Liều tiêm truyền kéo dài cho kháng sinh nhóm Beta-lactam

Dịch: SVD4. Huỳnh Thị Thảo Uyên – Trường ĐH Y Dược Huế

Hiệu đính: DS. Võ Thị Hà

Nguồn: Prolonged-Infusion Dosing of Beta-Lactam Antibiotics. US Pharm. 2015;40(4):HS19-23. Link

Các vi khuẩn đa kháng (MDR) đang ngày càng là một mối quan tâm lớn trên toàn thế giới. Những khó khăn trong việc phòng chống nhiễm khuẩn, cùng với việc lạm dụng các thuốc kháng sinh, đã đẩy nhanh sự gia tăng của các chủng kháng thuốc. Nhiễm khuẩn do các tác nhân này đã góp phần làm tăng thêm thời gian lưu trú bệnh viện, tỉ lệ tử vong và các chi phí chăm sóc sức khoẻ tổng quát. Tổ chức Y tế Thế giới (The World Health Organization) và Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (Infectious Diseases Society of America) đã xác định các vi khuẩn đa kháng là một trong những trở ngại hàng đầu của nền y học hiện đại.

Sự đề kháng kháng sinh luôn bám sát sự phát triển của một loại kháng sinh mới. Thời gian cần thiết để tìm ra, nghiên cứu và phê duyệt một loại kháng sinh mới thường dài hơn rất nhiều thời gian phát hiện sự đề kháng khi bắt đầu đưa thuốc này vào sử dụng rộng rãi. Dù cho hiện trạng đề kháng với kháng sinh đang phát triển ngày càng mạnh mẽ, nhưng trong những năm gần đây, có rất ít các loại kháng sinh mới được phát hiện, đòi hỏi chúng ta cần phải tối ưu hoá các liệu pháp hiện có.

Beta-lactam là một nhóm kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian. Dựa trên ba thông số dược lực học mô tả bởi các kháng sinh, hiệu quả tối ưu của các thuốc beta-lactam đạt được khi nồng độ tự do của thuốc cao hơn nồng độ ức chế tối thiểu vi khuẩn (minimum inhibitory concentration – MIC) của một thuốc được duy trì trong một thời gian dài so với khoảng cách đưa liều thuốc khuyến cáo (T>MIC) (Hình 1). Khi tiêm truyền với thời gian kéo dài (3 – 4 giờ) hoặc tiêm truyền liên tục đường IV, các thuốc beta-lactam có khả năng đạt được những mục tiêu dược lực học cao hơn so với cách truyền gián đoạn 30 phút tiêu chuẩn. Khi tỷ lệ kháng thuốc đang ngày càng tăng lên, các cải tiến về dược lực học có thể cho những kết quả lâm sàng thành công thậm chí trên cả các bệnh nhân nhiễm vi khuẩn đề kháng thuốc. Cefepime, meropenem và piperacillin-tazobactam là những beta-lactam cho kết quả nghiên cứu tốt nhất với phương pháp sử dụng liều này, vì các thuốc phổ rộng này có những hoạt tính đáng tin cậy trên hầu hết các vi khuẩn gram âm, kể cả Pseudomonas aeruginosa. Các beta-lactam khác hiện chưa được nghiên cứu rộng rãi với chế độ đưa liều mới này vì các mục tiêu dược lực học khá lý tưởng đã đạt được kể cả khi sử dụng ở liều tiêu chuẩn.

Hình 1. Dược lực học của các kháng sinh

AUC: vùng dưới đường cong; MIC: nồng độ tối thiểu ức chế vi khuẩn;

T > MIC: nồng độ kháng sinh cao hơn MIC

NÂNG CAO KHẢ NĂNG ĐẠT ĐƯỢC CÁC MỤC TIÊU

Sự thành công vi sinh học phụ thuộc vào các thông số Dược động học, Dược lực học và MIC của vi khuẩn. Như đã được đề cập trước đó, mục tiêu Dược lực học dành cho các kháng sinh beta-lactam là thời gian để nồng độ thuốc duy trì ở mức cao hơn MIC của tác nhân gây nhiễm khuẩn. Sử dụng beta-lactam càng thường xuyên thì càng làm tăng khoảng thời gian này. Đối với các nhóm carbapenem, cephalosporin và penicillin, phần trăm tối ưu tỷ lệ thời gian nồng độ thuốc lớn lớn hơn MIC so với khoảng cách đưa liều tương ứng là 40%, 60-70% và 50%.

