Dùng thuốc ở BN xơ gan mất bù

DÙNG THUỐC Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN MẤT BÙ

                                                            Người dịch: Nguyễn Thị Hà

                                                            Hiệu đính: Trần Thị Thuỳ Trang

International Journal of Hepatology
Volume 2011 (2011), Article ID 519526, 5 pages
http://dx.doi.org/10.4061/2011/519526

TÓM TẮT:

Bệnh nhân xơ gan mất bù có nhiều biến chứng nghiêm trọng – yêu cầu dùng nhiều loại thuốc để điều trị hoặc dự phòng. Phần lớn các thuốc được chuyển hóa và bài tiết chủ yếu bởi hệ thống gan mật; do đó, trên bệnh nhân suy gan, hoại tử tế bào gan làm giảm chuyển hóa thuốc, trong khi đó, sự hình thành hệ thống tuần hoàn cửa – chủ có thể thay đổi hoạt tính của thuốc trong xơ gan. Do đó, liều thuốc ở bệnh nhân suy gan được quyết định dựa trên 3 yếu tố quan trọng: (1) thay đổi dược động học của thuốc, (2) thay đổi dược lực học của thuốc, và (3) tăng tính nhạy cảm của bệnh nhân đối với các biến cố bất lợi, đặc biệt là độc tính với gan. Mặc dù không có xét nghiệm nào để xác định liều dùng thuốc ở bệnh nhân xơ gan mất bù, nhưng những thuốc được chuyển hóa lần đầu qua gan cần giảm liều, những thuốc có độ thanh thải qua gan cao cần điều chỉnh cả liều nạp và liều duy trì, những thuốc có độ thanh thải thấp cần chỉnh liều duy trì, và bất cứ khi nào có thể nên đo nồng độ thuốc trong máu và thường xuyên theo dõi các tác dụng không mong muốn. Không có hướng dẫn điều trị nào theo y học chứng cứ về sử dụng thuốc ở bệnh nhân xơ gan. Hầu như không có bất kì nghiên cứu tiến cứu về sự an toàn của thuốc ở bệnh nhân xơ gan. Theo ý kiến của ​​các chuyên gia, hầu hết các thuốc có thể được sử dụng một cách an toàn ở những bệnh nhân xơ gan, nhưng độc tính trên gan do thuốc có thể tăng lên ở bệnh nhân xơ gan; do đó, những thuốc có nguy cơ độc với gan nên tránh ở bệnh nhân xơ gan. Các thuốc có nguy cơ độc với gan có thể được sử dụng ở bệnh nhân xơ gan theo yêu cầu lâm sàng và khi không sẵn có các thuốc thay thế. Việc kê thuốc cho bệnh nhân xơ gan, liều dùng nên được cá thể hóa tùy thuộc vào một số yếu tố như tình trạng dinh dưỡng, chức năng thận, khả năng tuân thủ, và tương tác thuốc.

GIỚI THIỆU:

