Điều trị đau bằng Gabapentin: Bằng chứng mới về dữ liệu ẩn

Người dịch: Phan Thị Thanh Nhàn – Đại Học Dược Hà Nội.

Hiệu đính: Vũ Tiến Đạt – Công ty cổ phần tập đoàn MERAP Hưng Yên, DS. Võ Thị Hà

Link bài dịch: http://www.ti.ubc.ca/2009/12/31/gabapentin-for-pain-new-evidence-from-hidden-data/

GIỚI THIỆU

Gabapentin (Neurotin) được cấp phép ở Canada vào năm 1993 để điều trị bổ trợ chứng động kinh. Vào năm 1998, hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mù đôi có đối chứng (double blind randomized controlled trials – DBRCT) cho thấy tác dụng giảm đau nhẹ của gabapentin trong bệnh thần kinh ngoại vi do đái tháo đường gây đau (painful diabetic peripheral neuropathy- PDPN)¹ và chứng đau dây thần kinh sau zona (post-herpetic neuralgia – PHN)². Sau đó, bùng nổ việc sử dụng chỉ định chưa được cấp phép của gabapentin cho điều trị đau, đau nửa đầu, và thậm chí là một chất ổn định tâm trạng (“mood stabiliser”).³

Bài báo “Therapeutics Letter số 33” (tháng 1và 2 năm 2000) đã đánh giá lại vai trò của gabapentin trong điều trị đau. Gabapentin được thải trừ qua lọc ở thận (thời gian bán thải 6 giờ với chức năng thận bình thường) và giảm đau trung bình 1-2 điểm trên thang đau 0-10, sau 2 tuần, NNT=4 với lợi ích “vừa phải hoặc rõ rệt”. Bài báo này đưa ra kết luận: “Gabapentin giúp ích tốt nhất cho một số ít bệnh nhân mắc bệnh thần kinh do đái tháo đường hoặc chứng đau thần kinh sau zona. Độc tínhphụ thuộc vào liều nhưng tác dụng giảm đau thì không phụ thuộc liều”.⁴ Tương tự, một bài tổng quan hệ thống của Cochrane năm 2005 ghi nhận NNT là 4,3, tương ứng khoảng 23% bệnh nhân cải thiện.⁵

Sau đó, một vụ kiện tại Mỹ phát hiện việc quảng cáo chỉ định ngoài hướng dẫn (off-label) của Neurontin được trợ giúp bởi việc xuất bản phẩm và trích dẫn một cách có chọn lọc các nghiên cứu với kết quả thuận lợi.⁶ Tiếp cận các nghiên cứu chưa được công bố theo lệnh của tòa án cho phép chúng tôi đưa ra ước tính chính xác hơn về hiệu quả lâm sàng của gabapentin.⁷

NEURONTIN ĐÃ TRỞ THÀNH BOM TẤN NHƯ THẾ NÀO

Gabapentin chưa bao giờ đạt được thành công thương mại chính trong vai trò là thuốc chống co giật. Năm 1995, nhân viên marketing Parke-Davis đã đề xuất một chương trình thử nghiệm để kiểm tra những khẳng định mang tính giai thoại về hiệu quả của dùng gabapentin trong điều trị các chứng đau thần kinh và các hội chứng khác. Các kết quả nghiên cứu sẽ được xuất bản “nếu có kết quả tích cực”.⁸ Ngay lập tức sau các ấn phẩm của JAMA xuất bản năm 1998, Parke-Davis đã khởi động một chương trình xuất bản chọn lọc và marketing tích cực, với sự trợ giúp bởi những nhà lãnh đạo đưa ra các quan điểm then chốt (Key Opinion Leaders: KOL)⁹. Lời chứng có cam đoan tại tòa chỉ ra rằng , Parke-Davis đã sử dụng các trình dược viên để “kết nối lâm sàng” và các nhà lãnh đạo KOL để tiếp thị Neuronin điều trị “cho mọi thứ”.¹⁰ Vào năm 2003, doanh số bán hàng gabapetin hàng năm của Mỹ tăng từ 98 triệu USD lên 2,7 tỷ USD/năm.

