử dụng để làm các thuốc không có sẵn có thể sử dụng được cho trẻ em và/hoặc điều chỉnh liều theo nhu cầu của từng bệnh nhân. Các lựa chọn này bao gồm việc thay đổi các đường dùng thuốc( ví dụ, các công thức thuốc uống ngoài ruột); thay đổi dạng bào chế thuốc của người lớn( ví dụ, pha loãng dung dịch); phân chia thuốc viên và thuốc đạn; cắt các miếng dán và phân tán các viên nang mở hay nghiền viên nén trong nước, chất lỏng hoặc thức ăn, hoặc pha chế các thuốc dùng ngay( ví dụ, kết hợp thuốc từ các thành phần trong nhà thuốc).

Việc sử dụng các loại thuốc theo cách này rất khó khăn và không an toàn vì nó bị giới hạn các dữ liệu có sẵn để kiểm tra tính ổn định, sinh khả dụng, dược động học, dược lực học, tính chính xác của liều, khả năng dung nạp hay khả năng tái cấu tạo. Một ví dụ điển hình là nghiền viên Kaletra cho trẻ em sử dụng đã làm giảm sinh khả dụng và sự tiếp xúc với thuốc. Tất cả những cách dùng này có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của thuốc và/hoặc tính an toàn của thuốc, cũng như tạo ra những rủi ro cho môi trường và cá nhân xử lý các dạng bào chế, đặc biệt trong các trường hợp với các hợp chất gây đột biến và các chất gây độc tế bào.

Việc sản xuất các loại thuốc bằng cách pha chế ngay khi dùng có thể là lựa chọn duy nhất cho một số trẻ em nhận một loại thuốc nhất định với dạng bào chế phù hợp. Trong những tình huống như vậy, những rủi ro có thể được giảm bằng cách áp dụng các hệ thống đảm bảo chất lượng âm thanh. Các dược sĩ nên đảm bảo thực hiện tốt đầy đủ nguyên tắt sản xuất thuốc, các nguyên liệu thô đầy đủ và các công thức được sử dụng, và các nghiên cứu về độ ổn định được xác nhận và được tiến hành bởi các phòng thí nghiệm đã được cấp chứng chỉ. Hơn nữa, vì thực tiễn và hướng dẫn cho các công thức pha chế ngay khi dùng rất khác nhau giữa các pha chế viên, cần phải có một tiêu chuẩn hoá cho các thực hành kết hợp thông thường. Mạng lưới hiện nay, nguồn lực và các hướng dẫn nên được khuyến khích để cung cấp những thông tin thích hợp về các tiêu chuẩn thực hành cho các công thức pha chế ngay khi dùng. Tuy nhiên, thông tin có sẵn không phải lúc nào cũng có thể  dễ dàng chuyển tiếp đến những tình huống ở địa phương hoặc có thể không chỉ tập trung vào trẻ em.

Tiến bộ trong việc phát triển các công thức thuốc dành cho trẻ em

Một khung mới cho sự phát triển thuốc dành cho trẻ em

Để vượt qua những thách thức trên, một môi trường điều trị cho trẻ em mới được tạo ra nhằm kích thích sự phát triển và sự có sẵn các thuốc phù hợp với lứa tuổi cho trẻ em. Một mục tiêu dài hạn dự định là tích hợp các nu cầu điều trị của trẻ em vào sự phát triển tổng thể của thuốc, các thành phần mới được đánh giá một cách có hệ thống cho những tiềm năng sử dụng ở trẻ. Tiến độ ban đầu được thực hiện thông qua việc kết hợp các yêu cầu pháp lý với khuyến khích cho các công ty kiểm tra, cho phép, và xây dựng các loại thuốc sử dụng ở trẻ em. Trong một thập kỷ qua, Đạo Luật Dược tốt nhất cho trẻ em và Đạo luật về lợi ích nghiên cứu nhi khoa ở Mỹ và Quy chế nhi khoa của Liên Minh Châu Âu đã làm tăng số lượng các thử nghiệm lâm sàng ở trẻ em và các sáng kiến trong các công thức thuốc dành cho trẻ em.

