Khoa học bào chế và dược sĩ lâm sàng (phần 1): metoprolol giải phóng kéo dài

Người viết: Ds. Phạm Công Khanh – Bệnh viện Hoàn Mỹ Đà Nẵng

Lời mở đầu: Bài viết các bạn sắp đọc sẽ là bài viết mở đầu cho một chuyên đề về khoa học bào chế thuốc có những khía cạnh liên quan đến thực hành của người dược sĩ lâm sàng. Chuyên đề này không nhằm hướng dẫn lại những kiến thức cơ bản đã được giảng dạy ở nhà trường, mà trên nền tảng sẵn có đó, sẽ giới thiệu cho người đọc những điểm đáng lưu ý về mặt bào chế của những thuốc thường dùng và quen thuộc với dược sĩ, từ đó nâng cao kiến thức về thuốc cho dược sĩ bệnh viện nói chung trong quản lý và tư vấn sử dụng thuốc. Người viết cũng rất mong sẽ nhận được những sự hưởng ứng và đóng góp bài viết hay ý tưởng về chủ đề này từ quý đồng nghiệp trên cả nước.

     I. METOPROLOL VÀ SỰ PHÁT TRIỂN CỦA DẠNG THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

Metoprolol là một thuốc thuộc nhóm thuốc chẹn thụ thể beta-adrenergic, với đặc tính chọn lọc trên tim (chọn lọc thụ thể beta-1), được chỉ định trong các bệnh lý tim mạch như: tăng huyết áp, đau thắt ngực, loạn nhịp tim, và đặc biệt là suy tim. Metoprolol hiện là một trong bốn thuốc chẹn beta được chỉ định trong điều trị suy tim, cùng với carvedilol, bisoprolol và nebivolol, với hiệu quả trên lâm sàng đã được chứng minh qua kết quả của nghiên cứu MERIT-HF; và loại metoprolol được chấp thuận trong điều trị suy tim là metoprolol tác dụng kéo dài ở dạng muối succinate. Đây là điều rất cần được lưu ý khi chỉ định và sử dụng metoprolol trong thực hành lâm sàng.

Metoprolol được phát minh năm 1969 bởi hai nhà khoa học Bengt Ablad và Enar Carlsson, sau đó khởi đầu được lưu hành trên thị trường trong viên nén giải phóng tức thì ở dạng muối tartrate (có độ tan cao), tức là metoprolol tartrate. Giống như hầu hết các dạng bào chế giải phóng tức thì khác, dạng viên nén metoprolol tartrate này được hấp thu nhanh, tạo ra một nồng độ đỉnh (peak) trong huyết tương khá cao trong vòng 2 giờ sau khi uống, và đạt nồng độ đáy (trough) sau khoảng 6-8 giờ. Điều này dẫn đến một sự ức chế beta-1 quá mức và có thể bắt đầu tạo ra tác dụng ức chế beta-2 ở nồng độ đỉnh; sau đó lại mất tác dụng ức chế beta-1 ở mức điều trị khi nồng độ thuốc giảm xuống nồng độ đáy sau 6-8 giờ, làm cho thuốc phải được sử dụng ở chế độ đa liều (2 – 3 lần/ngày) (xem Biểu đồ 1).

Do đó, sự phát triển các dạng bào chế mới tác dụng kéo dài của metoprolol được thực hiện nhằm các mục đích: (1) kéo dài thời gian hấp thu của thuốc trong đường tiêu hóa; (2) đạt nồng độ thuốc hằng định trong huyết tương ở nồng độ điều trị mong muốn suốt 24 giờ; và (3) thuốc hầu như không có nồng độ đỉnh và đáy trong huyết tương. Để đạt mục tiêu trên, một dạng bào chế mới của metoprolol được phát triển là dạng bào chế đa vi hạt (multiple-unit formulation); trong đó, metoprolol (dưới dạng muối succinate) được phóng thích từ những đơn vị phân phối thuốc riêng lẻ, được gọi là các vi nang (microcapsules) (Biểu đồ 2).

