Đái tháo đường và việc sử dụng các thuốc không phải Insulin

Dịch bài: Lê Thị Phương – Đại học Dược Hà Nội

Hiệu đính: Đinh Kim Khánh -TNT Medical.

TS.DS.Võ Thị Hà – Khoa Dược- Trường ĐHYD Huế

Nguồn: by Muzyk, PharmD Link

Đái tháo đường đường là một căn bệnh đa diện, liên quan đến nhiều bộ phận khác trong cơ thể không chỉ riêng tuyến tụy. Ở bệnh tiểu đường, có nhiều yếu tố tham gia vào quá trình bệnh sinh như: sự thiếu hụt insulin tương đối, kháng insulin, tăng sản xuất glucose ở gan, kéo dài thời gian làm rỗng dạ dày và rối loạn chức năng thần kinh nội tiết. Đây cũng là mục tiêu điều trị của các loại thuốc noninsulin. Kết hợp các thuốc chống đái tháo đường với các mục tiêu điều trị khác nhau có thể giúp bệnh nhân kiểm soát bệnh hiệu quả hơn.

Đối với hầu hết bệnh nhân, mục tiêu HbA1c <7% là hợp lý. Tuy nhiên, đối với bệnh nhân cao tuổi, hoặc bệnh nhân có nhiều bệnh mắc kèm, hoặc tuổi thọ thấp thì mục tiêu HbA1c là  <8% hoặc thậm chí <9% vẫn được coi là hợp lí. Các mục tiêu khác trong điều trị bao gồm: giảm hoặc loại bỏ các biến chứng trước mắt như tăng hoặc hạ đường huyết, các biến chứng lâu dài như biến chứng mạch máu lớn và mạch máu nhỏ. Nền tảng của việc điều trị là thay đổi lối sống (TLC) bao gồm tư vấn chế độ ăn uống, tập thể dục thường xuyên (30 phút tập thể dục vừa phải trong một lần , 5 lần/tuần), giảm cân, ngừng hút thuốc và hạn chế bia rượu. Bệnh nhân không biết bắt đầu TLC từ đâu có thể gặp các chuyên gia dinh dưỡng, nhân viên y tế để được tư vấn thêm. Đối với nhiều bệnh nhân, thay đổi lối sống có thể đủ để kiểm soát bệnh tiểu đường. Nếu bệnh nhân không đạt được mục tiêu HbA1c với TLC thì khuyến cáo bắt đầu điều trị bằng thuốc. Việc phát hiện bệnh sớm và bắt đầu dùng thuốc đưa đến hiệu quả lâm sàng tốt hơn theo thời gian.

Metformin vẫn được coi là thuốc điều trị đầu tay để phòng ngừa và điều trị bệnh tiểu đường do hiệu quả trên đường huyết, cân nặng, khả năng dung nạp và giá cả. Một mối quan tâm trong sử dụng metformin là độ thanh thải của metformin ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Gần đây,  FDA đã sửa đổi khuyến cáo về việc sử dụng metformin ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Nếu eGFR> 45 mL/phút /1.73m2 thì có thể bắt đầu dùng metformin, nhưng nếu eGFR giảm xuống dưới 30 mL/ phút /1.73 m2 thì nên ngừng dùng metformin. Nếu eGFR nằm trong khoảng 30-45 mL /phút /1.73 m2, cần cân nhắc nguy cơ- lợi ích của việc tiếp tục dùng metformin. Các tác dụng không mong muốn thường gặp nhất của metformin là tác dụng trên tiêu hóa, nhưng có thể được loại bỏ bằng cách bắt đầu với liều thấp và tăng liều dần dần đến khi đạt yêu cầu hoặc chuyển sang dạng phóng thích kéo dài.

Nếu bệnh nhân có chống chỉ định hoặc không thể dung nạp được metformin, có thể thay thế bằng một số thuốc khác. Sulfonylurea là một trong những nhóm thuốc được lựa chọn thay thế, cơ chế hoạt động tăng giải phóng insulin nội sinh. Đây cũng là một nhóm thuốc quan trọng trong điều trị bệnh tiểu đường do hiệu quả và giá cả của chúng. Nhóm sulfonylurea có thể được sử dụng phối hợp với hầu hết các thuốc tiểu đường khác, nhưng khi bệnh nhân bắt đầu dùng insulin tác dụng nhanh hoặc ngắn thì cần ngừng dùng sulfonylurea. Khi dùng nhóm sulfonylurea, cần bắt đầu với liều thấp nhất và tăng dần liều để đạt hiệu quả kiểm soát đường huyết đồng thời tránh hạ đường huyết. Bệnh nhân cần được cảnh báo về triệu chứng hạ đường huyết và được tư vấn về cách xử trí. Tăng cân là một mối quan tâm khi sử dụng thuốc nhóm sulfonylurea (đặc biệt khi dùng phối hợp với insulin hoặc chế độ ăn uống nhiều carbohydrat) và phản ứng quá mẫn đặc biệt khi có tiền sử dị ứng nặng với sulfonamid.