Tuy nhiên, các lĩnh vực điều trị được giải quyết bởi các ngành công nghiệp dường như phù hợp hơn với sự phát triển thuốc dành cho người lớn so với nhu cầu y tế công cộng chưa được đáp ứng ở trẻ, chính phủ Mỹ và Liên Minh Châu Âu đã tạo ra các danh sách thuốc ưu tiên, làm nổi bật những khu vực sử dụng đáng kể các thuốc ngoài hướng dẫn và sự thiếu hụt trong dữ liệu điều trị cho trẻ em.

Đồng thời, sáng kiến của WHO( “Make Medicines Child Size”) đã thu hút sự chú ý về sự thật rằng sự thiếu hụt thuốc ảnh hưởng nặng nề nhất đến các trẻ em đang sống ở các nước đang phát triển. Việc tập trung vào sự phát triển của các dạng bào chế để điều trị các bệnh nặng ở trẻ em ở những nơi có nguồn lực thấp có thể giảm đáng kể tỉ lệ bệnh tật và tỉ lệ tử vong ở trẻ em. Đã có những hoạt động toàn diện của WHO để cải thiện việc tiếp cận và sử dụng an toàn các loại thuốc phù hơn với trẻ em. Những hoạt động này bao gồm thiết lập một danh sách mẫu các loại thuốc thiết yếu cho trẻ em và một danh sách các thuốc sống còn cho phụ nữ và trẻ em, phát triển các dạng công thức cho trẻ em, cập nhật các khuyến cáo điều trị ở trẻ em và bao gồm các thuốc dành cho trẻ em trong quá trình thử nghiệm.

Hơn nữa, hệ thống khen thưởng hiện tại đã không chứng tỏ được là một động lực thích hợp cho việc nghiên cứu dược phẩm không được cấp bằng sáng chế. Xu hướng này có thể liên quan đền sự hoàn lại các đơn có giá trị nhỏ với các loại thuốc cũ, thậm chí là các thuốc mới có công thức an toàn với trẻ em. Để tạo ra nhiều sự quan tâm hơn với các thuốc không được cấp bằng sáng chế, các cơ hội tài trợ công cộng mới ở các viện nghiên cứu và các doanh nghiệp vừa và nhỏ đã được cung cấp bởi cả Viện Eunice Kennedy Shriver về sức khoẻ trẻ em và phát triển con người về sáng kiến công thức thuốc dành cho trẻ em và Chương trình khung thứ bảy của Liên Minh Châu Âu về nghiên cứu. Tuy nhiên, nững công nghệ mới phát triền từ những sáng kiến này phải được ngành công nghiệp thông qua và được đưa ra thị trường để họ có thể phát huy được hết những tiềm năng của mình.

Cũng càng ngày càng công nhận rằng việc lựa chọn các công thức phù hợp cho trẻ em đòi hỏi phân tích nguy cơ/lợi ích trong từng trường hợp. Xem xét tính không đồng nhất ở trẻ em và đặc điểm cụ thể của từng dạng bào chế (Bảng1), ngành này vừa để xuất một công cụ đánh giá tổng hợp để hướng dẫn lựa chon công thức tối ưu cho các bệnh nhân. Khung cấu trúc này dựa trên 3 tiêu chuẩn đã được xác định trước cho từng công thức thuốc;hiệu quả và dễ sử dụng( ví dụ, liều lượng linh hoạt, khả năng chấp nhận thuốc, sử dụng tiện lợi, dùng đúng cách), sự an toàn của bệnh nhân(ví dụ, sinh khả dụng của các hoạt chất, độ an toàn của tá dược, độ ổn định của thuốc, nguy cơ sai sót thuốc) và sự tiếp cận bệnh nhân( ví dụ, khả năng sản suất, khả năng chi trả, sự phát triển, tốc độ sản xuất). Sự lựa chon giữa các phương pháp thay thế dựa trên hệ thống tính điểm định lượng cho mỗi lựa chọn chế phẩm dược phẩm. Phương pháp tiếp cận cá nhân với các công thức tối ưu này cũng có thể được nhân rộng ở các cơ sở lâm sàng nếu các tiêu chí lựa chọn bao gồm các khía cạnh liên quan đến chăm sóc bệnh nhân.