Mỗi vi nang như vậy đóng vai trò như một đơn vị khuếch tán (diffusion cell) thuốc với cơ chế giải phóng hoạt chất trải qua 3 phase (Biểu đồ 3):

• Phase I: Metoprolol succinate ở thể rắn được chứa trong các pellet, mỗi pellet được bọc bởi một lớp màng bán thấm (semipermeable membrane) polymer không ly giải, cho phép chất lỏng thâm nhập vào bên trong lõi chứa hoạt chất thuốc.
• Phase II: Chất lỏng (dịch tiêu hóa) thâm nhập vào trong lõi của vi nang và bắt đầu hòa tan thuốc, tạo thành một dung dịch thuốc bão hòa. Dung dịch thuốc bão hòa này làm cho thuốc được giải phóng khuếch tán qua màng với một tốc độ hằng định (thường kéo dài hơn 20 giờ). Trong phase này, vẫn còn một lượng thuốc ở thể rắn chưa được hòa tan trong pellet.
• Phase III: Khi tất cả thuốc trong pellet đã được hòa tan, dung dịch thuốc trở nên không bão hòa (unsaturated), và làm giảm tốc độ giải phóng hoạt chất.

Với cơ chế giải phóng hoạt chất như trên, dạng muối metoprolol tartrate, vốn được dùng trong viên nén quy ước giải phóng tức thì, trở nên không còn thích hợp, bởi vì nó có độ tan quá cao trong nước (> 700 mg/ml), làm cho phase II của quá trình giải phóng hoạt chất diễn ra nhanh hơn.  Vì vậy, nó được thay thế bởi một dạng muối ít tan hơn trong nước, đó là metoprolol succinate (có độ tan 200 mg/ml trong nước). (Biểu đồ 4). Đây là lý do trên thị trường có biệt dược Betaloc giải phóng tức thì chứa metoprolol tartrate và Betaloc ZOK giải phóng kéo dài chứa metoprolol succinate (Hình 1).

     II. CÁC ĐẶC ĐIỂM DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƯỢC LỰC HỌC CỦA DẠNG METOPROLOL GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

     * Nồng độ thuốc trong huyết tương:

Để đánh giá sự thay đổi của nồng độ thuốc metoprolol dạng giải phóng kéo dài, so với dạng bào chế quy ước giải phóng tức thì, Ingrid Wieselgren và cs (1990) đã đánh giá nồng độ thuốc trong huyết tương ở 12 người trẻ khỏe mạnh, sau khi sử dụng metoprolol 50 mg ở dạng giải phóng tức thì hoặc kéo dài. Kết quả trong Biểu đồ 5 cho thấy, metoprolol giải phóng kéo dài cho một nồng độ đỉnh thấp hơn metoprolol giải phóng tức thì ở cùng hàm lượng, đồng thời, nồng độ thuốc trong máu duy trì hằng định suốt 24 giờ sau khi dùng thuốc.

Chính đặc tính duy trì nồng độ thuốc trong huyết tương ở một mức hằng định suốt 24 giờ này, metoprolol giải phóng kéo dài được gọi là có tính chất “động học bậc 0”, tức là Zero-order kinetics, viết tắt là ZOK. Đây chính là nguồn gốc cho chữ “ZOK” ở sau tên biệt dược Betaloc ZOK chứa hoạt chất metoprolol succinate.

Một nghiên cứu khác của Andersson và cs (1999) so sánh nồng độ huyết tương sau khi sử dụng metoprolol giải phóng tức thì 50 mg x 3 lần hoặc metoprolol giải phóng kéo dài 100 mg và 200 mg. Kết quả trong Biểu đồ 6 cho thấy nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống metoprolol giải phóng kéo dài 200 mg và metoprolol giải phóng tức thì 50 mg là tương đương nhau. Như vậy, có thể đơn giản hóa chế độ liều với metoprolol giải phóng kéo dài một lần trong ngày, thay vì sử dụng metoprolol giải phóng tức thì nhiều lần trong ngày.

