Người dịch : SVD. Nguyễn Ngọc Anh Thư, Lục Ngọc Bảo Khánh – Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch.

Người hiệu đính : Đặng Thị Ngọc Mai, Trung tâm Dược lý lâm sàng Đại học Y Hà Nội

Nguồn : Michele Solis – 10/05/2019.  Fish oils for cardiovascular disease: a turning point?. The Pharmaceutical Journal. Link: https://bit.ly/2VK2bsm

Việc sử dụng dầu cá để cải thiện sức khỏe tim mạch đã gây ra không ít tranh luận trong nhiều thập kỉ qua, nhưng kết quả tích cực trong một thử nghiệm gần đây đối với chế phẩm Vascepa của Amarin đã thực sự tạo nên một “khuấy động”, đặc biệt là khi nó xuất hiện sau một loạt kết quả tiêu cực vào năm 2018.

Deepak Bhatt đã trình bày kết quả của cuộc thử nghiệm về icosapent ethyl – một thành phần của dầu cá – đối với sức khỏe tim mạch tại cuộc họp của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ diễn ra ở Chicago, Illnois, tháng 11 năm 2018. Sau khi xem qua những dữ liệu được thu thập trong quá trình nghiên cứu của ông, khán giả đã lập tức vỡ oà trong tràng pháo tay, ngay cả khi phần trình bày còn chưa kết thúc.

Bác sĩ Deepak Bhatt, một giáo sư chuyên khoa tim mạch tại Bệnh viện Brigham And Women và Trung tâm Y tế Harvard ở Boston, Massachusetts, người dẫn dắt nghiên cứu REDUCE-IT, đã chỉ ra icosapent ethyl, một thành phần của dầu cá, giảm thiểu nguy cơ về tim mạch với những người đã dùng thuốc statin.

Bhatt hiện là một giáo sư chuyên khoa tim mạch tại Bệnh viện Brigham And Women và Trung tâm Y tế Harvard ở Boston, Massachusetts, ông đồng thời cũng là người đã phụ trách nghiên cứu “Giảm thiểu biến cố tim mạch với thử nghiệm can thiệp bằng icosapent ethyl (REDUCE-IT)” tại 11 quốc gia. Ông chia sẻ rằng, “Tôi đã không được thấy nó trong một vài thập kỉ qua, nhưng một điều hiếm thấy là thí nghiệm này vẫn giữ được độ chính xác như lúc trước.”

Kết quả của nghiên cứu này rất rõ ràng, những bệnh nhân sử dụng icosapent ethyl – một loại axit béo omega 3; bán trên thị trường dưới dạng thuốc Vascepa và được cung cấp bởi công ty dược phẩm sinh học Amarin tại tiểu bang New Jersey – giảm được 25% tỉ lệ nguy cơ các bệnh về tim mạch như nhồi máu cơ tim, đột quỵ và thậm chí là tử vong, khi được so sánh với nhóm đối chứng. Kết quả trên đã làm rung chuyển cả một lĩnh vực, bởi nó được công bố sau hàng loạt những phát hiện không hiệu quả về ảnh hưởng của các sản phẩm có nguồn gốc từ dầu cá đối với sức khỏe tim mạch năm 2018. Hãy cùng điểm qua một số bài nghiên cứu cho những kết luận không mấy khả quan: “Một nghiên cứu về biến cố tim mạch trong bệnh tiểu đường (ASCEND)”, nghiên cứu trên đã chỉ ra rằng người mắc bệnh đái tháo đường loại 2 không nhận được bất kỳ một lợi ích nào từ dầu cá; “Thử nghiệm về vitamin D và omega 3 (VITAL)”, các nhà nghiên cứu cũng không thể tìm thấy tác dụng nào của dầu cá trong tổng số 26,000 người tham gia; một bài đánh giá tổng quan của Cochrane về 79 cuộc thử nghiệm với hơn 112,000 người; một bài phân tích tổng hợp về 10 cuộc thử nghiệm với hơn 77,000 người.

Bhatt cho biết, “Tôi nghĩ rằng, có rất nhiều người chẳng bao giờ dành sự quan tâm cho vấn đề này, bởi họ chỉ nhìn vào những bài phân tích tổng hợp và hình dung lĩnh vực này đã không thể phát triển được nữa”.

