Loét dạ dày tá tràng và NSAIDS

 Dịch: Lê Thị Xanh, Đặng Thị Nhi, Hansana PhetAliya – SVD4-Trường ĐHYD Huế

 Hiệu đính: ThS.DS Phạm Thị Thùy An – Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ương

 Nguồn: https://www.nps.org.au/australian-prescriber/articles/peptic-ulcer-disease-and-non-steroidal-anti-inflammatory-drugs

1. Tổng quan

Thuốc kháng viêm không steroid trong đó bao gồm cả aspirin liều thấp là một trong những nhóm thuốc được sử dụng phổ biến nhất. Việc sử dụng nhóm thuốc này có liên quan đến tổn thương niêm mạc dạ dày-ruột.

Do đó, đánh giá các yếu tố nguy cơ trên dạ dày-ruột của người bệnh về tuổi cũng như tiền sử loét đường tiêu hóa là điều quan trọng cần làm trước khi kê đơn nhóm thuốc này. Bệnh nhân có nguy cơ cao có thể cần được kê thêm thuốc phối hợp để giảm nguy cơ loét do thuốc gây ra.

Sử dụng thuốc ức chế bơm proton (PPI) 1 lần 1 ngày là biện pháp hiệu quả nhất trong việc giảm nguy cơ loét gây ra bởi NSAIDs.

2. Giới thiệu

Loét đường tiêu hóa là một tổn thương ở niêm mạc đường tiêu hóa trên kéo dài từ lớp cơ niêm mạc vào những lớp sâu hơn bên trong của thành ruột.  Helicobacter pylori (HP) và NSAIDs là 2 yếu tố nguy cơ chính gây bệnh loét dạ dày tá tràng. Trong đó, NSAIDs bao gồm cả aspirin liều thấp là một trong những thuốc được sử dụng phổ biến nhất. Chúng có hiệu quả tốt và lịch sử sử dụng trên lâm sàng từ lâu nhưng chúng lại có tác dụng phụ gây  loét dạ dày tá tràng, một bệnh lý mà biến chứng của nó có thể gây nguy hiểm đến tính mạng người bệnh. Việc sử dụng rộng rãi NSAIDs và aspirin cùng với những độc tính tiêu hóa mà chúng gây ra do vậy có ý nghĩa đáng kể đối với hệ thống chăm sóc sức khỏe.

3. Cơ chế hoạt động

Hiệu quả điều trị của NSAIDs đạt được thông qua ức chế sinh tổng hợp prostanoid – một nhóm chất bao gồm prostaglandins (PG), prostacyclin và thromboxan được giải phóng để đáp ứng với một loạt các kích thích sinh lý và bệnh lý ở hầu hết các cơ quan trong cơ thể.

Các dẫn xuất prostanoid hình thành từ phản ứng xảy ra sau khi có sự tổn thương tế bào, đó là phản ứng biến đổi acid arachidonic thông qua isoenzymes cyclo-oxygenase (COX) .

Có 2 đạng đồng phân khác biệt của COX. COX1 có mặt ở phần lớn các tế bào trong cơ thể bao gồm cả tế bào nội mạc, biểu mô dạ dày ruột cũng như tiểu cầu, và các chức năng của COX1 trong cơ thể luôn diễn ra không ngừng . Ngược lại COX2 chỉ có ở một số ít tế bào và được cảm ứng bởi quá trình viêm. NSAIDs thể hiện tác dụng kháng viêm và giảm đau thông qua quá trình ức chế COX-2. Độc tính trên dạ dày và thận của nhóm thuốc này liên quan đến việc ức chế đồng phân COX-1. Một số thuốc thuộc nhóm NSAIDs thể hiện tác dụng ức chế trên cả COX-1 và COX-2.

4. Loét đường tiêu hóa và NSAIDs

Bệnh loét dạ dày tá tràng là một biến chứng  được nhận biết từ lâu liên quan tới việc sử dụng NSAIDs. Việc ức chế COX-1 trên đường tiêu hóa dẫn đến giảm bài tiết prostaglandin và kéo theo giảm tác dụng bảo vệ niêm mạc đường tiêu hóa của chất này. Điều này dẫn đến làm tăng sự nhạy cảm tổn thương niêm mạc. Ức chế COX- 2 cũng có thể đóng vai trò trong việc tổn thương niêm mạc này.

i.Các yếu tố nguy cơ

Độc tính dạ dày ruột khi sử dụng NSAIDs (bao gồm cả aspirin liều thấp) xảy ra nhiều nhất ở các bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ. Các yếu tố nguy cơ có thể kể ra bao gồm: tuổi cao (>65), tiền sử bệnh loét dạ dày tá tràng, bệnh tim, và bệnh nhân được kê đơn phối hợp với thuốc chống ngưng tập tiểu cầu, corticoid và thuốc chống đông. Thêm vào đó, việc sử dụng NSAIDs liều cao hơn cũng làm tăng nguy cơ biến chứng đường tiêu hóa trên. Đồng thời, nguy cơ tăng cũng liên quan tới việc sử dụng NSAIDs kéo dài và nhiễm HP đường tiêu hóa. Ở những bệnh nhân sử dụng NSAIDs lâu dài và không có yếu tố nguy cơ, chỉ 0,4% trong số các bệnh nhân này xuất hiện các biến cố nghiêm trọng. Tuy nhiên, nguy cơ cao đến 9% ở những bệnh nhân với đa yếu tố nguy cơ. Trước khi kê đơn nhóm thuốc này cho những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ, luôn phải cân nhắc nếu có thể thay thế NSAIDs.

ii.Sử dụng NSAIDs nào?

