Hội chứng serotonin do thuốc và xử lý

                                                                                                                             BS. Trần Đình Mạnh Long

Hội chứng serotonin (Serotonin syndrome – SS) là một phản ứng bất lợi của thuốc (ADR) có thể nguy hiểm đến tính mạng do sự tăng hoạt động của hệ serotonergic ở hệ thần kinh trung ương.

1. Dịch tễ

Hội chứng serotonin (SS) có thể gặp ở mọi lứa tuổi, từ bệnh nhi cho đến người già. Tỷ lệ mới mắc của tình trạng này ngày càng tăng, được cho là do ứng dụng lâm sàng ngày càng rộng rãi của các thuốc tác dụng lên hệ serotonergic, đặc biệt là các thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRIs). [2]

2. Cơ chế bệnh sinh

Serotonin hay 5-hydroxytryptamine (5-HT) là một chất dẫn truyền thần kinh, dẫn xuất của tryptophan và được chuyển hóa bởi men monoamine oxidase-A (MAO-A). Serotonin có thể gắn vào ít nhất 7 họ serotonin receptor, trong đó không có một loại receptor đơn độc nào giữ vai trò tuyệt đối trong SS. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho thấy 5HT-1A và 5HT-2A là hai receptor có vai trò quan trọng nhất [2][5].

Receptor của serotonin có thể được tìm thấy ở cả trung ương và ngoại biên. Ở hệ thần kinh trung ương, các neuron của hệ serotonergic tập trung chủ yếu ở nhân Raphe nằm ở thân não. Tại đây, serotonin có vai trò ức chế dẫn truyền thần kinh, điều hòa hoạt động tỉnh thức, tập trung, hành vi xúc cảm (lo âu, trầm cảm), hành vi tình dục, sự thèm ăn, điều nhiệt, trương lực vận động. Ở ngoại biên, serotonin được sản xuất chủ yếu tại tế bào ưa crom ở ống tiêu hóa và có tác dụng kích thích co mạch, co cơ tử cung, co thắt phế quản, tăng nhu động ống tiêu hóa và ngưng tập tiểu cầu. [2]

Tất cả các thuốc làm tăng dẫn truyền thần kinh của hệ serotonergic đều có thể gây SS (hình 1, bảng 1) [3]. SS thường xuất hiện trong các bối cảnh lâm sàng sau: khi phối hợp hai thuốc cùng tác động lên hệ serotonergic, khi khởi trị hoặc tăng liều một thuốc trong nhóm này ở bệnh nhân nhạy cảm hoặc ở những bệnh nhân tự độc bằng các thuốc trong nhóm này [1].

Hình 1: Cơ chế hội chứng serotonin [3]: (1) tăng nồng độ L-tryptophan gây tăng nồng độ 5-HT (serotonin) nội sinh, quá trình này được xúc tác bởi men tryptophan hydroxylase (TPH2). (2) Tăng nồng độ 5-HT trước synap do ức chế tổng hợp serotonin dưới tác dụng các thuốc MAOI. (3) Tăng phóng thích 5-HT do các thuốc amphetamine và dẫn xuất, cocaine, MDMA, levodopa,… (4) Kích hoạt trực tiếp hoặc gián tiếp 5-HT 1A receptor ở màng sau synap. (5) Đối vận trực tiếp hoặc gián tiếp 5-HT 2A receptor ở màng sau synap được cho là có thể gây tăng tác dụng đồng vận 5-HT 1A receptor. (6) Tăng nồng độ 5-HT tại khe synap do ức chế SERT (serotonin reuptake transporter protein: protein vận chuyển tái hấp thu serotonin) qua tác dụng các thuốc SSRI, chống trầm cảm 3 vòng.