Đầu tiên, từ những ghi nhận dịch tễ học cho thấy tại vùng ven biển có tỷ lệ thấp mắc bệnh tim mạch thấp, các nghiên cứu về dầu cá cũng như các thành phần khác của nó đã tạo nên những kết quả hết sức phức tạp. Mặc dù vẫn còn tồn tại nhiều sự “mơ hồ”, nhưng sự hứng thú đối với thực phẩm chức năng làm từ dầu cá vẫn tăng vụt cùng với lượng khách hàng trên toàn cầu – những người đã chi nhiều hơn 1 tỷ bảng Anh một năm để sử dụng cho nhiều bệnh khác nhau. Hiện nay, các nhà nghiên cứu vẫn đang cố gắng để phân biệt được những tác dụng thực sự của dầu cá và những tác dụng “tưởng tượng” của nó, mà đối với những công ty dược phẩm, điều này có nghĩa là sự tách biệt các thành phần chính của dầu cá.

Hơn một thập kỉ nay, những công ty dược phẩm này đã phát triển những sản phẩm có nguồn gốc từ dầu cá, không giống như những loại thực phẩm chức năng thông thường, nó có chứa axit béo omega-3 nguyên chất với những công thức cố định và liều lượng phù hợp. Sử dụng những hợp chất này, một loạt các thử nghiệm (kể cả các nghiên cứu cho thấy hiệu quả hay không hiệu quả) đã giúp các nhà nghiên cứu thu hẹp được những thành phần chính, liều lượng, thời gian điều trị và đối tượng bệnh nhân – có ý nghĩa quan trọng trong việc tìm ra được những lợi ích về mặt tim mạch.

“Có rất nhiều sự hưởng ứng dành cho việc sử dụng loại thực phẩm bổ sung này, vậy nên việc đưa ra những lời khuyến nghị về y tế là rất quan trọng.” – phát biểu của Louise Bowman, một giáo sư về y khoa và thí nghiệm lâm sàng tại trường Đại học Oxford ở Anh, và cũng là người đứng đầu cuộc thử nghiệm ASCEND.

Đối với Bowman, việc đưa ra kết quả tiêu cực từ ASCEND, sau đó lại là kết quả tích cực từ REDUCE-IT hoàn toàn là một sự tình cờ, cô cho rằng “Tôi nghĩ rằng điều này đã tạo nên một bầu không khí tranh luận rất sôi động và điều đó luôn tốt cho các các nghiên cứu y học”.

Sự khoa trương đáng ngờ

Mặc dù khoa học vẫn còn những điều chưa lý giải được, nhưng nhiều người vẫn sẵn sàng sử dụng thực phẩm chức năng từ dầu cá để chữa bệnh, không chỉ để ngăn ngừa các bệnh về tim mạch mà còn để đề phòng bệnh ung thư, hỗ trợ chữa trị bệnh tăng huyết áp, đau khớp, sức khỏe tinh thần, và thậm chí là cải thiện ngoại hình. Những viên nang này chứa hỗn hợp các phân tử được tách chiết từ dầu cá, như cá hồi, cá thu và cá mòi, bao gồm axit béo omega-3, như axit eicosapentaenoic (EPA) và axit docosahexaenoic (DHA), và vô số những loại axit béo khác kể cả những loại axit béo bão hòa không lành mạnh. Hàm lượng và liều lượng của những loại axit béo được ghi trên nhãn mác không thực sự giống với những gì có trong mỗi viên dầu cá, điều này dẫn đến hệ quả tất yếu là sự thiếu sót những quy định đối với thực phẩm chức năng.

Mặc dù sử dụng những thực phẩm chức năng như thế này trông có vẻ không có hại đối với sức khỏe của con người, nhưng thực tế vẫn có mặt tiêu cực nếu người dùng bỏ thuốc, như nhóm thuốc statin làm hạ lipid. Ông Bhatt cho rằng “Những loại thuốc này thì rất đắt tiền, và đã có rất nhiều bằng chứng cho rằng chúng thực sự không mang lại những lợi ích tốt cho tim mạch”.

