Kê đơn cho bệnh nhân bất thường về xét nghiệm chức năng gan

KÊ ĐƠN CHO BỆNH NHÂN CÓ BẤT THƯỜNG VỀ

XÉT NGHIỆM CHỨC NĂNG GAN

Nguồn: Emily Smith, Paul Desmond, “Prescribing in patients with abnormal liver function tests”, Australia Family Physician (AFP), Volume 42, No.1, January/February 2013 Pages 30-33

Người dịch: DS. Đỗ Thị Thu Thủy – BV Y học cổ truyền TW

Hiệu đính: DS. Võ Thị Hà

Bối cảnh

Việc kê đơn thuốc cho bệnh nhân có những bất thường trong xét nghiệm chức năng gan (XNCNG) đòi hỏi sự cân nhắc cẩn thận. Cần nỗ lực xác định nguyên nhân gấy bất thường chức năng gan. Cần xác định xem bệnh nhân có bị xơ gan hay không vì điều này sẽ ảnh hưởng lớn tới việc kê đơn.

Mục tiêu

Hai khía cạnh của việc kê đơn thuốc ở bệnh nhân có bất thường trong xét nghiệm chức năng gan sẽ được đề cập trong nghiên cứu này: việc sử dụng các thuốc có khả năng gây hại cho gan ở những bệnh nhân có XNCNG bất thường, và khi nào cần xem xét hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân xơ gan.

Thảo luận

Các phản ứng thuốc đặc ứng là phổ biến tương tự ở các bệnh nhân có chức năng gan bình thường hay bất thường. Trong các bệnh gan tiến triển, các thuốc chuyển hóa và/hoặc bài tiết ở gan chiếm ưu thế, đặc biệt là những thuốc có khoảng điều trị hẹp, nên được sử dụng một cách thận trọng. Trong trường hợp xơ gan mất bù, việc kê đơn có khả năng cần thay đổi.

Từ khóa: bệnh gan, các chế phẩm dược/kê đơn và liều lượng.

Ca lâm sàng

Bệnh nhân D., 54 tuổi, có biểu hiện nghi ngờ về khả năng cholesterol cao. Bà không có bệnh sử đáng kể và hiện tại không dùng thuốc kê đơn hay không kê đơn gì. Anh trai bà, 58 tuổi, bị rối loạn mỡ máu và có triệu chứng của bệnh mạch vành, nhưng gia đình không có tiền sử khác về bệnh tim mạch. Bệnh nhân D. mạnh khỏe, không có triệu chứng bệnh tim mạch. Bà uống 1-2 cốc rượu, 2 ngày mỗi tuần, chỉ số khối cơ thể (BMI) là 31 với vòng eo 96cm. Khám lâm sàng không có gì nổi bật. Các xét nghiệm máu cơ bản được thực hiện với kết quả được chỉ ra dưới đây (giá trị bình thường được thể hiện trong ngoặc đơn):

Vìcác xét nghiệm chức năng gan bất thường(XNCNG), các xét nghiệm huyết thanh virus và tự miễn được thực hiện và cho kết quả bình thường. Siêu âm bụng cho thấy gan hơi to kèm nhiễm mỡ nhưng không có bằng chứng của xơ gan hay tăng huyết áp kịch phát.

Vậy nguyên nhân bất thường về xét nghiệm chức năng gan của bệnh nhân D. là gì và liệu pháp statin có cần dùng?