Bảng 1: Các thuốc liên quan đến hội chứng serotonin [3]

3. Lâm sàng

Tam chứng kinh điển của HC Serotonon là 3 nhóm triệu chứng: rối loạn ý thức, tăng hoạt thần kinh tự chủ, các bất thường thần kinh-cơ (Bảng 2). Tuy nhiên biểu hiện lâm sàng rất đa dạng tùy thuộc vào mức độ nặng của bệnh, từ những triệu chứng nhẹ và tương đối lành tính cho đến những triệu chứng nặng, có thể đe dọa tính mạng (Bảng 4) [1][3].

Bảng 2: Biểu hiện lâm sàng của hội chứng serotonin [4]

Các triệu chứng của SS thường khởi phát trong vòng 24h từ thời điểm sử dụng hoặc thay đổi liều thuốc liên quan và bệnh nhân thường tới khám trong vòng 6h [3][4].

4. Chẩn đoán

Hội chứng serotonin là một chẩn đoán dựa trên lâm sàng. Nồng độ serotonin huyết tương không liên quan đến biểu hiện triệu chứng và không có xét nghiệm nào là tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán. Tuy nhiên, các kết quả xét nghiệm không đặc hiệu có thể gặp, ví dụ tăng bạch cầu, tăng creatine phosphokinase, giảm HCO3- [1][6]. Ở bệnh nhân nặng có thể có các biến chứng: DIC, tiêu cơ vân, toan chuyển hóa, suy thận, myoglobin niệu, ARDS. [6]

Do đó để chẩn đoán phân biệt cũng như đánh giá các biến chứng, có thể chỉ định thêm các xét nghiệm sau khi cần: Công thức máu, điện giải đồ, BUN, creatinin, creatin phosphokinase, chức năng đông máu, cấy máu, phân tích và cấy nước tiểu, Xquang ngực thẳng thường quy, ECG, phân tích dịch não tủy, CT sọ não.

Tiêu chuẩn vàng: được chẩn đoán bởi các nhà độc chất học lâm sàng.

Trên lâm sàng, tiêu chuẩn Hunter được sử dụng nhiều nhất trong chẩn đoán hội chứng serotonin

Tiêu chuẩn Hunter [7]: Đang sử dụng thuốc có tác động lên hệ serotonergic hoặc đang trong giai đoạn washout của thuốc VÀ có 1 trong các biểu hiện sau:

• Clonus tự phát
• Clonus do kích thích (inducible clonus) VÀ trạng thái kích thích (agitation) HOẶC tăng tiết mồ hôi
• Rung giật nhãn cầu (ocular clonus) VÀ trạng thái kích thích HOẶC tăng tiết mồ hôi
• Run VÀ tăng phản xạ
• Tăng trương lực cơ VÀ nhiệt độ > 38⁰C VÀ rung giật nhãn cầu HOẶC clonus do kích thích

Tiêu chuẩn Hunter được đưa ra với mục đích đơn giản hóa chẩn đoán so với tiêu chuẩn cũ của Sternbach. Khi so sánh với tiêu chuẩn vàng là chẩn đoán của các nhà độc chất học lâm sàng, tiêu chuẩn Hunter có độ nhạy cao hơn (84% so với 75%) và độ đặc hiệu cao hơn (97% so với 96%) so với tiêu chuẩn Sternbach. [1]

5. Chẩn đoán phân biệt

Các chẩn đoán phân biệt của hội chứng serotonin bao gồm (Bảng 3): Hội chứng ác tính do thuốc an thần, ngộ độc thuốc anticholinergic, tăng thân nhiệt ác tính, độc tính của các thuốc kích thích thần kinh giao cảm, hội chứng cai thuốc an thần, gây ngủ, nhiễm trùng thần kinh trung ương (viêm màng não, viêm não)

Bảng 3: Các chẩn đoán phân biệt của hội chứng serotonin [3]

Ngoài ra, có thể phân biệt SS với các nguyên nhân gây trạng thái mê sảng kích thích dựa trên các triệu chứng thần kinh-cơ. Trong SS, thường gặp các triệu chứng do kích hoạt thần kinh-cơ (run, tăng phản xạ, clonus ưu thế ở chi dưới, rung giật nhãn cầu và tăng trương lực cơ) còn ở những bệnh nhân nhiễm độc các thuốc kích thích thần kinh giao cảm hay nhiễm trùng thần kinh trung ương (viêm màng não, viêm não) thường không có các triệu chứng này [1].