Chỉ định đau thần kinh dần dần được mở rộng và đã trở thành thị trường bền nhất của gabapentin, được củng cố bởi các hướng dẫn đề cập đến gabapentin là thuốc hàng đầu trong điều trị.¹¹ Ở British Columbia, lượng tiêu thụ vẫn tăng, với chi phí vượt quá 30 triệu USD trong năm 2009, 63% từ quỹ công lập.

Tháng 2 năm 2010, một tòa án Hoa Kỳ ở Boston được nghe bằng chứng chi tiết từ các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên mù đôi có đối chứng đã xuất bản và chưa xuất bản về gabapentin cho điều trị đau và các cách chỉ định khác chưa được phê duyệt trong một phiên tòa dân sự cáo buộc gian lận trong chỉ định ngoài hướng dẫn của Neurotin trước năm 2004.¹²

ĐÁNH GIÁ LẠI TỪ CÁC DỮ LIỆU (BAO GỒM CÁC THỬ NGHIỆM CHƯA ĐƯỢC CÔNG BỐ)

Các bằng chứng trước hội đồng bồi thẩm đoàn của Boston bao gồm một đánh giá phản biện năm 2008 và phân tích meta của tất cả các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng đã biết của gabapentin trong điều trị đau thần kinh mãn tính và cấp tính, bao gồm các báo cáo nghiên cứu chi tiết chỉ công khai nhờ vụ kiện ở Hoa Kỳ. Chi tiết có trong Drug Industry Documents Database (Cơ sở dữ liệu tài liệu ngành dược) ở UCSF.¹³ DBRCT thường kéo dài từ 2-8 tuần, ở những bệnh nhân được sàng lọc để loại bỏ nhiều bệnh tật đồng thời, như bệnh thận. Các nghiên cứu sử dụng thay đổi liều gabapentin hoặc cố định liều gabapentin, với liều tối đa điển hình là 1800-2400 mg/ngày.

• Đau “thần kinh” mạn tính:

Lợi ích: 9 thử nghiệm (N=1917) đánh giá thuốc có tác dụng giảm đau trung bình so với ban đầu. Gabapentin giảm điểm số đau trung bình có trọng số -0.78 (-0.99,-0.58) so với giả dược ở thang điểm 0-10 điểm. 7 thử nghiệm (N=1971) đánh giá bệnh nhân báo cáo “cải thiện vừa phải hoặc cải thiện nhiều”: Gabapentin 37,7%, giả dược 20,2%, khác biệt 17,5%, NNT=6. 3 . Các thử nghiệm (N=1028) đánh giá tỷ lệ phần trăm bệnh nhân giảm được ít nhất 50% điểm trên thang đau: Gabapentin 31,4%, giả dược 18,4%, khác biệt 13%, NNT=8. Hiệu quả cao hơn khi chỉ định giảm đau thần kinh sau zona so với các triệu chứng đau khác.

Tác hại: Trong 12 thử nghiệm (N=2362), gabapentin làm tăng các biến cố có hại: gabapentin 67,6%, giả dược 55,2%; khác biệt 12,4%, NNH=8. Các tác dụng phụ cụ thể bao gồm: Chóng mặt (NNH=6), buồn ngủ (NNH=7), nhầm lẫn hoặc mất điều hòa (NNH=10) và phù (NNH=11).

So sánh gabapentin với thuốc chống trầm cảm ba vòng thì cả hai thuốc đều không thích hợp cho các chỉ định trên, mặc dù các phản ứng bất lợi của hai thuốc là khác nhauvề đặc tính.

• Đau cảm thụ thần kinh cấp tính:

4 thử nghiệm DBRCT (N=1371) so sánh gabapentin với giả dược, acetaminophen, naproxen và hydrocodone, sử dụng đơn độc hoặc kết hợp cho bệnh nhân đau cấp sau khi phẫu thuật nha khoa, phẫu thuật chỉnh hình hoặc đợt cấp viêm xương khớp. Trái ngược với thuốc giảm đau thông thường, gabapentin không có hiệu quả đối với đau cấp tính. Những nghiên cứu này chưa bao giờ được công bố.