Chuyển hóa thuốc chủ yếu diễn ra ở gan. Có nhiều bước trong quá trình chuyển hóa thuốc ở gan bao gồm: các thuốc đi vào trong gan, được hấp thụ bởi các tế bào gan, phản ứng phase I, ví dụ: phản ứng thủy phân, hydroxyl hóa, oxy hóa, cắt methyl  và phase II: bao gồm các phản ứng liên hợp với glycine, glucuronide sulphat, hippurat, và những chất khác. Quá trình này phụ thuộc vào hai yếu tố: lưu lượng máu tới gan và khả năng chuyển hóa của gan. Ở những bệnh nhân xơ gan chuyển hóa thuốc giảm do: (1) hoại tử tế bào gan, (2) hình thành các cầu nối tuần hoàn cửa – chủ, (3) giảm nồng độ của thuốc liên kết với protein, (4) thể tích phân bố thuốc bất thường, (5) thay đổi đào thải thuốc, (6) thay đổi chuyển hóa thuốc, (7) thay đổi dược động học của thuốc, (8) suy thận, và (9) tương tác thuốc-thuốc. Sự giảm chuyển hóa thuốc tỷ lệ với mức độ rối loạn chức năng gan. Bệnh nhân xơ gan còn bù tốt và chức năng tổng hợp của gan gần như bình thường thì mức độ giảm chuyển hóa thuốc thấp hơn so với những bệnh nhân bị xơ gan mất bù và rối loạn chức năng tổng hợp quan trọng và tăng áp lực tĩnh mạch cửa [1, 2]. Mặc dù có nhiều xét nghiệm như kiểm tra chức năng gan, độ thanh thải xanh indocyanin, megaxx, thang điểm child-pugh, và thang điểm meld được sử dụng để dự đoán chức năng gan suy giảm, nhưng vẫn không có xét nghiệm nào có thể dùng để xác định liều thuốc ở những bệnh nhân xơ gan. Thuốc chuyển hóa lần đầu qua gan cần giảm liều khi dùng đường uống, thuốc có độ thanh thải qua gan cao cần điều chỉnh cả liều nạp và liều duy trì, thuốc có độ thanh thải thấp cần chỉnh liều duy trì. Bất kì khi nào có thể, nên đo nồng độ thuốc trong máu và theo dõi thường xuyên các tác dụng phụ. Không có hướng dẫn điều trị theo y học chứng cứ về việc sử dụng thuốc ở bệnh nhân xơ gan [3-5]. Hầu như không có nghiên cứu tiến cứu về an toàn của thuốc ở bệnh nhân xơ gan. Tổn thương gan do thuốc (Drug-induced liver injury – DILI) là nguyên nhân phổ biến nhất khiến một thuốc bị rút khỏi quá trình phát triển thuốc tiếp theo và rút khỏi thị trường [6]. Gần 50% các thuốc liên quan tới một số loại tổn thương gan [7]. Gần 100  thuốc được biết là gây suy gan tối cấp, và 10%  phản ứng có hại của thuốc là phản ứng độc với gan [8, 9]. Khoảng 1000 thuốc và một số biện pháp điều trị từ thảo dược đã được chứng minh là gây ra DILI. Bởi vì các thuốc gây độc với gan luôn được chống chỉ định ở những bệnh nhân có bệnh gan mãn tính; nhưng theo ý kiến chuyên gia, phần lớn các thuốc vẫn có thể được sử dụng an toàn ở những bệnh nhân có bệnh gan mãn tính [10-13].

Theo ý kiến ​​chuyên gia, hầu hết các thuốc có thể được sử dụng an toàn ở những bệnh nhân bị xơ gan, nhưng nhiễm độc gan do thuốc có thể dễ xảy ra hơn ở bệnh nhân xơ gan; do đó, thuốc có nguy cơ độc với gan nên tránh ở bệnh nhân xơ gan [14]. Các thuốc có nguy cơ độc với gan có thể được sử dụng ở bệnh nhân xơ gan theo yêu cầu lâm sàng và khi không sẵn có lựa chọn thay thế. Việc kê thuốc cho bệnh nhân xơ gan, liều dùng nên được cá thể hóa tùy thuộc vào một số yếu tố như tình trạng dinh dưỡng, chức năng thận, khả năng tuân thủ, và tương tác thuốc. Khuyến khích giám sát chức năng gan định kì [14, 15]. Bất chấp những khuyến cáo này, việc giám sát tổn thương gan do thuốc bằng alanine aminotransferase (ALT) là bất tiện và cả bệnh nhân và bác sĩ đều không tuân thủ [4]. Chúng ta – những bác sĩ lâm sàng nên giáo dục cho bệnh nhân về các dấu hiệu cảnh báo tổn thương gan do thuốc như đau bụng, buồn nôn, vàng da để ngừng thuốc và tìm đến chăm sóc y tế khẩn cấp.