Hiện nay, những hiệp hội về y tế vẫn đang rất băn khoăn về mối liên hệ giữa dầu cá và sức khỏe tim mạch. Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ khuyên mọi người nên ăn cá 2 tuần mỗi tuần, và trong một vài trường hợp nên tìm đến bác sĩ để lấy lời khuyên về việc sử dụng thực phẩm chức năng từ dầu cá. Tuy nhiên, Quỹ Tim mạch Anh chỉ nhắc đến cá như một phần của chế độ ăn kiêng. Vào năm 2017, NHS England cũng đã khuyến cáo rằng các bác sĩ gia đình không nên kê các hợp chất axit béo omega-3 cho nhiều loại tình trạng khác nhau, như bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, sau cơn đau tim, chứng đa xơ cứng, và những rối loạn về giấc ngủ do tự kỷ. NHS England cũng nêu rõ, dừng những toa thuốc có tác dụng thấp này có thể giúp tiết kiệm đến 6 triệu bảng Anh mỗi năm.

Sau đó, lĩnh vực này vẫn không bỏ qua những tiềm năng thu được từ dầu cá. Kể từ năm 2004, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã phê duyệt bốn sản phẩm có nguồn gốc từ dầu cá để làm giảm chỉ số triglyceride (≥500mg/dL), một yếu tố có vai trò trong sự phát triển mảng xơ vữa động mạch và các bệnh về tim mạch. Chế phẩm Lovaza của GSK (tại Anh có tên là Omacor) – một hỗn hợp gồm EPA và DHA ở dạng este – được phê duyệt đầu tiên, theo sau là một hợp chất tương tự tên Omtryg (Trygg Pharma) ra mắt vào năm 2014; hai phiên bản generic khác cũng xuất hiện sau đó. Vào năm 2014, chế phẩm Epanova của Astra Zeneca cũng đã được cấp phép, chứa cả EPA và DHA dạng axit béo tự do chứ không phải dạng ethyl este, giúp tăng cường sinh khả dụng của chế phẩm. Chế phẩm Vascepa của Amarin, loại thuốc đã được dùng trong thử nghiệm REDUCE-IT, đã được chấp thuận vào năm 2012, không giống với những loại khác, nó chỉ chứa icosapent ethyl, một loại EPA.

Dù sử dụng các thuốc được kiểm soát chặt chẽ như vậy thì vẫn khó để thấy lợi ích trong cộng đồng ngoài hiệu quả ở trường hợp tăng triglyceride. Nghiên cứu VITAL gần đây đã thử nghiệm 1g Omacor mỗi ngày ở một nhóm dân cư tương đối khỏe mạnh, từ 50 tuổi trở lên, sau thời gian theo dõi trung bình khoảng năm năm, những người dùng Omacor và những người dùng giả dược có tỉ lệ mắc biến cố tim mạch và tỉ lệ chẩn đoán ung thư là như nhau. Tương tự như vậy, thử nghiệm ASCEND đã theo dõi những người mắc bệnh tiểu đường – một nguyên nhân làm tăng cao nguy cơ mắc bệnh tim mạch. Một liều Omacor thấp, khoảng 1g mỗi ngày, trong khoảng 7 năm (tính trung bình), cũng không làm giảm số biến cố tim mạch, chẳng hạn như đau tim hoặc đột quỵ, so với nhóm chứng sử dụng giả dược.

Kết quả trên không hề làm Bowman ngạc nhiên bởi liều sử dụng quá thấp. “Bạn hãy nhớ rằng chúng tôi đã thiết kế thử nghiệm vào năm 2003. Kể từ đó, các bằng chứng được tích lũy đã cho thấy có lẽ liều thấp không có hiệu quả như chúng tôi từng nghĩ khi dựa trên những nghiên cứu trước đó”.

Nghiên cứu nổi bật

REDUCE-IT tập trung vào những người có nguy cơ mắc bệnh tim mạch với trigliceride tăng ở mức độ trung bình (135-149 ml/dL) và đã sử dụng statin. Các bệnh nhân ở giai đoạn này sẽ thường dùng statin để giảm thiểu nguy cơ đến 25-35%. Bhatt và các đồng nghiệp đã thí nghiệm để kiểm tra liệu icosapent ethyl có thể giảm nguy cơ tồn dư hay không khi những người tham gia uống hai viên hai lần một ngày, với liều cao 4g mỗi ngày.