Vì sự khác biệt giữa các cá thể là khá lớn, nên việc đạt được các mục tiêu dược lực học bằng những phương thức đưa liều khác nhau cũng thường được dự đoán thông qua các kỹ thuật thống kê phức tạp, ví dụ như phương pháp mô phỏng Monte Carlo (MCS). Trong các mô phỏng này, khả năng đạt được mục tiêu (probability of target attainment-PTA; ví dụ, nồng độ thuốc cao hơn MIC khoảng 50% khoảng cách đưa liều với nhóm penicillin) được ước tính cho một quần thể. Một liều được xem là tối ưu khi PTA ≥ 90% trong quần thể.

Tiêm truyền kéo dài hoặc liên tục sẽ cho kết quả PTA cao hơn với các vi khuẩn có MIC gần hoặc vượt quá ngưỡng nhạy cảm. Ngược lại, tiêm truyền kéo dài hoặc liên tục lại không làm cải thiện được PTA ở các vi khuẩn có MIC thấp, vì liều tiêu chuẩn đã đạt được những mục tiêu Dược lực học cần thiết. Đa số các beta-lactam đào thải chủ yếu qua thận, và các rối loạn chức năng thận sẽ kéo dài thời gian đào thải thuốc, do đó truyền thuốc kéo dài dường như không có khả năng cải thiện PTA ở các bệnh nhân này. Tiêm truyền thuốc kéo dài cũng đã được chứng minh có các tính chất Dược lực học tương tự như tiêm truyền thuốc liên tục, và nó có thể có ít các vấn đề về tiêm thuốc hơn vì không bắt buộc phải cần dây truyền IV chuyên dụng. Với những lý do đó, bài báo này sẽ chủ yếu thảo luận về những ý nghĩa lâm sàng của tiêm truyền kéo dài các kháng sinh beta-lactam trong các nghiên cứu lâm sàng.

CHẾ ĐỘ LIỀU

Có rất nhiều chế độ liều khác nhau đã được thử nghiệm và nghiên cứu. Một số các chế độ liều phổ biến nhất đã được liệt kê trong Bảng 1.

CEFEPIME

MCS với tiêm truyền kéo dài (3 – 4 giờ) cefepime đã cho thấy được những hoạt tính Dược lực học ưu việt so với cách truyền tiêu chuẩn. Năm 2005, Georges và đồng nghiệp đã tiến hành một nghiên cứu có kiểm soát nhỏ trên 50 bệnh nhân ngẫu nhiên bị viêm phổi liên quan đến thở máy (ventilator-associated pneumonia – VAP), được điều trị bằng 2g cefepime mỗi 12 giờ bằng cách truyền tiêu chuẩn thông thường hoặc truyền liên tục. Kết quả lâm sàng trong các nhóm khá tương đồng; tuy nhiên tất cả các chủng vi khuẩn (chỉ trừ một chủng) lại có MIC thấp (tức vẫn nhạy cảm). Dựa trên MIC của vi khuẩn, kết quả thu được không quá bất ngờ vì tiêm truyền tiêu chuẩn có thể đạt được Dược lý học tối ưu ở trường hợp này.

Năm 2013, Bauer và các cộng sự cũng đã hồi cứu bán can thiệp ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn hoặc viêm phổi do chủng P. auruginosa nhạy cảm và được điều trị với cefepime 2g mỗi 8 giờ. Bệnh viện đã thay đổi liều truyền chuẩn sang liều tiêm truyền kéo dài 4 giờ, sau đó ghi nhận kết quả thu được và so sánh những bệnh nhân được điều trị với liều tiêm truyền chuẩn và liều tiêm truyền kéo dài.Tỷ lệ tử vong (20% so với 3%, p = 0,03) và thời gian lưu trú tại ICU (18.5 ngày so với 8 ngày, p = 0,04) đã thấp đi đáng kể sau khi thực hiện liệu pháp tiêm truyền kéo dài. Bên cạnh những nghiên cứu này, các thông tin về tiêm truyền kéo dài cefepime khá giới hạn, mặc dù phương pháp sử dụng liều này đã được thừa nhận.