1-Liều dùng kháng sinh trong xơ gan:

Gan là một nơi quan trọng trong việc loại bỏ các vi khuẩn máu. Sự phá hủy vi khuẩn tại gan và các hệ thống lưới nội mô bị suy giảm ở bệnh nhân xơ gan. Ở những bệnh nhân xơ gan, hoạt động diệt khuẩn opsonic trong huyết thanh và chức năng của bạch cầu trung tính giảm. Điều này dẫn đến tăng nguy cơ nhiễm khuẩn huyết ở những bệnh nhân này lên 5-7 lần và cần dùng kháng sinh để điều trị hoặc dự phòng [16]. Tìm kiếm tài liệu cần được thực hiện để xác định các kháng sinh nào cần thay đổi liều lượng ở bệnh nhân xơ gan. Kháng sinh nhóm macrolid như erythromycin, azithromycin, chloramphenicol, lincomycin, và clindamycin được đào thải và khử độc bởi gan nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân này. Tetracyclin, isoniazid và rifampicin có thời gian bán thải kéo dài ở bệnh nhân xơ gan. Ketocanozol, metronidazol, miconazol, fluconazol, itraconazol, và nitrofurantoin, pyrazinamid nên được sử dụng thận trọng. Kháng sinh beta-lactam có thể gây giảm bạch cầu, trong khi các aminoglycoside có thể làm tăng nguy cơ suy thận. Vancomycin có thể tăng độc tính ở bệnh nhân suy gan. Kháng sinh có thể gây viêm gan hoặc ứ mật nên tránh hoặc sử dụng thận trọng. Bệnh lao phổ biến hơn ở người nghiện rượu và xơ gan Child C (Bảng 1). Điều trị  lao (Antituberculosis therapy – ATT) có 10% liên quan đến nhiễm độc gan. Nhiễm độc gan đòi hỏi phải ngừng thuốc, đổi thuốc, và tái sử dụng thuốc tuần tự để chữa khỏi bệnh lao. Sử dụng thuốc gây độc cho gan như vậy ở những bệnh nhân xơ gan hoặc bệnh gan tiến triển là một thách thức. Bệnh nhân xơ gan có bệnh lao có tỷ lệ hoàn thành phác đồ điều trị lao bằng Rifamipicin + Isoniazid thấp hơn đáng kể, nhiễm độc gan cao hơn và tỷ lệ tử vong cao hơn. ATT được khuyến cáo cho bệnh nhân xơ gan Child A giống như bệnh nhân không xơ gan nhưng bắt buộc phải theo dõi nghiêm ngặt. Pyrazinamid nên tránh dùng. Trong xơ gan Child B, Pyrazinamid không nên sử dụng, Isoniazid phối hợp rifamipicin nên tránh dùng. Isoniazid hoặc rifamipicin phối hợp ethambutol và quinolon có thể được sử dụng khoảng 12 đến 18 tháng. Trong xơ gan Child C, ethambutol, quinolon, và một các thuốc kháng lao hàng thứ hai có thể được sử dụng khoảng  12 đến 18 tháng [2, 14, 17-19].

Thuốc chống nấm như ketocanozol và miconazol dù  độc với gan nhưng có thể được sử dụng ở những bệnh nhân xơ gan nhưng cần theo dõi nồng độ thuốc trong huyết thanh. Liều metronidazol giảm 50% ở những bệnh nhân xơ gan nặng và / hoặc suy thận. Không có thông tin về tính an toàn của nitrofurntoin, chloramaphenicol, natri fusidate và pyrazinamid nhưng do độc tính tiềm ẩn nên  tránh sử dụng chúng cho bệnh nhân có bệnh

gan [14] (Bảng 2 và 3).