Phần lớn người tham gia thử nghiệm đã mắc bệnh tim mạch, trong khi những người khác bị tiểu đường cộng thêm một yếu tố nguy cơ; tổng cộng lại có 8,179 người trong cuộc thử nghiệm, phần lớn đến từ các quốc gia có chế độ ăn uống phương Tây. Trong suốt 5 năm theo dõi, 17% thành viên trong nhóm sử dụng icosapent ethyl có ít nhất một biến cố tim mạch, bao gồm tử vong liên quan đến tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ không gây tử vong, cần thực hiện thủ thuật tái thông mạch (ví dụ như stent và phẫu thuật bắc cầu chủ vành) và chứng đau thắt ngực; trong khi 22% trong số sử dụng placebo dầu khoáng cũng trải qua biến cố tương tự. Sự khác biệt này không chỉ giúp giảm 25% rủi ro tương đối, mà sự giảm thiểu còn được nhìn thấy trong từng biến cố riêng lẻ. Dựa vào những kết quả này Amarin sẽ tìm kiếm sự chấp thuận theo quy định cho một chỉ định mới của Vascepa vào năm 2019.

John Kalestine, giáo sư y khoa của trường Đại học Amsterdam đề cập cuộc thử nghiệm REDUCE-IT là lần đầu tiên một loại axit béo omega-3 tinh khiết, được tinh chế mức độ cao được cung cấp với liều lượng thích hợp trong một khoảng thời gian thích hợp cho một số lượng người thích hợp

“Đây là lần đầu tiên một loại axit béo omega-3 tinh khiết, tinh chế mức độ cao được cung cấp với liều lượng thích hợp trong một khoảng thời gian thích hợp cho một số lượng người thích hợp,” theo John Kalestine, giáo sư y khoa của trường Đại học Amsterdam, người đã viết bài bình luận đi kèm với sự công bố REDUCE-IT. “Ba điều tôi đề cập trên hoàn toàn cần thiết để thấy một tác dụng, đối với bất kỳ loại thuốc thực sự nào, nên mọi người thường tìm ra được giá trị với phương pháp này”. Kalestine, tác giả của nghiên cứu tập trung về bệnh nguyên của xơ vữa động mạch và điều trị tăng nguy cơ tim mạch.

Dầu khoáng có mặt với số lượng ít (dạng vết) trong mọi thứ, và đó có thể là lời giải thích duy nhất cho vài phần trăm tác dụng.

Một số người đã chỉ ra một hạn chế trong REDUCE-IT: trong quá trình thử nghiệm, nhóm đối chứng có mức tăng không kỳ vọng ở lượng lipoprotein, đặc biệt lipoprotein tỉ trọng thấp vận chuyển  cholesterol (LDL-c)

. Điều này gợi ý rằng placebo dầu khoáng bằng một cách nào đó liên quan đến hấp thụ statin. Dầu khoáng được biết là có tác dụng nhuận tràng, và 35% nhóm đối chứng đã báo cáo có biểu hiện triệu chứng về đường ruột trong cuộc thử nghiệm, trong khi một tỉ lệ ít hơn – có ý nghĩa thống kê – trong nhóm icosapent ethyl báo cáo về triệu chứng tương tự (33%).

Nếu đúng như vậy, điều này cũng không làm giảm giá trị kết quả chính của REDUCE-IT, Kalestine nói rằng: “Dầu khoáng có mặt với số lượng ít (dạng vết) trong mọi thứ, và đó có th mặt với số lượng ít (dạng vếtho vài phần trăm tác dụng”. Kalestine cũng lưu ý dầu ngô đã có thể là một placebo tốt hơn.

Bhatt ám chỉ bài phê bình này như “sự điên loạn về dầu khoáng”, cho rằng dầu khoáng thường được sử dụng chưa có bất kỳ cảnh báo nào trước đó về độc tính hoặc ảnh hưởng đến sự thu thuốc. Thêm vào đó, một phân tích dưới nhóm đã cho thấy hiệu quả của icosapent ethyl tương tự dù so sánh với nhóm chứng có tăng LDL-c hay so sánh với nhóm chứng không có tăng LDL-c.