MEROPENEM

Tương tự cefepime, MCS đã xác định meropenem khi tiêm truyền kéo dài cho kết quả Dược lực học tốt hơn so với tiêm truyền tiêu chuẩn. Wang đã so sánh các kết quả lâm sàng khi sử dụng liều tiêu chuẩn meropenem 1000mg mỗi 8 giờ, mỗi lần truyền hơn 1 giờ so với liều 500 mg mỗi 6 giờ, tiêm truyền kéo dài mỗi lần 3 giờ ở những bệnh nhân viêm phổi mắc phải tại bệnh viện do  Acinetobacter baumannii đa kháng thuốc gây ra. Kết quả lâm sàng thu được khá tương tự ở cả 2 nhóm. Không có bệnh nhân nào có xuất hiện A. baumannii đề kháng với meropenem, và sự khác biệt có lợi đáng kể trong giá thuốc kháng sinhcho thấy dùng liều tiêm truyền kéo dài là một liệu pháp thay thế hợp lý cho liều tiêu chuẩn. Một nghiên cứu tương tự cũng được thực hiện, đánh giá giữa những bệnh nhân sử dụng 500 mg mỗi 6 giờ với liều tiêm truyền tiêu chuẩn (30 phút) hoặc liều kéo dài (3 giờ). Sự giảm số ngày thở máy, thời gian lưu trú tại ICU và thời gian ở lại bệnh viện đã được xác nhận trong nhóm sử dụng liều tiêm truyền kéo dài. Bên cạnh đó, nhóm người sử dụng liều tiêm truyền kéo dài cũng cho thấy sự giảm về thời gian điều trị kháng sinh trong ICU (6,31 ngày với 7,16 ngày) và tỷ lệ tử vong (12,4% với 20,7%) (tuy nhiên, sự giảm này không có ý nghĩa thống kê).

Fehér và cộng sự đã xem xét 175 bệnh nhân có giảm bạch cầu trung tính nặng được điều trị bằng meropenem 1000 mg mỗi 8 giờ, mỗi lần tiêm trong 30 phút hoặc 4 giờ (tiêm truyền kéo dài). Không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong sau 100 ngày và thời gian lưu trú tại bệnh viện; tuy nhiên, kết quả lâm sàng sau 5 ngày ở nhóm sử dụng truyền thuốc kéo dài thu được tốt hơn (68,4% so với 40,9%, P < 0,01). Không những thế, giá trị protein C-reactive về giá trị bình thường (P = 0,037) và khả năng hạ sốt (P = 0,021) cũng cao hơn ở nhóm dùng liều kéo dài.

Lorente và các cộng sự đã nghiên cứu thuần tập hồi cứu, đánh giá hiệu quả sử dụng meropenem 1000 mg mỗi 6 giờ khi truyền tiêu chuẩn trong 30 phút hoặc truyền liên tục trong điều trị viêm phổi do thở máy bởi vi khuẩn gram âm. Tất cả 89 bệnh nhân đều được điều trị theo kinh nghiệm với tobramycin IV một lần mỗi ngày, và đặc điểm quần thể ban đầu giống nhau ở cả 2 nhóm. Hết các dấu hiện lâm sàng cao hơn có ý nghĩa ở nhóm tiêm truyền liên tục so với nhóm tiêm truyền chuẩn khi các tác nhân gây nhiễm khuẩn có MIC ≥ 0.5 mcg/mL (80,95% với 29,41%, p = 0,003) hoặc khi nhiễm P. aeruginosa  (84,61% với 40%, P = 0,02)

Lưu ý, meropenem có độ ổn định rất thấp, chỉ khoảng 4 giờ ở nhiệt độ thường sau khi trộn lẫn với các dung dịch. Các khoa dược tại bệnh viện cần biết khả năng ổn định thấp này và cần đề ra các quy trình làm việc thích hợp nhằm đảm bảo toàn bộ liều được truyền trong 4 giờ sau khi pha, nếu cần sử dụng tiêm truyền kéo dài. Meropenem có độ ổn định thấp nhất trong các kháng sinh được đánh giá trong bài tổng quan này.