Nhóm thuốc thiazolidinedione là một lựa chọn khác, hoạt động bằng cách làm tăng tính nhạy cảm của insulin với các mô đích như  cơ xương và mô mỡ, đồng thời giảm sản xuất glucose ở gan. Thuốc có thể làm giảm cả mức đường huyết lúc đói và sau ăn, và có hiệu quả giảm HbA1c xuống khoảng 1,5%. Cần cân nhắc giữa nguy cơ suy tim, tiêu xương và phù so với lợi ích giảm A1C  trung bình và không gây hạ đường huyết khi dùng đơn trị liệu. Khi dùng thuốc nhóm thiazolidinedione, một điều cũng rất quan trọng là cần cho bệnh nhân biết rằng loại thuốc này phát huy tác dụng chậm nên bệnh nhân không thấy được lợi ích của thuốc ngay lập tức.

Nhóm thuốc ức chế alpha glucosidase là nhóm thuốc hoạt động bằng cách ức chế một enzym được tìm thấy ở khu vực bờ bàn chải của ruột non, là enzym thủy phân các carbohydrat phức tạp. Vì nhóm thuốc này giảm thủy phân carbohydrat nên làm giảm tương ứng mức đường huyết sau ăn. Chìa khóa thành công của nhóm thuốc ức chế alpha glucosidase là thuốc tác động lên phần đầu tiên của bữa ăn. Bệnh nhân nên được báo trước về tác dụng phụ trên đường tiêu hóa khi dùng các thuốc nhóm này để tránh việc dùng thuốc không đúng cách. Thuốc có hiệu quả giảm HbA1c lên tới 1% khi dùng đơn trị.

Nhóm Meglitinide là một lựa chọn khác, hoạt động bằng cách kích thích tiết insulin từ tuyến tụy, hoạt động của nhóm thuốc này phụ thuộc vào sự hoạt động của các tế bào beta đảo tụy. Thuốc có hiệu quả giảm HbA1c lên đến 1% và các ADR chính gặp phải khi dùng thuốc là tăng cân, hạ đường huyết và các triệu chứng giống cúm. Nên tránh dùng nhóm meglitinide ở những bệnh nhân không có nhận thức về hạ đường huyết hoặc ở những bệnh nhân không thể hoặc không muốn kiểm tra đường huyết, mặc dù thực tế là các thuốc này gây tình trạng hạ đường huyết thấp hơn so với nhóm sulfonylurea.

Nhóm thuốc ức chế Dipeptidyl peptidase-4 làm tăng nồng độ incretin có hoạt tính, dẫn đến giảm nồng độ glucose bằng cách tăng tổng hợp và phóng thích insulin từ các tế bào beta đảo tụy. Chúng cũng làm giảm tiết glucagon từ tế bào alpha tụy. Nhóm thuốc này có hiệu quả giảm HbA1c nhẹ (khoảng 0,8% ) và có tác dụng giảm đường huyết sau ăn. Nhóm thuốc này chống chỉ định ở những bệnh nhân có tiền sử viêm tụy, đã có những báo cáo trong pha IV (post marketing) về viêm tụy cấp và đau khớp nặng, mất khả năng hoạt động khi dùng nhóm này. Khi dùng thuốc, khuyến cáo thường xuyên theo dõi chức năng thận và điều chỉnh liều nếu có sự suy giảm chức năng thận. Linagliptin không cần điều chỉnh liều theo chức năng thận.