Phụ thuộc liều:

Nhiều DBRCT cung cấp không có bằng chứng cho thấy liều lượng lớn gây giảm đau nhiều hơn, trong khi độc tính rõ ràng là phụ thuộc vào liều.^13,14

Các DBRCT bổ sung từ năm 1999:

Một DBRCT (N=87) ở bệnh zona cấp tính cho thấy gabapentin điều chỉnh liều từ 300 tới 1800 mg/ngày không tốt hơn Placebo sau 4 tuần, trong khi oxycodon CR điều chỉnh liều từ 20 tới 120 mg/ngày, giảm điểm đau trung bình xuống 1,2 điểm so với giả dược trên thang điểm 0-10.¹⁵ Một nghiên cứu DBRCT chéo kép được tài trợ (N=57) so sánh gabapentin và morphin đơn thuần điều trị chứng đau thần kinh mãn tính (đau thần kinh do đái tháo đường và đau thần kinh sau zona).¹⁶ Các tác giả giải thích thí nghiệm rất phức tạp này là bằng chứng cho thấy gabapentin có thể tăng cường hiệu quả giảm đau của morphin. Một cách diễn giải kết quả bởi các tác giả khác lại cho thấy gabapentin không có hiệu quả đối với đau thần kinh so với giả dược.¹⁷ Các tác giả tương tự đã so sánh gabapentin và nortriptyline đơn độc hoặc phối hợp trong một DBRCT kéo dài 3 giai đoạn chéo khác (N=56) trong một quần thể tương tự.¹⁸ Kết hợp nortriptyline/gabapentin giảm điểm số đau trung bình hàng ngày là 0,6 so với nortriptyline đơn độc, và giảm 0,9 so với dùng gabapentin đơn thuần (thang điểm 0-10). Kiểm tra cẩn thận dữ liệu đồ họa ban đầu cho thấy tác dụng của gabapentin không tăng với liều cao hơn cũng như không tăng theo thời gian. DBRCT của gabapentin phóng thích chậm cho PDPN và PHN đã được hoàn thành vào tháng 7 năm 2007 và tháng 10 năm 2009, nhưng các kết quả chỉ được báo cáo một phần.¹⁹

SO SÁNH VỚI PREGABALIN NHƯ THẾ NÀO

Pregabalin (Lyrica) chưa được so sánh với gabapentin cho chứng đau mạn tính. Một đánh giá các thuốc thông dụng Common Drug Review²⁰ vào tháng 9 năm 2009 đã khuyến cáo là phản đối việc đưa pregabalin vào danh sách thuốc của địa phương vì các nghiên cứu mới đưa ra các câu hỏi bổ sung nghi ngờ về hiệu quả của nó đối với đau thần kinh. Một DBRCT chưa được công bố so sánh pregabalin với một chất đối chứng có hoạt tính cho thấy amitriptyline tốt hơn placebo đối với PDPN, trong khi pregabalin thì không tốt hơn placebo. Giống như gabapentin, hiệu quả của thuốc dường như ngay lập tức. Trong năm 2009, người dân British Columbia đã chi khoảng 10 triệu USD cho pregabalin.