Thảo luận trường hợp

Nguyên nhân thường gặp nhất của bất thường các XNCNG của bệnh nhân D. là bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (GNMKDR). Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu bao gồm một số bệnh về gan khác nhau, từ gan nhiễm mỡ đơn thuần đến viêm gan nhiễm mỡ không do rượu  và xơ gan. Tăng nhẹ enzyme alanine transaminase (ALT) và gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) thường thấy trong tình trạng này. Bilirubin thường là bình thường trừ khi có xuất hiện xơ gan. Việc đánh giá nguyên nhân gây bất thường chức năng gan ở bất kì bệnh nhân nào, điều quan trọng là nhận ra những nguyên nhân thông thường của bệnh gan, bao gồm bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, nhiễm trùng cấp hay mạn tính, bệnh đường mật, uống rượu, độc tính của thuốc (thông thường là kháng sinh, thuốc chống co giật, paracetamol), các thuốc thảo mộc và, ít gặp hơn, các bệnh tự miễn, bao gồm bệnh tiêu chảy mỡ. Bảng 1 liệt kê các kháng sinh và thuốc chống co giật thường được kê đơn bởi các bác sĩ có thể gây hại gan. Bảng cũng liệt kê một số chế phẩm không kê đơn có thể gây hại gan. Nguyên nhân thường có thể được xác định dựa trên khai thác tiền sử đơn giản, kiểm tra và xét nghiệm huyết thanh virus và tự miễn. Siêu âm ổ bụng thường có thể hỗ trợ trong chẩn đoán các nguyên nhân ngoài gan gây bất thường các XNCNG, bao gồm bệnh đường mật, và cũng có thể đánh giá giải phẫu gan và chụp X-quang để phát hiện tăng huyết áp tĩnh mạch cửa (portal hypertension). Trên cơ sở lâm sàng, các đánh giá huyết học và sinh hóa, và hình ảnh X-quang, không có bằng chứng bệnh nhân này bị xơ gan. Không có dấu hiệu của bệnh gan mạn tính. Chức năng tổng hợp của gan, đánh giá bằng cách đo INR và albumin, được bảo tồn. Số lượng tiểu cầu, được dùng như dấu hiệu thay thế để phát hiện lách to và tăng huyết áp cửa, là bình thường ở bệnh nhân này. Siêu âm ổ bụng là hữu ích nếu có dấu hiệu đặc trưng của tăng huyết áp cửa (lách to, tĩnh mạch cửa chính phì đại, cổ chướng, tái tạo dòng chảy của tĩnh mạch cạnh rốn hay sự hiện diện của shunt cửa – chủ). Ở bệnh nhân này, siêu âm ổ bụng không cho thấy bằng chứng tăng huyết áp cửa.

Các biểu hiện lâm sàng trên gan phổ biến của liệu pháp statin là sự tăng không có triệu chứng các enzyme aminotransferase (thường thoáng qua) và điều này xuất hiện ở tất cả các thuốc thuộc nhóm statin.[1] Tỷ lệ của bất thường này với các statin khác nhau là nhỏ hơn 3% và tác dụng này tăng phụ thuộc nhẹ liều [2]. Dường như nguy cơ độc gan không tăng khi sử dụng các statin ở bệnh nhân GNMKDR[2].

Có rất ít bằng chứng cho thấy tổn thương gan do statin cao hơn ở các bệnh nhân bất thường về các XNCNG hay bị xơ gan. Với các lợi ích bảo vệ tim mạch đã được chứng minh của liệu pháp statin ở các bệnh nhân bị rối loạn mỡ máu, chúng tôi khuyến cáo nên dùng liệu pháp statin cho bệnh nhân này. Các lợi ích của liệu pháp statin trên mô học gan và các enzyme gan ở các bệnh nhân GNMKDRđã không được chứng minh trong phần lớn thử nghiệm ngẫu nhiên và do đó điều trị này không được khuyến cáo cho GNMKDRđơn độc khi thiếu các chỉ định cần thiết để dùng liệu pháp statin [3]. Ở bệnh nhân này, giống như trong tất cả các bệnh nhân khi bắt đầu điều trị bằng statin, lượng aminotransferase nên được theo dõi và bệnh nhân nên được đánh giá lâm sàng về các dấu hiệu nhiễm độc gan hay tổn thương cơ.

Dược lâm sàng và chuyển hóa thuốc ở bệnh nhân bị bệnh gan

Chuyển hóa thuốc ở gan

Gan là cơ quan chuyển hóa chính trong cơ thể và đóng vai trò trung tâm trong chuyển hóa và thanh thải các chất. Chính điều này đã giải thích vì sao tổn thương gan do thuốc là một vấn đề quan trọng.