Chất chủ vận đối với thụ thể dopamin, bromocriptine được cho là hoạt động bằng cách thiết lập lại sự kiểm soát trung tâm thần kinh chuyển hóa bất thường của sự trao đổi chất ngoại vi dẫn tới việc giảm sự đề kháng insulin. Thuốc có hiệu quả giảm HbA1c nhẹ, các ADR do thuốc gây ra như buồn nôn, nôn, chóng mặt, và ảo giác khi dùng liều cao hơn. Bệnh nhân cũng cần phải nhận thức về các ADR như sự dày lên của van xơ hóa và u ác tính. Chống chỉ định bromocriptine ở những bệnh nhân tăng huyết áp không kiểm soát được, đau nửa đầu gây ngất, và ở phụ nữ đang cho con bú. Bệnh nhân cần được nhắc nhở giảm dần liều nếu ngừng thuốc.

Thuốc ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2) hoạt động bằng cách ngăn sự tái hấp thu glucose ở thận và bài tiết ra khỏi cơ thể thông qua nước tiểu, các thuốc nhóm này có thể làm giảm  HbA1c lên đến 0,7%. Liều dùng của các thuốc nhóm này được điều chỉnh theo chức năng thận, khả năng nhiễm nấm sinh dục và nhiễm trùng đường niệu thường xảy ra khi dùng thuốc. Nếu bệnh nhân đang dùng thuốc nhóm sulfonylurea hoặc insulin thì cần giảm liều thuốc nhóm SGLT-2 khi bắt đầu dùng để tránh tình trạng hạ đường huyết. Những lợi ích bổ sung khi sử dụng nhóm SGLT-2 bao gồm giảm cân và hạ huyết áp.

Nhóm Amylin Analog hoạt động bằng cách ức chế tiết glucagon phụ thuộc vào glucose, do đó làm chậm sự tháo rỗng dạ dày và tăng cảm giác no. Nếu bệnh nhân đang dùng insulin, khi dùng thêm amylin thì nên giảm liều insulin để tránh hạ đường huyết. Nhóm thuốc này cũng nên tránh ở những bệnh nhân không thể hoặc không muốn theo dõi lượng đường trong máu và các thuốc khác cần hấp thu nhanh nên được dùng cách xa với nhóm thuốc amylin analog.

Các chất chủ vận thụ thể peptide-like Glucagon 1 (GLP-1, chất tương tự incretin) liên kết và kích hoạt receptor GLP-1, tăng tiết  insulin tùy thuộc mức glucose huyết. Tác dụng của thuốc “được bật” khi lượng đường trong máu tăng lên và “tắt” khi lượng đường trong máu giảm. Nhóm thuốc này có hiệu quả giảm hBa1C gần 1,5% nhưng có thể gây ra ADR liên quan đến viêm tụy và ung thư. Tránh dùng nhóm này ở những bệnh nhân có tiền sử gia đình hoặc bản thân bị ung thư tuyến giáp thể tủy hoặc hội chứng u tân sinh đa tuyến nội tiết type 2. Giảm cân và giảm thèm ăn là những tác dụng tích cực của nhóm GLP-1. Không phải tất cả các thuốc trong nhóm này đều được nghiên cứu khi dùng cùng với insulin, vì vậy, cần rất thận trọng xem xét giảm liều insulin khi bắt đầu dùng thuốc nhóm GLP-1.

Chìa khóa để điều trị thành công bệnh đái tháo đường là bắt đầu điều trị thay đổi lối sống và dùng thuốc sớm trong giai đoạn đầu của bệnh. Với vô số các lựa chọn thuốc sẵn có cho bác sĩ lâm sàng ngày nay, sự kết hợp các liệu pháp khác nhau có thể được sử dụng để kiểm soát chặt chẽ bệnh tiểu đường. Việc kiểm soát chặt chẽ này sẽ giúp trì hoãn hoặc ngăn ngừa khởi phát các biến chứng liên quan đến bệnh tiểu đường, từ đó cho phép bệnh nhân không gặp các triệu chứng, và biến chứng của bệnh trong một khoảng thời gian dài.

Bảng tóm tắt Đái tháo đường và sử dụng các thuốc không phải Insuline.

Tài liệu tham khảo:

a. Bảng tóm tắt:

1. Diabetes Quebec (2017). Antidiabetic drugs.
2. https://en.wikipedia.org/wiki/Anti-diabetic_medication.
3. Cẩm nang cập nhật chuẩn đoán và điều trị bệnh nội khoa ( CLB Nội Khoa-SV Y Dược Huế).

b.Bài dịch:

1. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2016. Diabetes Care, 2016, 39(Suppl 1)
2. AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm, Endocr Pract.) 2013;19(No.2)
3. Colagiuri S, Cull CA, Holman RR, UKPDS Group. Are lower fasting plasma glucose levels at diagnosis of type 2 diabetes associated with improved outcomes?: U.K. prospective diabetes study 61. Diabetes Care 2002; 25:1410.
4. Glucophage^® (metfomin) Package Insert. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Co.; 2009 Jan
5. DiaBeta^® (glyburide) Package Insert. Bridgewater, NJ; Sanofi-Aventis U.S. LLC; 2013 Oct
6. Glucotrol^® (glipizide) Package Insert. New York, NY; Pfizer Inc; 2013 Oct
7. Amaryl^® (glimepiride) Package Insert. Bridgewater, NJ; Sanofi-Aventis U.S. LLC; 2013 Oct
8. Actos^® (pioglitazone) Package Insert. Deerfield, IL; Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. 2013 Nov
9. Precose^® (acarbose) Package Insert. Wayne, NJ; Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.; 2011 Mar
10. Glyset^® (miglitol) Package Insert. New York, NY; Pfizer Inc; 2012 Aug
11. Prandin^® (repaglinide) Package Insert. Princeton, NJ; Novo Nordisk Inc.; 2011 Sep
12. Starlix^® (nateglinide) Package Insert. East Hanover, NJ; Novartis Pharmaceuticals Co.; 2013 Jan
13. Orskov C., Wettergren A., Holst J.J. Secretion of the incretin hormones glucagon-like peptide-1 and gastric inhibitory polypeptide correlates with insulin secretion in normal man throughout the day. Scand J Gastroenterol. 1996;31:665—670.
14. Koliaki C, Doupis J. Incretin-based therapy: a powerful and promising weapon in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes Ther 2011; 2:101.
15. Nauck MA, Niedereichholz U, Ettler R, et al. Glucagon-like peptide 1 inhibition of gastric emptying outweighs its insulinotropic effects in healthy humans. Am J Physiol 1997; 273:E981.
16. Januvia^® (sitagliptin)Package Insert. Whitehouse Station, NJ; Merck & Co., Inc.; 2010
17. Onglyza^® (saxagliptin) Package Insert. Princeton, NJ; Bristol-Myers Squibb Co.; 2013 May
18. Tradjenta^® (linagliptin) Package Insert. Ridgefield, CT; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; 2013 June
19. Nesina^® (alogliptin) Package Insert. Deerfield, IL; Takeda Pharmaceuticals America, Inc.; 2013 June
20. Welchol^® (colesevelam) Package Insert. Parsippany, NJ: Daiichi Sankyo, Inc.; 2013 May
21. Cyclocet^® (bromocriptine) Package Insert. Tiverton, RI: VeroScience, LLC; 2010 Sep
22. Polidori D, Sha S, Mudaliar S, et al. Canagliflozin lowers postprandial glucose and insulin by delaying intestinal glucose absorption in addition to increasing urinary glucose excretion: results of a randomized, placebo-controlled study. Diabtetes Care 2013;36(8):2154-2161.
23. Invokana^® [package insert]. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc.; 2013.
24. Farxiga^® [package insert]. Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2015.
25. Jardiance^® [package insert]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; 2015
26. Symlin^® (pramlintide) Package Insert. San Diego, CA: Amylin Pharmaceuticals, Inc.; 2008 July
27. Victoza^® [package insert]. Plainsboro, NJ: Novo Nordisk, Inc.; 2015.
28. Byetta^® [package insert]. Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2015.
29. Tanzeum^® [package insert]. Wilmington, DE: GlaxoSmithKline, LLC; 2015.
30. Trulicity^® [package insert]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2014.
31. Bydureon^® [package insert]. Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2015
32. Elashoff M, Matveyenko AV, Gier B, et al. Pancreatitis, pancreatic, and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1-based therapies. Gastroenterology 2011; 141:150.
33. Singh S, Chang HY, Richards TM, Weiner JP, Clark JM, Segal JB. Glucagonlike peptide 1-based therapies and risk of hospitalization for acute pancreatitis in type 2 diabetes mellitus: a population-based matched case-control study. JAMA Intern Med 2013 Feb 25:1-6.
34. US Food and Drug Admnistration. FDA Drug Safety Communication: FDA investigating reports of possible increased risk of pancreatitis and pre-cancerous findings of the pancreas from incretin mimetic drugs for type 2 diabetes. Link.htm (accessed on October 26, 2015).
35. US Food and Drug Administration. Information for Healthcare Professionals: Reports of Altered Kidney Function in patients using Exenatide (Marketed as Byetta). Link (accessed on October 27, 2015).