Bảng 2: Các kháng sinh cần sử dụng thận trọng ở bệnh nhân suy gan

Bảng 3: Các kháng sinh gây độc với gan

2. An thần, gây mê và thuốc giảm đau ở bệnh nhân xơ gan:

Nội soi thường cần thiết thực hiện ở bệnh nhân xơ gan và có thể cần dùng thuốc giảm đau hoặc gây mê tác dụng ngắn.  Các benzodiazepin như midazolam tiêm liều duy nhất có tác động tối thiểu ở bệnh nhân xơ gan còn bù. Các thuốc benzodiazepin có thể sử dụng thận trọng trong xơ gan mất bù. Flumazenil có thể được sử dụng để giải độc benzodiazepin. Fentanyl (opioid) đào thải gần như bình thường ở bệnh nhân xơ gan và có thể được sử dụng để gây mê. Bệnh nhân bị ngộ độc opioid có thể được điều trị bằng nalaxon; propofol thích hợp hơn benzodiazepin hoặc opioid trong nội soi cho bệnh nhân xơ gan mất bù do thời gian bán thải ngắn và nguy cơ gây hội chứng não gan thấp hơn. Ở những bệnh nhân không có nguy cơ cao ngoài gan, các chuyên gia tiêu hóa chỉ định propofol là an toàn. Các tác dụng phụ của propofol là hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, giảm thông khí, và kéo dài khoảng QT [1, 20-22].

3-Các thuốc gây mê:

Các thuốc gây mê toàn thân có thể làm giảm lưu lượng máu tới gan – hậu quả của mất bù. Các thuốc gây mê dạng khí và halothane nên tránh. Các thuốc mới như isofluran, desfluran không được chuyển hóa đáng kể ở gan; do đó, các thuốc này là an toàn. Sự kết hợp của các thuốc như fentanyl có thể làm giảm đáng kể nhu cầu thuốc gây mê. Propofol

cũng là một thuốc kết hợp tốt trong gây mê [14, 23].

4- Thuốc giảm đau:

Quản lý đau trong xơ gan là một thách thức vì sử dụng  thuốc giảm đau liên quan đến các biến chứng nghiêm trọng như xuất huyết tiêu hóa, bệnh não gan, hội chứng gan thận, và tử vong. Thuốc chống viêm nonsteroid bị chống chỉ định vì chúng có thể gây xuất huyết tiêu hóa và suy thận. Thuốc giảm đau opioid nên được dùng thận trọng vì nó có thể thúc đẩy hội chứng não gan. Liều acetaminophen ít hơn 2 g/ngày là một lựa chọn an toàn hợp lý. Bệnh nhân xơ gan có đau nội tạng hoặc đau cơ xương nên điều trị bằng acetaminophen ít hơn 2-3 g/ngày [24, 25]. Trong trường hợp giảm đau chưa đủ, có thể sử dụng tramadol 25 mg mỗi 8 giờ . Đối với đau kháng trị, hydromorphon đường uống hoặc miếng dán ngoài da fentanyl có thể được sử dụng. Không nên phối hợp các loại thuốc này với tramadol. Đau thần kinh có thể được điều trị bằng nortriptylin, desipramin, và gabapentin, pregabalin có hoặc không có acetaminophen. Lựa chọn thuốc giảm đau ở những bệnh nhân xơ gan nên được cá thể hóa tùy thuộc vào nguyên nhân gây xơ gan, tình trạng dinh dưỡng, khả năng tuân thủ, chức năng thận, có khả năng cấy ghép

gan, và tương tác thuốc-thuốc [14, 20, 22].

5-Thuốc chống co giật:

Phenytoin, carbamazapin và valproat có thể gây độc cho gan. Tất cả các thuốc này nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có bệnh gan mất bù. Các thuốc chống co giật mới hơn như lamotrigin, topiramat cũng cần giảm liều ở bệnh nhân xơ gan. Thuốc chống trầm cảm, (các chất ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin) như fluvoxamin,

paroxetin, fluoxetin cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân xơ gan [14].

Thuốc chống nôn metoclopramid và ondansetron cần giảm liều đáng kể ở những bệnh nhân xơ gan. Các thuốc điều trị loét dạ dày – thuốc ức chế bơm proton được ưa thích

hơn các thuốc chẹn thụ thể H2 nhưng liều của PPI vẫn cần giảm một nửa[14].