Các công thức thuốc uống mới dành cho trẻ em

Những tiến bộ gần đây trong việc phát triển các công thức thuốc dành cho trẻ em hầu hết liên quan đến dạng thuốc uống. Cho đến nay, các thuốc dạng lỏng được ưa chuộng hơn cho trẻ nhỏ vì sự phân liều dễ dàng và đơn giản cho các nhóm tuổi. Năm 2008, một chuyên gia của WHO đã đề xuất dạng thuốc rắn uống cho trẻ em xét theo các vấn đề về độ ổn định và chi phí vận chuyển và bảo quản cao liên quan đến các công thức dạng lỏng. Từ đó trở đi, các dạng bào chế thuốc rắn linh hoạt, như các viên ngậm và hoặc các viên được sử dụng để chuẩn bị thành dạng thuốc lỏng uống thích hợp cho trẻ nhỏ, đã trở thành những dạng thuốc được khuyến nghị trên toàn thế giới. Năm 2009, Coartem Dispersible được đưa ra để cung cấp một liệu pháp kết hợp linh hoạt với artemisinin cho trẻ em với tỉ lệ trị khỏi tương đương với viên Coartem.

Đối với các thuốc uống đòi hỏi phải đo liều chính xác, một nền công nghệ linh hoạt mới đã được đề xuất để sản xuất các dạng bào chế rắn đa dạng, và các dạng bào chế phân tán trong chất lỏng hoặc rắc trên thức ăn. Công nghệ nền tảng này có khả năng linh hoạt để xây dựng các sản phẩm kết hợp liều cố định, đặc biệt là đối với các bệnh mãn tính như HIV hoặc bệnh lao. Bảng 3 mô tả một số dạng bào chế đường uống sáng tạo cho trẻ em đã được chứng nhận chất lượng đã đưa ra thị trường, bao gồm các công thức cần ổn định nhiệt và các sản phẩm kết hợp liều cố định cho các thiết lập tài nguyên thấp.

Các cuộc điều tra hiện nay cho thấy rằng viên uống rắn có thể được sử dụng ở trẻ em ở tuổi sớm hơn so với dự đoán trước đó. Vào đầu năm 2009, Thomson và các cộng sự đã chứng minh rằng 46% trẻ 2 tuổi và 86% trẻ 5 tuổi có thể nuốt viên nén nhỏ 3mm mà không bị nghẹt thở hoặc khó thở. Giới hạn độ tuổi đã được giảm thêm trong một nghiên cứu thăm dò đã cho thấy rằng trẻ em từ 6 đến 12 tháng tuổi có khả năng nuốt viên nhỏ 2mm không tráng và dung nạp chúng tốt hơn những công thức thuốc lỏng ngọt. Cho những trẻ sơ sinh dưới 2 tuổi, một sự phát triển đầy hứa hẹn là viên thuốc nhỏ phân tán kết hợp dạng viên nén nhỏ và dạng bào chế hoà tan nhanh.

Một khu vực nghiên cứu bổ sung là sự phát triển của các thiết bị phân liều thuốc cho trẻ em, thuận tiện cho việc sử dụng các công thức thuốc uống dành cho trẻ em được phù hợp và chính xác. Những thiết bị mới thường hỗ trợ cho việc đưa chất lỏng qua đường uống cho trẻ nhỏ bằng cách sử dụng các bình sữa và núm vú cải tiến với các loại thuốc đặt trong một bình chứa, giúp cải thiện tính ngon miệng của những dung dịch uống bằng cách sử dụng kỹ thuật uống từng liều nhỏ, hoặc giúp tăng tính ổn định của sản phẩm bằng cách sử dụng muỗng với 1 liều duy nhất. ( Xem bảng 4 để biết thêm chi tiết các ví dụ)

Các hành động trong tương lai

Công thức thuốc lý tưởng dành cho trẻ em nên có liều lượng linh hoạt và lượng tá dược tối thiểu,  ngon miệng, an toàn và dễ sử dụng, ổn định dưới ánh sáng, độ ảm và nhiệt. Tuy nhiên, một số lượng công thức thuốc đáng kể không thích hợp cho trẻ em dẫn đến việc sử dụng các thuốc dành cho người lớn không an toàn và không được cấp phép. Những sáng kiến gần đây nhằm thúc đẩy sự phát triển các chế phẩm thuốc dành cho trẻ em đã có một số bước tiến ban đầu trong các mảng chưa được quan tâm của các công thức thuốc dành cho trẻ em. Hầu hết các nổ lực đều tập trung vào các chế phẩm thuốc rắn uống, cho phép sự linh hoạt liều, dễ dàng sử dụng, và dung nạp tốt hơn ở trẻ. Mặc dù có nhiều lợi ích nhưng những công thức thuốc mới dành cho trẻ em chỉ là một phần nhỏ trong tổng số lượng thuốc cần để điều trị cho trẻ em.