Tất cả các NSAIDs đều gây ra độc tính dạ dày ruột nhưng với mức độ khác nhau. Dữ liệu tổng hợp quy mô lớn từ các thử nghiệm lâm sàng đối chứng với giả dược chỉ ra rằng: Tất cả các NSAIDs bao gồm cả ức chế COX-2, diclofenac, ibuprofen và naproxen đều liên quan đến việc tăng nguy cơ tổn thương đường tiêu hóa. Tuy nhiên mức độ nguy cơ là khác nhau giữa các thuốc. Nguy cơ liên quan đến biến chứng đường tiêu hóa trên của aceclofenac, celecoxib và ibuprofen là thấp (<2). Nguy cơ đối với diclofenac, meloxicam và ketoprofen là trung bình (2-4). Trong khi đó, nguy cơ với naproxen, indomethacin và diflunisal là cao (4-5).Nguy cơ cao nhất liên quan đến việc sử dụng piroxicam (7.4) và ketorolac (11.5).

Đối với những thuốc ức chế chọn lọc trên COX-2 hơn COX-1 thể hiện ít độc tính trên đường tiêu hóa hơn. Dữ liệu tổng hợp quy mô lớn hàng năm cho thấy nguy cơ biến chứng xảy ra ở đường tiêu hóa trên được dự đoán là thấp hơn với các thuốc ức chế COX2 so với naproxen và ibuprofen. Tuy nhiên việc ức chế COX-2 có liên quan đến nguy cơ cao  biến cố trên tim mạch. Hiện có một số lượng  bằng chứng ít ỏi cho thấy việc sử dụng liều thấp diclofenac làm tăng nguy cơ biến chứng trên tim mạch. Tuy nhiên để tránh các biến chứng trên tim mạch có thể xảy ra, việc sử dụng NSAIDs nên ở liều thấp nhất và trong thời gian ngắn nhất có thể.

5. Liều thấp Aspirin

Liều thấp aspirin được kê đơn rộng rãi để làm giàm các biến cố huyết khối mạch máu tim và não. Bệnh nhân sử dụng liều thấp aspirin kéo dài hoặc sử dụng đồng thời thuốc ức chế kết tập tiểu cầu hoặc thuốc chống đông dẫn đến tăng nguy cơ độc tính trên đường tiêu hóa. Bằng chứng cho thấy nguy cơ liên quan độc tính trên đường tiêu hóa như chảy máu tiêu hóa cao gấp 4 lần ở các bệnh nhân có nguy cơ cao. Phân tích meta các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm soát trên  57.000 bệnh nhân sử dụng liều thấp aspirin cho thấy tác dụng không mong muốn xảy ra trên đường tiêu hóa như xuất huyết tiêu hóa có nguy cơ tương đối là 2 (kết quả có ý nghĩa thống kê). Ở bệnh nhân có tiền sử chảy máu vết loét nên được xem xét phòng loét thứ phát với PPI. Việc đổi aspirin thành thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu khác không được khuyến cáo.

6. Chiến lược để giảm độc tính trên đường tiêu hóa

Thận trọng là cần thiết để giảm thiểu các phản ứng có hại đã biết của thuốc được sử dụng. Trước khi kê đơn cần xem xét lại lịch sử dùng thuốc của bệnh nhân để đánh giá  nguy cơ độc tính trên đường tiêu hóa. Việc khai thác tiền sử sử dụng thuốc này bao gồm cả việc hỏi người bệnh về lịch sử sử dụng các thuốc không kê đơn aspirin và NSAIDs. Cần cân nhắc để đưa quyết định lựa chọn NSAID cũng như quyết định về liệu trình điều trị. Bệnh nhân cần được cung cấp thông tin và nhận thức được các tác dụng phụ nghiêm trọng có thể xảy ra.

i.PPIs

PPIs làm giảm sự bài tiết acid dịch vị thông qua ức chế kênh H⁺/K⁺-ATPase. Chúng được sử dụng rộng rãi để làm lành vết loét dạ dày tá tràng. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi, liều tiêu chuẩn của PPI cho thấy có hiệu quả trong việc làm lành vết loét và ngăn chặn tái phát những tổn thương dạ dày tá tràng ở những bệnh nhân đang sử dụng NSAIDs. PPIs có tác dụng ngăn chặn loét tá tràng hiệu quả hơn so với loét dạ dày.