6-Thuốc điều trị tim mạch:

Bệnh nhân xơ gan nhiễm mỡ không do rượu tăng tỷ lệ mắc rối loạn lipid máu, cao huyết áp và bệnh mạch vành. Các thuốc như labatolol và methyldopa có thể gây độc với gan nghiêm trọng và cần phải theo dõi thường xuyên và nên sử dụng chỉ khi không có sự lựa chọn khác. Captopril, amiodaron, và ticlopidin có thể gây độc gan và cần được sử dụng một cách thận trọng. Các chi tiết về hiệu chỉnh liều các thuốc chẹn alpha, thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể angiotensin II, và các loại thuốc khác được sử dụng trong các bệnh tim mạch đã được xem xét trong trước đây [26]. Các statin khá an toàn ở

bệnh nhân xơ gan [27].

Tổn thương gan do thuốc đã được báo cáo với gần 50% các  thuốc trong tài liệu tham khảo. Hơn 100 loại thuốc liên quan đến việc gây ra suy gan tối cấp. Các loại thuốc chống chỉ định ở những bệnh nhân có bệnh gan là methotrexat, niacin, naltrexon, metformin, novastatin, felbamat, ticklopidin, clonazipam, gemfibrizil, acid valproic, và estrogen trong tài liệu tham khảo của bác sỹ, nhưng một vài thuốc ở trên vẫn  được sử dụng trong thực hành lâm sàng dưới sự giám sát nghiêm ngặt. Metformin có thể được sử dụng ở bệnh nhân xơ gan, không kèm suy thận. Các thuốc điều trị đái tháo đường khác như  sulfonylurea thế hệ thứ hai như glipizid, glimepirid có thể  được lựa chọn cho bệnh nhân xơ gan. Thiazolidinedion có thể gây viêm gan do thuốc nhưng có thể được sử dụng nếu giảm liều và giám sát chặt chẽ [14, 15].

Kết luận việc kê đơn thuốc ở những bệnh nhân có bệnh gan là một thách thức. Không có xét nghiệm rõ ràng có thể xác định sự thay đổi chuyển hóa thuốc ở những bệnh nhân này. Thuốc nên được cá thể hóa tùy thuộc vào các yếu tố kể trên. Mặc dù đã khuyến cáo sử dụng các xét nghiệm enzym gan thường quy để giám sát nhưng việc sử dụng INH có thể dẫn đến suy gan cấp tính. Các độc tính được tăng cường trên thận của các thuốc cản quang, aminoglycoside và NSAIDs có thể là một thách thức thường xuyên hơn và nguy hiểm hơn so với độc tính với gan.