Năm ưu tiên sau đây đã được xác nhận là cần thiết cho sự phát triển hơn nữa các công thức thuốc phù hợp dành cho trẻ em. Vấn đề then chốt đầu tiên là tiếp tục ưu tiên tập trung vào những vấn đề y tế công cộng chưa được giải quyết và đảm bảo rằng việc phát triển thuốc song song với nhu cầu lâm sàng thực sự ở trẻ em. Cần chú tâm đến những sáng kiến nhằm cải thiện đường đưa thuốc ở trẻ sơ sinh, lấp đầy những thiếu hụt điều trị ở bệnh nhi ung thư, và điều trị các bệnh nặng ở các nước đang  phát triển.

Thứ hai, việc sử dụng tốt hơn các dữ liệu có sẵn rất cần thiết để tạo điều kiện thuận lợi cho sự phát triển. Một số ý tưởng sáng tạo được nghiên cứu bao gồm những công thức có khả năng ban đầu nhằm cải tiến những công thức thuốc dành cho người lớn hiện có và những công thức thuốc tiềm năng  dành cho trẻ em đang có trên thị trường,  điều chỉnh mô hình ống tiêu hoá ở người lớn để nghiên cứu sinh khả dụng của thuốc ở trẻ em và những tiêu chí chọn lọc cho phép ngoại suy từ những dữ liệu hiệu quả trên người lớn cho trẻ em.

Thứ ba, nghiên cứu trong tương lai về các công thức thuốc dành cho trẻ em có thể  có lợi từ những công nghệ sáng tạo hiện có đang được phát triển ở người lớn. Các phương pháp điều trị thực nghiệm mới về ung thư, bệnh nhiễm trùng, và hen phế quản ở người lớn đã sử dụng liệu pháp công nghệ nano, hệ thống phân phối dược phẩm mới dựa trên polymer thông minh, các thực thể hoá học mới( ví dụ, dendrimer), và các thiết bị kích hoạt từ xa. Những phương pháp điều trị này có thể có các ứng dụng đáng kể ở trẻ em, và việc xác định động vật thích hợp cho nghiên cứu tiền lâm sàng ở trẻ em nên là một nghiên cứu ưu tiên.

Thứ tư, tiến bộ công nghệ liên tục cần đi kèm với các nghiên cứu về kết quả của bệnh nhân có liên quan và các báo cáo lâm sàng về tính hiệu quả, tính an toàn, tính dung nạp thuốc của bệnh nhân, sở thích và sự tuân thủ các công thức mới. Hiện nay, các nghiên cứu và các báo cáo như vậy là đang thiếu. Các bằng chứng thực tế về tác động của các công thức mới tạo ra bởi các chuyên gia chăm sóc sức khoẻ và người chăm sóc tạo ra có thể hỗ trợ thêm cho việc phát triển các loại thuốc cho trẻ em với lợi ích lâm sàng rõ ràng.

Ưu tiên thứ năm liên quan đến tài chính. Vì các cô g nghệ tiên tiến rất là tốn kém, thách thức cuối cùng là làm cho các công thức thuốc mới dành cho trẻ em có sẵn trên thị trường và trong thực tế hằng ngày. Khả năng tồn tại được trên thị trường có thể được cải thiện bằng cách mở rộng thị trường( ví dụ, quy mô toàn cầu, các bênh nhân lớn tuổi và người lớn gặp khó khăn khi nuốt; các chính sách khuyến khích mới( đặc biệt đối với những loại thuốc không được cấp bằng sáng chế) , như là hạn chế độc quyền và phí bảo hiểm, tài trợ và giảm thuế, và quan. Hệ đối tác giữa tư nhân và nhà nước nhằm hỗ trợ cho sự phát triển thuốc mồ côi và những thuốc có ích lợi ích hơn khác.

Tóm lại, để đạt được những mục tiêu này, điều cần thiết là phải có sự hợp tác chặt chẽ giữa các bên liên quan để mở rộng các quy định và khắp các vùng miền địa lý Hơn nữa, sự hợp tác này cần phải có tiền năng mang tính đổi mới  để định hướng thêm cho chương trình phát triển thuốc dành cho trẻ em và do đó giúp rút ngắn  lại khoảng cách thuốc giữa người lớn và trẻ em.