PIPERACILLIN – TAZOBACTAM

Trong MCS, một liều 3,375 gam mỗi 8 giờ (truyền trong 4 giờ) đã được chứng minh là có PTA cao hơn so với liều 4,5g mỗi 6 giờ. Trong năm 2007, Lodise và cộng sự đã công bố một nghiên cứu hồi cứu bán can thiệp được tiến hành sau khi thực hiện quy trình tiêm truyền kéo dài piperacillin-tazobactam ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn P. aeruginosa nhạy cảm với piperacillin-tazobactam. Các kết quả đã được so sánh ở những bệnh nhân sử dụng liều 3,375g mỗi 6 giờ (30 phút mỗi lần truyền) và bệnh nhân sử dụng liều 3,375g mỗi 8 giờ (truyền mỗi lần 4 giờ). Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân sau 14 ngày cho kết quả thấp hơn ở những bệnh nhân tiêm truyền kéo dài (8,8% với 15,2%, p > 0,05) và thời gian lưu trú tại bệnh viện trung vị cũng thấp hơn (18 ngày với 27,5 ngày, p = 0,02). Ở những bệnh nhân bệnh nặng (số điểm APACHE II ≥ 17) , tỷ lệ tử vong (12,2% với 31,6%, P = 0,04) và thời gian lưu trú (21 ngày với 38 ngày, P = 0,02) đã giảm đáng kể ở nhóm sử dụng liều kéo dài mặc dù tổng liều hằng ngày thấp hơn.

Yost và Cappelletty đã thực hiện một nghiên cứu hồi cứu, đa trung tâm và đoàn hệ, so sánh giữa liều tiêm truyền kéo dài với tiêm truyền chuẩn của piperacillin-tazobactam, đánh giá trên những bệnh nhân nhiễm khuẩn gram âm. Tỷ lệ tử vong thấp hơn ở những bệnh nhân điều trị với truyền kéo dài piperacillin-tazobactam so với liều truyền tiêu chuẩn (9,7% với 17,9%, p = 0,02). Sau khi kiểm soát các biến số nhiễu, dùng liều tiêm truyền kéo dài piperacillin-tazobactam có tỷ lệ vong thấp hơn (tỷ số chênh [OR] 0,43; 95% CI 0,18 – 1,01). Khi so sánh giữa liều tiêm truyền kéo dài với liều tiêu chuẩn, sự khác biệt giữa tỷ lệ tử vong thậm chí còn rõ ràng hơn (OR 0,22; 95% CI 0,07 – 0,76). Bốn nghiên cứu khác cũng chỉ ra không có sự khác biệt lớn nào trong các kết quả lâm sàng sau khi giảm liều nếu thực hiện tiêm truyền kéo dài piperacillin-tazobactam.

Đối với những bệnh nhân có chức năng thận còn bảo tồn (độ thanh thải creatinin [CrCl] > 20 mL/phút) hoặc đang trong liệu pháp lọc máu liên tục, liều 3,375g mỗi 8 giờ (mỗi lần truyền kéo dài 4 giờ) có thể được xem là tương đương với liều 4,5g mỗi 6 giờ (mỗi lần truyền 30 phút). Đối với những bệnh nhân có CrCl < 20 mL/phút hoặc đang được thẩm tách máu hay thẩm tách phúc mạc, liều 3,375g mỗi 12 giờ (mỗi lần truyền trong 4 giờ) đã được chứng minh là giúp tối ưu hoá PTA.

Với liều tiêm truyền kéo dài, các tương kỵ của các dung dịch tiêm/truyền qua cổng chữ Y phải được đánh giá thật cẩn thận, nhất là ở những bệnh nhân có ít đường truyền đường IV. Hầu hết các tài liệu tham khảo đều xếp piperacillin-tazobactamvà vancomycin là không tương thích; tuy nhiên, với liều tiêm truyền kéo dài sẽ làm giảm nồng độ của piperacillin-tazobactam khi truyền. Một nghiên cứu in vitro đã kết luận rằng, sự giảm nồng độ trong khi tiêm truyền kéo dài này tương hợp với một số nồng độ nhất định của vancomycin.

LIỀU TẢI

Vì nồng độ tối đa của thuốc (C_max) thấp hơn và thời gian đạt nồng độ tối đa (T_max) cũng chậm hơn khi tiêm truyền kéo dài, do đó tất các chế độ đưa liều nên khởi đầu với một liều tải (liều thuốc được truyền trong 30 phút). Ví dụ, khởi đầu liều tải bằng piperacillin-tazobactam 4,5g (truyền trong 30 phút), sau đó 6 giờ sẽ bắt đầu liều 3,375g mỗi 8 giờ (truyền chậm trong 4 giờ). Liều tải ban đầu sẽ đảm bảo có thể đạt được C_max  và T_max ở những bệnh nhân nặng. Một nghiên cứu hồi cứu lớn đã đánh giá các kết quả lâm sàng thu được ở những bệnh nhân điều trị bằng cefepime, meropenem hoặc piperacillin-tazobactam với liều truyền chuẩn hoặc liều truyền kéo dài. Không có sự khác biệt nào về kết quả lâm sàng được ghi nhận, và nghiên cứu đã đưa ra giả thuyết rằng, sự thiếu hụt liều tải ban đầu sẽ làm giảm thiểu các lợi ích khi tiêm truyền kéo dài.