Tổn thương gan do thuốc

Thuốc có thể gây tổn thương gan cấp hay mạn tính, tùy thuộc phương thức hoạt động của chúng. Các tác nhân gây hại gan, bao gồm cả các thuốc, rơi vào 2 loại:

• Các độc tố gan nội tại và cưỡng bức (ví dụ paracetamol, methotrexate) với các tác dụng có hại có thể dự đoán và phụ thuộc liều.
• Các độc tố gan đặc ứng (ví dụ nhóm statin, amoxicillin, azathioprine) với tác dụng có hại tại gan không dự báo được và không phụ thuộc liều.[4]

Trong trường hợp các độc tố gan đặc ứng, không có nguy cơ gia tăng nhiễm độc gan ở các bệnh nhân có các XNCNG bất thường hay xơ gan. Tuy nhiên, cần phải cân nhắc trong trường hợp bệnh nhân xơ gan, dự trữ gan bị giới hạn trong khi tổn thương tế bào gan hay ứ mật do thuốc. Do đó, việc kê đơn bất kì thuốc nào có độc với gan cho bệnh nhân xơ gan nên được thực hiện một cách thận trọng, vì tổn thương gan do thuốc có thể thúc đẩy gan mất bù.

Việc kê đơn các thuốc có độc tố gan nội tại và cưỡng bức cần xem xét cẩn thận cho bệnh nhân xơ gan do những nguyên nhân sẽ được thảo luận ở trên. Tuy nhiên, các bệnh nhân có XNCNG bất thường không có xơ gan, việc chuyển hóa thuốc dường như không có ảnh hưởng đáng kể.⁴

Tại sao sự chuyển hóa thuốc suy yếu ở bệnh nhân xơ gan?

Gan là cơ quan chuyển hóa thuốc chính. Nhiều thay đổi sinh lý xảy ra ở xơ gan có tác động đến tác dụng của thuốc, làm tăng nguy cơ gây độc cho gan. Có nhiều bước trong quá trình chuyển hóa thuốc tại gan. Các bước này phụ thuộc vào 2 yếu tố: lưu lượng máu qua gan và khả năng chuyển hóa thuốc của gan. Ở bệnh nhân xơ gan, sự biến đổi dược động học xảy ra do nhiều thay đổi sinh lý tổng hợp bao gồm:

• Giảm số lượng tế bào gan
• Sự nối tắt mạch máu thông qua mạch cửa chủ bên (porta-systemic collaterals) (xảy ra do tăng huyết áp cửa.
• Giảm nồng độ protein gắn thuốc (albumin giảm ở những người suy yếu chức năng gan do giảm tổng hợp albumin)
• Thay đổi dược lực học

Sự suy giảm chuyển hóa thuốc tỷ lệ thuận với mức độ suy chức năng gan.⁵ Bệnh nhân xơ gan còn bù và chức năng tổng hợp gần bình thường sẽ ít suy giảm khả năng chuyển hóa thuốc so với bệnh nhân xơ gan mất bù có dấu hiệu suy giảm chức năng tổng hợp kèm tăng huyết áp cửa.⁶ Không có các hướng dẫn dựa trên bằng chứng về dùng thuốc ở bệnh nhân xơ gan, nhưng chúng tôi khuyến cáo cần đánh giá từng cá thể bệnh nhân và quyết định kê đơn dựa trên các yếu tố như chức năng tổng hợp, tình trạng dinh dưỡng, chức năng thận và sự hiện diện hay vắng  mặt tăng huyết áp cửa.

Đánh giá chức năng gan: có xơ gan hay không?

Sinh thiết gan vẫn là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán và đánh giá mức độ nghiêm trọng của xơ hóa gan và xơ gan. Tuy nhiên sinh thiết gan là một thủ thuật xâm lấn và có thể cho kết quả sai nếu lấy mẫu sai, do đó đòi hỏi cần có các phương thức chẩn đoán không xâm lấn khác.⁷ Những chỉ số huyết thanh đánh giá cơ bản chức năng tổng hợp gan, như là số lượng tiểu cầu, là hữu ích vì có mối liên quan đáng kể đến mức độ suy gan. Trong trường hợp xơ gan thường có đánh giá suy giảm chức năng tổng hợp gan: albumin thấp và chỉ số INR thường tăng lên thường tăng lên. Một vài cơ chế làm giảm lượng tiểu cầu ở bệnh nhân xơ gan, bao gồm việc tiêu hủy tiểu cầu do lách to, giảm sản xuất thrombopoietin ở gan và ức chế tủy xương.