KẾT LUẬN VÀ KHUYỀN CÁO

• Quảng cáo gian dối đã đẩy Gabapentin thành bom tấn; bằng chứng khoa học cho thấy Gabapentin có vai trò nhỏ trong kiểm soát đau.
• Gabapentin giảm đau thần kinh <1 điểm trên thang điểm 0-10 và lợi ích khoảng 15% trên các bệnh nhân được lựa chọn cẩn thận(NNT=6-8).
• Một tỷ lệ tương tự người gặp tác dụng phụ (NNH=8).
• Có thể tiến hành thử đánh giá về lợi ích/nguy cơ dùng gabapentin sau 1-2 ngày với liều thấp (100-900 mg/ngày).
• Hiệu quả không tăng khi tăng liều hoặc kéo dài thời gian điều trị.
• Opioid có tác dụng giảm đau thần kinh mãn tính tốt hơn, với những phản ứng bất lợi khác về đặc tính.
• Sử dụng thận trọng với những người có nguy cơ bị suy giảm nhận thức, mất thăng bằng, ngã hoặc bị phù nề (Ví dụ bệnh mạch ngoại biên ở người cao tuổi).
• Đánh giá lại bệnh nhân đã uống gabapentin ít nhất 2 tháng một lần. Thời gian bán thải ngắn cho phép đánh giá lại lợi ích và nguy cơ bằng cách dừng thuốc trong 1-2 ngày (lâu hơn nếu chức năng thận suy giảm).
• Gabapentin không có vai trò trong giảm đau cảm thụ thần kinh cấp tính.
• Lợi ích và tác hại của pregabalin tương tự như gabapentin, nhưng chi phí cao hơn.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Backonja M.. Beydoun A, Edwards KR et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial. JAMA 1998; 280(21): 1831-6. http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/280/21/1831
2. Rowbotham M, Harden N, Stacey B et al. Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized controlled trial. JAMA 1998; 280: 1837-42. http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/280/21/1837
3. Landefeld CS, Steinman MA. The Neurontin legacy – marketing through misinformation and manipulation. N Engl J Med 2009; 360(2): 103-6. http://content.nejm.org/cgi/content/full/360/2/103
4. Therapeutics Letter #33 (December 1999 – February 2000). Treatment of pain in the older patient./letter33
5. Wiffen PJ, McQuay HJ, Rees J, Moore RA. Gabapentin for acute and chronic pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art. No.: CD005452. DOI: 10.1002/14651858.CD005452.http://mrw.interscience.wiley.com/cochrane/clsysrev/articles/CD005452/frame.html
6. Vedula SS, Bero L Scherer RW, Dickersin K. Outcome reporting in industry-sponsored trials of gabapentin for off-label use. N Engl J Med 2009; 361(20); 1963-71.http://content.nejm.org/cgi/content/full/361/20/1963
7. Drug Industry Document Archive at the University of California San Francisco.http://dida.library.ucsf.edu/
8. Brandicourt O. Neurontin Marketing Assessments. July 31, 1995.http://dida.library.ucsf.edu/tid/qhb00a10
9. Steinman MA, Bero LA, Chren MM, Landefeld CS. Narrative review: the promotion of gabapentin: an analysis of internal industry documents. Ann Intern Med 2006; 145:284-293.http://www.annals.org/content/145/4/284.full
10. Disclosure of Information by Relator David P Franklin: Pursuant to 31 USC 3730 b(2), available athttp://dida.library.ucsf.edu/tid/abb00a10
11. O’Connor A, Dworkin R. Treatment of neuropathic pain: an overview of recent guidelines. Amer J Med 2009; 122(10 Suppl): S22-32. doi:10.1016/j.amjmed.2009.04.007.http://www.amjmed.com/article/S0002-9343(09)00396-9
12. News items, e.g. http://www.cbc.ca/health/story/2010/02/22/gabapentin-neurotonin-lawsuit.html?ref=rss#socialcomments
    http://news.bbc.co.uk/2/hi/business/8234533.stm
    http://www.nytimes.com/2008/10/08/health/research/08drug.html
13. Perry T. Neurontin: expert opinion on efficacy and effectiveness for pain.http://dida.library.ucsf.edu/tid/oxx18p10
14. Alldredge B. Expert consultant report.http://dida.library.ucsf.edu/search?query=cs%3Aneurontin*&ct=11
15. Dworkin R, Barbano R, Tyring SK et al. A randomized, placebo-controlled trial of oxycodone and of gabapentin for acute pain in herpes zoster. Pain 2009; 142(3): 209-17.http://www.painjournalonline.com/article/S0304-3959(08)00761-6
16. Gilron I, Bailey J et al. Morphine, Gabapentin, or their Combination for Neuropathic Pain. N Engl J Med 2005; 352: 1324-34. http://content.nejm.org/cgi/content/full/352/13/1324
17. See Perry T in reference 13 (above) at page 219/366.
18. Gilron I, Bailey J et al. Nortriptyline and gabapentin, alone and in combination for neuropathic pain: a double-blind, randomized controlled crossover trial. Lancet 2009; 374(9697): 1252-1261.http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(09)61081-3/fulltext
19. Sandercock D, Cramer M, Wu J, Chiang Y-K, Biton V, Heritier M. Gabapentin extended release for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy. Diabetes Care 2009; 32: e20.http://care.diabetesjournals.org/content/32/2/e20.long
    See also press releases from 2007, 2008, 2009: http://investor.depomedinc.com/phoenix.zhtml?c=97276&p=irol-news&nyo=0

CEDAC final recommendation. Pregabalin resubmission (Lyrica – Pfizer Canada Inc). Indication: Neuropatic pain associated with diabetic peripheral neuropathy.http://www.cadth.ca/media/cdr/complete/cdr_complete_Lyrica%20Resubmission_September_25-2009.pdf