Một phân tích meta gần đây đánh giá các chiến lược hiện thời cho việc phòng ngừa độc tính trên dạ dày-ruột đã cho thấy rằng việc phối hợp các thuốc ức chế chọn lọc COX-2 và PPI có liên quan đến xác suất xuất hiện các biến chứng loét thấp nhất (0.07, khoảng tin cậy 95% 0.02-0.18). Đây có thể là một cách hiệu quả nhất để giảm nguy cơ biến chứng loét.  Chiến lược tiếp theo để giảm nguy cơ này là việc sử dụng đơn độc các thuốc ức chế chọn lọc COX-2, chiến lược cuối cùng là sự kết hợp các NSAIDs không chọn lọc với PPI. Điều quan trọng là cả 3 chiến lược trên đều cho đáp ứng tốt ở bệnh nhân. Bởi vì những tác dụng có hại của PPI có thể chấp nhân được nên PPI được thừa nhận là liệu pháp ưu thế trong việc làm giảm nguy cơ  trên dạ dày ruột gây ra do NSAIDs.

ii.Đối vận receptor H₂

Khi so sánh với liệu pháp PPI, việc sử dụng các thuốc đối vận receptor H₂ nhìn chung thường gây ra các tác dụng không mong muốn. Tuy nhiên phân tích dữ liệu tổng hợp cho thấy khi được sử dụng 1 lần 1 ngày, thuốc không có tác dụng  phòng chống loét dạ dày do NSAIDs. Nhưng liều gấp đôi (ít nhất ranitidine 300mg 2 lần mỗi ngày) có hiệu quả phòng ngừa loét dạ dày và tá tràng khi so sánh với giả dược.

• Misoprostol

Misoprostol là một chất tương tự prostaglandin E₁. Hiệu quả bảo vệ dạ dày của nó đạt được là do ức chế sự bài tiết acid dịch vị và giải phóng pepsin. Nó cải thiện khả năng đề kháng của niêm mạc dạ dày. Tác dụng này của thuốc phụ thuộc phần lớn vào liều.  Một phân tích tổng hợp dữ liệu quy mô lớn cho thấy rằng misoprostol có hiệu quả  ngăn chặn loét dạ dày (74%) và loét tá tràng (53%) khi so sánh với giả dược. Thật không may việc sử dụng misoprostol trên lâm sàng bị hạn chế lớn bởi những tác dụng phụ trên đường tiêu hóa như chuột rút, đau bụng, tiêu chảy. Do đó, nó trở thành thuốc được lựa chọn thứ 3.

7. Helicobacter pylori và NSAIDs trong bệnh loét dạ dày tá tràng

Test H.pylori để phòng ngừa loét đường tiêu hóa ở bệnh nhân không có triệu chứng cần được đánh giá từng trường hợp và không được khuyến cáo thường xuyên. Tuy nhiên, kiểm tra và diệt H.pylori được khuyến cáo ở các bệnh nhân có tiền sử loét dạ dày tá tràng trước khi bắt đầu điều trị với liều thấp aspirin hoặc NSAIDs.

8. Kết luận

Sử dụng kéo dài NSAIDs bao gồm cả việc sử dụng aspirin liều thấp có liên quan đến tổn thương niêm mạc dạ dày ruột. Tuy nhiên, các biến cố có hại chính tương đối hiếm xảy ra. Bệnh nhân với đa yếu tố nguy cơ như tiền sử loét dạ dày tá tràng, tuổi cao,  phối hợp kê đơn với corticoid và thuốc chống đông, sử dụng liều cao và kéo dài NSAIDs là các đối tượng có nguy cơ cao nhất dẫn tới độc tính trên dạ dày-ruột. Đối với những bệnh nhân này, thầy thuốc cần đánh giá các yếu tố nguy cơ trước khi kê đơn NSAIDs và  thực hiên các chiến lược để giảm thiểu nguy cơ.

Các biện pháp đơn giản như sử dụng liều thấp nhất trong thời gian ngắn có thể sẽ ngăn chặn được 1 số độc tính liên quan NSAIDs. Thuốc ức chế chọn lọc COX-2 cũng sẽ làm giảm biến cố có hại trên dạ dày-ruột khi so sánh với NSAIDs không chọn lọc. Sử dụng PPI không những là một chiến lược hiệu quả mà tác dụng có hại do liệu pháp này mang lại có thể chấp nhận được khi so sánh với misoprostol.

Tóm lại, trước khi kê đơn NSAID, liệu pháp PPI phòng bệnh cần được đề nghị cho các bệnh nhân có tiền sử loét dạ dày tá tràng và những bệnh nhân đang được điều trị với thuốc ức chế kết tập tiểu cầu hoặc thuốc chống đông.