Một nghiên cứu khác so sánh nồng độ thuốc trong huyết tương sau khi uống metoprolol giải phóng kéo dài ở các hàm lượng 50 mg, 100 mg và 200 mg ở 10 người tình nguyện khỏe mạnh. Kết quả trong Biểu đồ 7 cho thấy nồng độ thuốc trong huyết tương thay đổi tương ứng với hàm lượng thuốc sử dụng. Sở dĩ như vậy là vì sự giải phóng hoạt chất trong công thức bào chế được kiểm soát bởi màng bán thấm bao xung quanh các pellet riêng lẻ, do đó, sự giải phóng hoạt chất từ mỗi pellet không bị ảnh hưởng bởi liều dùng tổng. Điều này cho phép các nhà lâm sàng có thể thuận tiện điều chỉnh liều thuốc để đạt được nồng độ thuốc trong huyết tương mong muốn cho mỗi người bệnh.

     * Ảnh hưởng của pH và thức ăn đến sự giải phóng và hấp thu thuốc:

Một trong những yêu cầu của dạng bào chế metoprolol giải phóng kéo dài là tốc độ giải phóng hoạt chất cần độc lập với sự thay đổi pH sinh lý trong đường tiêu hóa. Một nghiên cứu in vitro với kết quả trong Biểu đồ 8 cho thấy, sự giải phóng hoạt chất của metoprolol giải phóng kéo dài là không thay đổi với sự biến thiên của pH trong khoảng sinh lý, trong suốt thời gian hơn 20 giờ.

Sử dụng thuốc cùng thức ăn cho thấy làm tăng sinh khả dụng của metoprolol lên khoảng 40% khi thuốc ở dạng quy ước giải phóng tức thì. Tuy nhiên, đối với dạng giải phóng kéo dài, sự ảnh hưởng của thức ăn đến sinh khả dụng của thuốc được dự đoán có thể là ít hơn, vì thuốc được giải phóng từ từ trong suốt 24 giờ, cho nên chỉ một lượng nhỏ của thuốc được hấp thu (và có thể bị ảnh hưởng) trong vài giờ đầu tiên sau bữa ăn. Điều này được kiểm chứng trong một nghiên cứu trên 12 người tình nguyện khỏe mạnh, được phân ngẫu nhiên vào nhóm dùng thuốc khi đói (fasting) và khi ăn no (non-fasting). Kết quả từ Biểu đồ 9 cho thấy nồng độ thuốc trong huyết tương là tương tự ở cả 2 nhóm, như vậy thức ăn không có ảnh hưởng đáng kể đến sinh khả dụng của metoprolol giải phóng kéo dài.

     * Đặc tính dược lý và tính chọn lọc của thuốc trên tim:

Dạng metoprolol giải phóng kéo dài đã chứng minh được việc duy trì nồng độ thuốc trong huyết tương hằng định trong suốt 24 giờ. Tuy nhiên, cần có những dữ liệu để kiểm chứng nồng độ thuốc trong huyết tương đó đủ để đạt được tác dụng dược lý mong muốn. Vẫn từ kết quả nghiên cứu của Ingrid Wieselgren và cs (1990) cho thấy, dựa trên sự ảnh hưởng làm giảm nhịp tim khi gắng sức, metoprolol giải phóng kéo dài tạo ra một sự giảm nhịp tim kéo dài hằng định suốt 24 giờ so với metoprolol giải phóng tức thì cùng hàm lượng. Điều này đồng nghĩa với việc thuốc có tác dụng ức chế beta-1 hằng định trong suốt thời gian duy trì nồng độ trong máu (Biểu đồ 10).

Trong một nghiên cứu đã trình bày phần trên cho thấy, nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương là tương đương khi so sánh metoprolol giải phóng kéo dài 200 mg và metoprolol giải phóng tức thì 50 mg. Tuy nhiên, câu hỏi đặt ra ở đây, là liệu metoprolol ở hàm lượng đến 200 mg như vậy có còn đặc tính chọn lọc trên tim? Một nghiên cứu của Löfdahl CG và cs. (1988) đã góp phần trả lời cho câu hỏi này.