KẾT LUẬN

Mô hình Dược động học và Dược lực học đều thống nhất cho thấy, tiêm truyền kéo dài hoặc liên tục sẽ cho kết quả Dược lực học cao hơn so với liều truyền chuẩn khi điều trị với cefepime, meropenam và piperacillin-tazobactam. Có hai chiến lược điều trị chính: 1) Tiêm truyền kéo dài với tổng liều hằng ngày thấp hơn, có thể cho các kết quả lâm sàng tương tự, nhưng cũng có thể có những kết quả tốt hơn; 2) Tiêm truyền kéo dài với tổng liều hằng ngày tương đương, có khả năng cao hơn trong cải thiện các kết quả lâm sàng, bao gồm cả giảm tỷ lệ tử vong. Tiêm truyền kéo dài có khả năng cải thiện các kết quả lâm sàng cao nhất ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn có MIC cao hoặc nhiễm các mầm bệnh gây độc mạnh, ví dụ như P aeruginosa, và ở những bệnh nhân mắc các bệnh nghiêm trọng. Đã có rất nhiều phác đồ sử dụng liều khác nhau được nghiên cứu. Một yếu tố chưa được nghiên cứu hoàn chỉnh là khả năng xâm nhập của thuốc vào các cơ quan khác nhau của cơ thể khi sử dụng liều tiêm truyền kéo dài.