Không có một chỉ số đơn độc nào có thể đo lường chức năng gan, do đó việc dự đoán dược động học trở nên khó khăn.⁵ Do khả năng chuyển hóa thuốc giảm tỷ lệ thuận với suy giảm chức năng gan, nên một nổ lực đó là cố gắng dự đoán mức độ nghiêm trọng của xơ gan. Bệnh nhân bị xơ gan còn bù có thể dự đoán chuyển hóa thuốc vẫn tốt và ít đòi hỏi sự hiệu chỉnh liều thuốc. Bệnh nhân xơ gan mất bù sẽ có các dấu hiệu lâm sàng bao gồm bệnh não gan, vàng da hay cổ trướng. Bệnh nhân giảm tiểu cầu hay có dấu hiệu tăng huyết áp cửa khi siêu âm ổ bụng có nhiều khả năng có bệnh gan tiến triển và có nguy cơ mất bù. Đó là những bệnh nhân mà dùng thuốc có chuyển hóa tại gan là chủ yếu nên được kê đơn thận trọng.

Ở những bệnh nhân có bệnh gan tiến triển, chúng tôi khuyến cáo kê đơn các thuốc chuyển hóa và đào thải chủ yếu ở gan với liều thấp hơn liều thuốc thông thường, hoặc kéo dài quãng thời gian giữa 2 lần dùng thuốc. Liều thuốc chỉ nên được tăng sau khi kiểm tra lâm sàng và xác nhận chức năng sinh hóa của gan ổn định. Các thuốc có khoảng điều trị hẹp (bao gồm diazepam và warfarin) cũng nên được dùng cẩn trọng ở bệnh nhân xơ gan, với liều thấp ban đầu và tăng liều từ từ theo khả năng dung nạp.⁸

Những cân nhắc bổ sung ở bệnh nhân xơ gan

Rối loạn điện giải và hội chứng gan thận do furosemide xuất hiện là phản ứng phụ thường gặp của thuốc ở bệnh nhân bị bệnh gan. Aminoglycoside cũng có thể tăng tính nhạy cảm của bệnh nhân với suy thận nếu có xơ gan.⁵ Ngoài ra, sự đáp ứng mô với các tác dụng dược lý của một số thuốc có thể thay đổi, bằng chứng là sự tăng tính nhạy cảm của não ở bệnh nhân xơ gan với tác động của nhiều thuốc thần kinh. Các thuốc cũng có thể cản trở các quá trình sinh lý thích nghi gây ra bởi bệnh gan. Các thuốc ức chế men chuyển (ACEIs) và các thuốc chống viêm phi steroid (NSAIDs) đối kháng hoạt động tăng cường của hệ renin-angiotensin trong bệnh gan tiến triển, do đó tạo ra nguy cơ cao bị hạ huyết áp quá mức (do ACEI) và suy thận cấp (do NSAID).⁹ Nhóm Benzodiazepin và thuốc giảm đau gây ngủ có thể làm tăng nguy cơ bệnh não gan ở bệnh nhân xơ gan và nên được sử dụng thận trọng.

Quy định kê đơn ở bệnh nhân có chức năng gan bất thường nhưng không có xơ gan

Ở những bệnh nhân có chức năng gan bất thường nhưng không có dấu hiệu xơ gan không có bằng chứng cần thay đổi hành vi kê đơn. Các xét nghiệm chức năng gan nên được theo dõi khi dùng các thuốc đã được biết gây ra tổn thương gan và các thuốc được dừng trong trường hợp men gan thay đổi hay có bằng chứng suy gan cấp tính.