Tài liệu tham khảo

1. V. Rodighiero, “Effects of liver disease on pharmacokinetics. An update,” Clinical Pharmacokinetics, vol. 37, no. 5, pp. 399–431, 1999.
2. F. Delcò, L. Tchambaz, R. Schlienger, J. Drewe, and S. Krähenbühl, “Dose adjustment in patients with liver disease,” Drug Safety, vol. 28, no. 6, pp. 529–545, 2005. 
3. S. Verma and N. Kaplowitz, “Diagnosis, management and prevention of drug-induced liver injury,” Gut, vol. 58, no. 11, pp. 1555–1564, 2009. 
4. J. R. Senior, “Monitoring for hepatotoxicity: what is the predictive value of liver “function” tests?” Clinical Pharmacology and Therapeutics, vol. 85, no. 3, pp. 331–334, 2009. 
5. G. Abboud and N. Kaplowitz, “Drug-induced liver injury,” Drug Safety, vol. 30, no. 4, pp. 277–294, 2007.
6. Physicians’ Desk Reference, Medical Economics Inc., Montvale, NJ, USA,
7. 56th edition, 2002.
8. C. Lammert, E. Bjornsson, A. Niklasson, and N. Chalasani, “Oral medications with significant hepatic metabolism at higher risk for hepatic adverse events,” Hepatology, vol. 51, no. 2, pp. 615–620, 2010. 
9. D. Larrey, “Epidemiology and individual susceptibility to adverse drug reactions affecting the liver,” Seminars in Liver Disease, vol. 22, no. 2, pp. 145–155, 2002. 
10. R. A. Nathwani and N. Kaplowitz, “Drug Hepatotoxicity,” Clinics in Liver Disease, vol. 10, no. 2, pp. 207–217, 2006.
11. G. C. Farrell, Drug Induced Liver Disease, Churchill Livingstone, London,
12. UK, 1994.
13. G. Marino, H. J. Zimmerman, and J. H. Lewis, “Management of drug-induced liver disease,” Current Gastroenterology Reports, vol. 3, no. 1, pp. 38–48,
14. 2001. 
15. J. H. Lewis, “Drug-induced liver disease,” Medical Clinics of North America, vol. 84, no. 5, pp. 1275–1311, 2000. 
16. J. H. Lewis, “The rational use of potentially hepatotoxic medications in patients with underlying liver disease,” Expert Opin Drug Saf, vol. 1, no. 2, pp. 159–172,
17. 2002. 
18. H. J. Zimmerman, Hepatotoxicity. The Adverse Effects of Drugs and Other Chemical on the Liver, Lippincot Williams & Wilkins, Philadelpha, Pa, USA, 2nd edition,
19. 1999.
20. N. Rolando, J. Philpott-Howard, and R. Williams, “Bacterial and fungal infection in acute liver failure,” Seminars in Liver Disease, vol. 16, no. 4, pp. 389–402,
21. 1996. 
22. J. Reichen, “Prescribing in liver disease,” Journal of Hepatology, vol. 26, no. 1, pp. 36–40, 1997. 
23. B. E. Senousy, S. I. Belal, and P. V. Draganov, “Hepatotoxic effects of therapies for tuberculosis,” Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology, vol. 7, no. 10, pp. 543–556, 2010. 
24. S. Agal, R. Baijal, S. Pramanik et al., “Monitoring and management of antituberculosis drug induced hepatotoxicity,” Journal of Gastroenterology and Hepatology, vol. 20, no. 11, pp. 1745–1752, 2005. 
    1. Tegeder, J. Lötsch, and G. Geisslinger, “Pharmacokinetics of opiods in liver disease,” Clinical Pharmacokinetics, vol. 37, no. 1, pp. 17–40, 1999.
25. N. Bamji and L. B. Cohen, “Endoscopic sedation of patients with chronic liver disease,” Clinics in Liver Disease, vol. 14, no. 2, pp. 185–194, 2010. 
26. N. Chandok and K. D. S. Watt, “Pain management in the cirrhotic patient: the clinical challenge,” Mayo Clinic Proceedings, vol. 85, no. 5, pp. 451–458, 2010. 
27. O. Picker, C. Beck, and B. Pannen, “Liver protection in the perioperative setting,” Best Practice and Research: Clinical Anaesthesiology, vol. 22, no. 1, pp. 209–224, 2008. 
28. S. Rossi, D. N. Assis, M. Awsare et al., “Use of over-the-counter analgesics in patients with chronic liver disease: physicians’ recommendations,” Drug Safety, vol. 31, no. 3, pp. 261–270, 2008. 
29. S. K. Khalid, J. Lane, V. Navarro, and G. Garcia-Tsao, “Use of over-the-counter analgesics is not associated with acute decompensation in patients with cirrhosis,” Clinical Gastroenterology and Hepatology, vol. 7, no. 9, pp. 994–999, 2009. 
30. S. I. Sokol, A. Cheng, W. H. Frishman, and C. S. Kaza, “Cardiovascular drug therapy in patients with hepatic diseases and patients with congestive heart failure,” Journal of Clinical Pharmacology, vol. 40, no. 1, pp. 11–30, 2000. 
31. R. Vuppalanchi and N. Chalasani, “Statins for hyperlipidemia in patients with chronic liver disease: are they safe?” Clinical Gastroenterology and Hepatology, vol. 4, no. 7, pp. 838–839, 2006.