6. Điều trị: gồm 5 nguyên tắc chính:

• Ngưng tất cả thuốc tác động lên hệ serotonergic (Bảng 1)
• Điều trị hỗ trợ để đưa các dấu hiệu sống về bình thường
• An thần bằng benzodiazepines
• Dùng các thuốc đối vận serotonin (antidote)
• Đánh giá sự cần thiết dùng lại các thuốc serotonergic sau khi hết các triệu chứng

Bảng 4: Nguyên tắc xử trí hội chứng serotonin

a. Điều trị hỗ trợ: bao gồm

• Đảm bảo cung cấp oxy (đảm bảo SaO2≥94%) và bù dịch đường tĩnh mạch khi có giảm thể tích và tăng thân nhiệt
• Theo dõi các dấu hiệu tim mạch qua monitoring
• Ổn định các dấu hiệu song.

b. An thần

Với bệnh nhân kích động nhiều, nên an thần tốt thay vì cố định bệnh nhân tại giường, vì có thể dẫn đến co cơ nhiều, gây tăng thân nhiệt và toan lactic nặng [2]. Trong trường hợp này, benzodiazepines là thuốc được chọn. Thuốc đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát triệu chứng kích thích, đồng thời cũng giúp giảm huyết áp và nhịp tim trong các trường hợp nhẹ.

Liều benzodiazepines tĩnh mạch thường dùng: diazepam 5-10mg hoặc lorazepam 2-4mg, có thể lặp lại mỗi 8-10 phút dựa vào đáp ứng của bệnh nhân. Nên tránh sử dụng các butyrophenones (droperidol, haloperidol) do các thuốc này có tác dụng anticholinergic có thể làm giảm tiết mồ hôi, gây khó khăn trong xử trí tăng thân nhiệt [1].

c. Ổn định các triệu chứng thần kinh tự động:

Ổn định các triệu chứng thần kinh tự động có thể rất khó trong tình huống huyết áp và nhịp tim dao động nhiều. Do đó, các trường hợp tăng huyết áp/tăng nhịp nhịp nặng nên xử trí bằng các thuốc tác dụng nhanh, ví dụ: esmolol và nitroprusside, chỉnh liều để đạt mục tiêu mong muốn. Thuốc tác dụng kéo dài như propranolol nên tránh sử dụng [1][2].

Trong trường hợp huyết áp thấp (thường do MAOIs) nên xử trí bằng các amine kích thích giao cảm trực tiếp (phenylephrine, epinephrine, norepinephrine) và tránh các thuốc tác dụng gián tiếp (ví dụ: dopamine) vì thuốc này chuyển hóa thành epinephrine và norepinephrine; mà dưới tác dụng ức chế monoamine oxidase thì sự sản xuất epinephrine và norepinephrin ở mức độ tế bào không được kiểm soát, do đó dễ gây các rối loạn huyết động [1][2].

d. Kiểm soát tăng thân nhiệt:

Tăng thân nhiệt trong SS là do tăng hoạt động cơ quá mức chứ không phải do thay đổi điểm điều nhiệt của vùng dưới đối như trong sốt nên các thuốc hạ sốt như paracetamol không có vai trò gì [2].

Kiểm soát thân nhiệt tích cực và hiệu quả giúp làm giảm nguy cơ xuất hiện các biến chứng của SS: co giật, hôn mê, DIC, hạ huyết áp, nhịp nhanh thất, toan chuyển hóa [5].