Tóm tắt

Có vẻ như có rất ít bằng chứng về thay đổi thực hành kê đơn ở bệnh nhân có bất thường về xét nghiệm chức năng gan trong trường hợp xơ gan mất bù. Các phản ứng đặc ứng gây tổn thương gan do thuốc dường như không có tăng khả năng xảy ra ở bệnh nhân đã có chức năng gan bất thường hay xơ gan khi so sánh với các trường hợp thông thường. Tuy nhiên, ở bệnh nhân có bệnh gan tiến triển cần cân nhắc các thay đổi dược động học và dược lực học phức tạp xảy ra. Trong các trường hợp này, thuốc có chuyển hóa và/hoặc bài tiết chủ yếu ở gan, đặc biệt những thuốc có khoảng điều trị hẹp, phải được sử dụng một cách cẩn trọng.

Bảng 2 liệt kê những thuốc thường được sử dụng mà trải qua chuyển hóa ở gan chủ yếu và/hoặc có hệ số chiết xuất qua gan cao.

Các thuốc này cần được sử dụng một cách đặc biệt cẩn trọng và liều thuốc cần được giảm thấp hơn mức khuyến cáo thông thường hoặc kéo dài khoảng cách dùng thuốc.

Các hướng dẫn dựa trên bằng chứng hỗ trợ bác sĩ lâm sàng về hiệu chỉnh liều của các thuốc này trên bệnh nhân bị bệnh gan tiến triển thường không có sẵn, tuy nhiên các nguồn thông tin như “Australian Medicines Handbook” (Sổ tay dược phẩm Úc) ¹⁰ cung cấp những lời khuyên độc lập về việc kê đơn trong suy gan. Vì những lý do này, việc dùng các thuốc này phải được thực hiện với các đánh giá lâm sàng cẩn thận và sự theo dõi thường xuyên. Không có một chỉ số đơn độc và đáng tin cậy nào có thể phản ánh chứ năng gan, do đó điều này quan trọng là các cán bộ lâm sàng có các kĩ năng để diễn giải các kết quả xét nghiệm và thực hành kê đơn phù hợp theo lâm sàng.

Các điểm lưu ý

• Khi có xơ gan mất bù, nên thay đổi hoạt động kê đơn
• Các phản ứng thuốc đặc trưng phổ biến ngang nhau ở bệnh nhân có hay không có bất thường về chức năng gan.
• Trong bệnh gan tiến triển, các thuốc chuyển hóa và/hoặc bài tiết chủ yếu ở gan, đặc biệt là thuốc có khoảng điều trị hẹp, cần được thận trọng khi sử dụng.

Tài liệu tham khảo

1. Pasternal RC, Smith SC, Bairez-Merz C, et al. ACC/AHA/NIHLBI clinical advisory on the use and safety of statin. Circulation 2002;106:1024–8.

2. Chalasani N. Statins and hepatotoxicity: focus on patients with fatty liver. Hepatology 2005;41:690–5.

3. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2002;346:1221–31.

4. Denk H. Drug induced liver injury. Verh Dtsch Ges Pathol 2002;86:120–5.

5. Amarapurkar DN. Prescribing medications in patients with decompensated liver cirrhosis. Int J Hepatol 2011;2011:519–26.

6. Rodighiero V. Effects on liver disease on pharmacokinetics. An update. Clinical Pharmacokinetics 1999;37:399–431.

7. Rockey DC, Caldwell SH, Goodman ZD, Nelson RC, Smith AD. Liver biopsy. Hepatology 2009;49:1017–44.

8. Verbeeck RK. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with hepatic dysfunction. Eur J Clin Pharmacol 2008;64:1147–61.

9. Westphal JF, Brogard JM. Drug administration in chronic liver disease. Drug Saf 1997;17:47–73.

10. Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook. Adelaide: Australian Medicines Handbook Pty Ltd, 2012.

11. Hautekeete ML. Hepatotoxicity of antibiotics. Acta Gastroenterol Belg 1995;58:290–6.

12. Liver Disease Research Branch of the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) and the Division of Specialized Information Services of the National Library of Medicine (NLM), National Institutes of Health. LiverTox database. Available at www.livertox.nlm. nih.gov [Accessed 12 November 2012].

13. Sloss A, Kubler P. Prescribing in liver disease. Aust Prescrib 2009;32:32–5