“Mọi người sử dụng dầu khoáng với lượng lớn hơn rất nhiều lần so với chúng ta dùng ở đây, vậy nên nếu điều này thực sự tệ, chúng ta sẽ có vấn đề lớn hơn và ta cần phải đưa dầu khoáng ra khỏi thị trường”, Bhatt nói. “Tôi không nghĩ có điều gì về [cuộc tranh luận này]. Tôi nghĩ đây chỉ là một cuộc thử nghiệm khả quan và đôi khi vài việc xảy ra, mọi người thường hay bắt bẻ những điều nhỏ nhặt”.

Sự thật

Bằng cách nào mà icosapent ethyl giảm thiểu nguy cơ tim mạch vẫn chưa sáng tỏ (Xem bảng)

Câu hỏi khác được đặt ra là tại sao REDUCE-IT thành công trong việc tìm ra lợi ích về tim mạch trong khi những thử nghiệm khác không làm được: có phải điều quan trọng nằm ở liều lượng acid béo omega-3 cao, hay là do công thức chỉ có icosapent ethyl? Tất cả các hợp chất có nguồn gốc từ dầu cá khác được nghiên cứu, như là Omacor, chứa một hỗn hợp gồm EPA cùng với DHA. DHA nâng cao mức độ LDL-c, có khả năng làm giảm một số tác dụng của EPA.

Vài người thiên về hướng liều lượng acid béo omega-3 cao là yếu tố chủ yếu, vì chúng cần thiết để làm giảm nồng độ triglyceride cực kỳ cao. Nhưng EPA cũng có thể có tác dụng của riêng nó.

“Đây là một suy nghĩ thú vị rằng đó là tác động của EPA và bạn cần rất nhiều EPA để đạt được điều mình muốn,” Kalestine cho hay.

Ý tưởng này sẽ sẽ được kiểm tra trong một thử nghiệm đang diễn ra được gọi là “Giảm nguy cơ tồn dư sau dùng statin với Epanova ở bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao có tăng triglyceride máu” (STRENGTH), mà Kalestine đang phụ trách. STRENGTH sẽ đánh giá liệu một liều 4g Epanova – một hỗn hợp gồm EPA và DHA – mỗi ngày có thể đem đến lợi ích về tim mạch cho những người mắc nguy cơ tương tự như các đối tượng được nghiên cứu ở REDUCE-IT. Liều Epanova này sẽ giúp đạt được nồng độ EPA trong máu gần giống như trong REDUCE-IT hay JELIS. Nếu hiệu quả về tim mạch tương tự như REDUCE-IT được tìm thấy, thì nồng độ EPA trong máu có thể là nguyên nhân chính ảnh hưởng đến kết quả.

Điều này chắc chắn khiến chúng ta phải suy nghĩ nhiều, nhưng tôi không nghĩ mọi người sẽ thay đổi thực hành ngày một ngày hai căn cứ vào điều này.

Các dược sĩ đã chú ý đến thử nghiệm REDUCE-IT, mặc dù thực hành kê đơn hoặc các công thức bào chế thuốc sử dụng trong bệnh viện vẫn không thay đổi.

“Điều này chắc chắn khiến chúng ta phải suy nghĩ nhiều, nhưng tôi không nghĩ mọi người sẽ thay đổi thực hành ngày một ngày hai căn cứ vào điều này,” theo Alison Warren, dược sĩ chuyên khoa tim mạch tại Đại Học Brighton và Sussex Bệnh viện NHS Trust. Cô ấy lưu ý rằng các kết quả của REDUCE-IT được suy ra từ một quần thể đặc trưng với lượng triglyceride tăng; vẫn còn phải xem liệu icosapent ethyl có tác dụng tương tự trong việc giảm nguy cơ ở một nhóm bệnh nhân rộng hơn hay không.

“Chắc chắn [REDUCE-IT] đang đi ngược lại xu hướng,” cô ấy nói. “Có thể nguyên nhân là công thức, có thể là do liều lượng sử dụng, có thể phương pháp nghiên cứu – còn nhiều điều thú vị đáng xem ở phía trước.”

Alison Warren, dược sĩ chuyên khoa tim mạch tại Đại học Brighton và Sussex Bệnh viện NHS Trust, nói rằng cuộc thử nghiệm REDUCE-IT khiến chúng ta suy nghĩ nhiều, nhưng cô ấy không tin rằng điều này sẽ khiến dẫn đến sự thay đổi về cách thực hành trong chốc lát.