Thân nhiệt trên 41.1⁰C cần được an thần, giãn cơ và đặt nội khí quản. Kĩ thuật nội thông khí quản nối tiếp nhanh (RSI) sử dụng các thuốc giãn cơ nên được áp dụng. Etomidate (0.3mg/kg IV) và succinylcholine (1.5-2mg/kg IV) thường được sử dụng; succinylcholine nên tránh ở bệnh nhân tăng kali máu (có thể gặp trong suy thận hay tiêu cơ vân). Sau đặt nội khí quản, nên duy trì giãn cơ bằng verocunium và an thần hiệu quả.

e. Antidote: Cyproheptadine.

Nếu benzodiazepine và các biện pháp điều trị hỗ trợ không hiệu quả, cần sử dụng cyproheptadine. Đây là một chất đối vận thụ thể histamine-1 với tác dụng đối vận không chọn lọc lên cả thụ thể 5-HT1A và 5-HT2A. Chất này cũng có tác dụng anticholinergic yếu. Tuy nhiên bằng chứng về hiệu quả của thuốc này còn hạn chế [1].

Dạng bào chế: viên nén 4mg hoặc siro 2mg/5mL. Khi sử dụng làm antidote trong SS, liều khởi đầu cyproheptadine là 12mg, sau đó duy trì với liều 2mg mỗi 2 giờ cho đến khi cải thiện triệu chứng. Cyproheptadine chỉ có dạng uống, nhưng có thể nghiền thuốc và cho uống qua sonde dạ dày.

Cyproheptadine cũng có tác dụng an thần. Đồng thời có thể gây hạ huyết áp thoáng qua do làm đảo ngược tác dụng của serotonin trên trương lực mạch máu. Tác dụng này thường được kiểm soát bằng bù dịch tĩnh mạch. Cyproheptadine FDA được xếp loại B trong thai kỳ [5].

Ngoài ra, các thuốc chống loạn thần có tác dụng đối vận 5-HT2A như olanzapine và chlorpromazine cũng được đề cập như các antidote trong SS, tuy nhiên, hiệu quả của các thuốc này chưa được chứng minh và thường không được khuyến cáo sử dụng. Chlorpromazine có thể gây hạ huyết áp tư thế và tăng thân nhiệt [1].

Kết luận:

Hội chứng serotonin là một hội chứng lâm sàng có biểu hiện đa dạng, trong nhiều trường hợp có thể đe dọa tính mạng. Do đó, cần cảnh giác với hội chứng này trên thực hành lâm sàng khi sử dụng các thuốc tác động lên hệ serotonergic, đồng thời, có thể dự phòng sự xuất hiện của hội chứng này bằng cách tuân thủ các nguyên tắc dùng thuốc, đặc biệt nên tránh phối hợp nhiều thuốc có thể dẫn đến hội chứng này nếu có thể.

Tài liệu tham khảo

1. Boyer EW, Traub SJ, Grayzel J. Serotonin syndrome (Serotonin toxicity). In: UpToDate;2020. Accessed Mar 2020.
2. Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. N Engl J Med 2005; 352:1112
3. Scotton WJ, Hill LJ, Williams AC, Barnes NM. Serotonin Syndrome: Pathophysiology, Clinical Features, Management, and Potential Future Directions. Int J Tryptophan Res. 2019 Sep 9;12:1178646919873925.
4. Jacqueline Volpi-Abadie et al. Serotonin Syndrome. The Ochsner Journal 13:533–540, 2013
5. Mills KC. Serotonin syndrome. A clinical update. Crit Care Clin 1997; 13:763
6. Mason PJ, Morris VA, Balcezak TJ. Serotonin syndrome. Presentation of 2 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2000; 79:201.
7. Dunkley EJ, Isbister GK, Sibbritt D, et al. The Hunter Serotonin Toxicity Criteria: simple and accurate diagnostic decision rules for serotonin toxicity. QJM 2003; 96:635.