Như chúng ta đã biết, receptor beta-2 phân bố nhiều tại phế quản có tác dụng làm giãn cơ trơn phế quản khi được kích thích, làm giảm sức cản đường hô hấp, do đó làm tăng thể tích thở ra gắng sức trong 1 giây (FEV₁ – forced expiratory volume in one second). Terbutaline là một amin tổng hợp, có tác dụng đồng vận thụ thể beta-2 gây giãn cơ trơn phế quản, do đó cũng làm tăng FEV₁.

Trong nghiên cứu của Löfdahl CG trên đối tượng bệnh nhân hen phế quản, sau khi phun khí dung terbutaline, FEV₁ tăng lên và không có sự khác biệt đáng kể giữa nhóm bệnh nhân dùng metoprolol ZOK 100 mg và 200 mg so với nhóm dùng placebo. Tuy nhiên, ở nhóm sử dụng atenolol 100 mg, FEV₁ giảm có ý nghĩa thống kê so với nhóm dùng metoprolol ZOK 100/200 mg và placebo. Điều này có thể được hiểu là atenolol có tính chọn lọc thấp hơn metoprolol nên đã có sự tương tác (ức chế) thụ thể beta-2 làm giảm FEV₁. Ngược lại, metoprolol giải phóng kéo dài có tính chọn lọc trên tim cao hơn, và không tương tác với thụ thể beta-2 như bệnh nhân sử dụng placebo, dù là sử dụng ở hàm lượng cao 200 mg. (Biểu đồ 11).

     III. KẾT LUẬN

Metoprolol giải phóng kéo dài bào chế dưới dạng hệ đa vi hạt (pellets) đã đáp ứng được các mục tiêu trong việc phát triển thuốc, như: duy trì một nồng độ thuốc hằng định trong huyết tương, đồng thời duy trì được đặc tính dược lý suốt 24 giờ và tính chọn lọc trên tim của thuốc, sự giải phóng và hấp thu không phụ thuốc vào pH và bữa ăn. Qua một trường hợp của metoprolol, có thể thấy rằng nếu đi sâu tìm hiểu thì người dược sĩ lâm sàng sẽ có những hiểu biết sâu sắc về đặc điểm bào chế của thuốc, góp phần vào việc tư vấn sử dụng thuốc hợp lý cho nhân viên y tế và tiếp tục thể hiện vai trò là một chuyên gia về thuốc trong hệ thống chăm sóc sức khỏe.

Tài liệu tham khảo:

1. Leon Shargel, Andrew B.C. Yu (2016). Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics 7th edition, McGraw-Hill Education.
2. Wikstrand J. Achieving optimal β1-blockade with metoprolol CR/Zok. Basic Res Cardiol. 2000;95(suppl 1):I46–I51.
3. Tangeman HJ, Patterson JH. Extended-release metoprolol succinate in chronic heart failure. Ann. Pharmacother. 2003;37:701–710.
4. Plosker G.L, Clissold S.P. Controlled release metoprolol formulations. A review of their pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in hypertension and ischaemic heart disease. Drugs. 1992;43(3):382–414.
5. Wikstrand J. Pharmacokinetic considerations of formulation: Extended-release metoprolol succinate in the treatment of heart failure. J. Cardiovascular Pharmacology. 2003;41:151–57.
6. Sandberg A., Ragnarsson G., Jonsson U.E., Sjogren J. Design of a new multiple-unit controlled-release formulation of metoprolol–metoprolol CR. Eur. J Clin. Pharmacol. 1998;33:S3–S7.
7. Wieselgren I. Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of metoprolol controlled release (CR/ZOK) 50 mg in young subjects. J Clin Pharmacol. 1990;30:28–35.
8. Löfdahl, C.G., Dahlöf, C., Westergren, G. et al. Eur J Clin Pharmacol (1988) 33(Suppl 1): S25.