Tiêm truyền kéo dài đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu là có kết quả tốt hơn hoặc ít nhất là kết quả tương tự so với liệu pháp  liều truyền chuẩn. Các hệ thống bệnh viện cũng đang được khuyến khích để khám phá thêm về phương thức sử dụng liều này, nhất là khi tỷ lệ đề kháng của các vi khuẩn đang ngày một gia tăng.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Boucher HW, Talbot GH, Bradley JS, et al. Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! An update from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009;48:1-12.
2. Spellberg B, Bartlett JG, Gilbert DN. The future of antibiotics and resistance. N Engl J Med.2013;368:299-302.
3. European Centre for Disease Prevention and Control and the European Medicines Agency. The Bacterial Challenge: Time to React.Stockholm, Sweden: European Centre for Disease Prevention and Control; 2009.
4. S. Department of Veterans Affairs. How long does the FDA take to approve a drug? www.hiv.va.gov/patient/clinical-trials/drug-approval-process.asp. Accessed December 2, 2014.
5. Infectious Diseases Society of America. Antibiotic development: the 10 ´ ’20 initiative. www.idsociety.org/10×20. Accessed March 18, 2014.
6. Craig WA. Basic pharmacodynamics of antibacterials with clinical applications to the use of beta-lactams, glycopeptides, and linezolid. Infect Dis Clin North Am. 2003;17:479-501.
7. Drusano GL. Prevention of resistance: a goal for dose selection for antimicrobial agents. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.
8. Mouton JW, Brown DF, Apfalter P, et al. The role of pharmacokinetics/pharmacodynamics in setting clinical MIC breakpoints: the EUCAST approach. Clin Microbiol Infect. 2012;18:E37-E45.
9. Lodise TP, Lomaestro BM, Drusano GL. Application of antimicrobial pharmacodynamics concepts into clinical practice: focus on beta-lactam antibiotics: insights from the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Pharmacotherapy. 2006;26:1320-1332.
10. Nicolau DP. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of meropenem. Clin Infect Dis. 2008;47(suppl 1):S32-S40.
11. Kuti JL, Moss KM, Nicolau DP, Knauft RF. Empiric treatment of multidrug-resistant Burkholderia cepacialung exacerbation in a patient with cystic fibrosis: application of pharmacodynamic concepts to meropenem therapy. Pharmacotherapy. 2004;24:1641-1645.
12. Kim A, Kuti JL, Nicolau DP. Probability of pharmacodynamic target attainment with standard and prolonged-infusion antibiotic regimens for empiric therapy in adults with hospital-acquired pneumonia. Clin Therapeutics. 2009;31:2765-2778.
13. Lodise TP Jr, Lomaestro B, Drusano GL. Piperacillin-tazobactam for Pseudomonas aeruginosainfection: clinical implications of an extended-infusion dosing strategy. Clin Infect Dis. 2007;44:357-363.
14. Kim A, Sutherland CA, Kuti JL, Nicolau DP. Optimal dosing of piperacillin-tazobactam for the treatment of Pseudomonas aeruginosainfections: prolonged or continuous infusion? Pharmacotherapy. 2007;27:1490-1497.
15. Keel RA, Kuti JL, Sahm DF, Nicolau DP. Pharmacodynamic evaluation of i.v. antimicrobials against Pseudomonas aeruginosasamples collected from U.S. hospitals. Am J Health Syst Pharm. 2011;68:1619-1625.
16. Georges B, Conil JM, Cougot P, et al. Cefepime in critically ill patients: continuous infusion vs. an intermittent dosing regimen. Int J Clin Pharmacol Ther. 2005;43:360-369.
17. Bauer K, West JE, O’Brien JM, Goff DA. Extended-infusion cefepime reduces mortality in patients with Pseudomonas aeruginosaAntimicrob Agents Chemother. 2013;57:2907-2912.
18. Wang D. Experience with extended-infusion meropenem in the management of ventilator-associated pneumonia due to multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. Int J Antimicrob Agents.2009;33:290-291.
19. Dow RJ, Rose WE, Fox BC, Fish JT. Retrospective study of prolonged versus intermittent infusion piperacillin-tazobactam and meropenem in intensive care unit patients at an academic medical center. Infect Dis Clin Pract. 2011;19:413-417.
20. Fehér C, Rovira M, Soriano A, et al. Effect of meropenem administration in extended infusion on the clinical outcome of febrile neutropenia: a retrospective observational study. J Antimicrob Chemother. 2014;69:2556-2562.
21. Lorente L, Lorenzo L, Martín MM, et al. Meropenem by continuous versus intermittent infusion in ventilator-associated pneumonia due to gram-negative bacilli. Ann Pharmacother.2006;40:219-223.
22. Patel PR, Cook SE. Stability of meropenem in intravenous solutions. Am J Health Syst Pharm. 1997;54:412-421.
23. Merrem (meropenem) product information. Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; December 2013.
24. Shea KM, Cheatham SC, Smith DW, et al. Comparative pharmacodynamics of intermittent and prolonged infusions of piperacillin/tazobactam using Monte Carlo simulations and steady-state pharmacokinetic data from hospitalized patients. Ann Pharmacother. 2009;43:1747-1754.
25. Yost RJ, Cappelletty DM. The Retrospective Cohort of Extended-Infusion Piperacillin-Tazobactam (RECEIPT) study: a multicenter study. Pharmacotherapy. 2011;31:767-775.
26. Mah GT, Mabasa VH, Chow I, Ensom MH. Evaluating outcomes associated with alternative dosing strategies for piperacillin/tazobactam: a qualitative systematic review. Ann Pharmacother. 2012;46:265-275.
27. Patel N, Scheetz MH, Drusano GL, Lodise TP. Identification of optimal renal dosage adjustments for traditional and extended-infusion piperacillin-tazobactam dosing regimens in hospitalized patients. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54:460-465.
28. Leung E, Venkatesan N, Ly SC, Scheetz MH. Physical compatibility of vancomycin and piperacillin sodium-tazobactam at concentrations typically used during prolonged infusions. Am J Health Syst Pharm. 2013;70:1163-1166.
29. Rhodes NJ, MacVane SH, Kuti JL, Scheetz MH. Impact of loading doses on the time to adequate predicted beta-lactam concentrations in prolonged and continuous infusion dosing schemes. Clin Infect Dis. 2014;59:905-907.
30. Roberts JA, Paul SK, Akova M, et al. Reply to Rhodes et al. Clin Infect Dis.2014;59:907-908.
31. Arnold HM, Hollands JM, Skrupky LP, et al. Prolonged infusion antibiotics for suspected gram-negative infections in the ICU: a before-after study. Ann Pharmacother. 2013;47:170-180.