Những cặp tương tác nghiêm trọng

Dịch: SVD4. Lê Thị Thùy Dung. Học Viện Quân Y
Hiệu đính và bổ sung: DS. Phan Diệu Hiền, DS, Võ Thị Hà

Tương tác thuốc – thuốc

Trong thời đại sử dụng nhiều loại thuốc như hiện nay, các bệnh nhân mắc bệnh mãn tính có thể được dùng nhiều loại thuốc khác nhau. Tương tác thuốc ngày càng tăng lên do chúng ta đang sử dụng nhiều thuốc và kết hợp nhiều loại thuốc hơn bao giờ hết. [1] Tương tác thuốc – thuốc có thể làm giảm hiệu quả của một hoặc nhiều loại thuốc hoặc dẫn đến các biến cố có hại. Dưới đây xin điểm một số cặp tương tác thuốc nghiêm trọng.

1. Hội chứng Serotonin

Thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin (SSRI) là những thuốc được kê đơn rộng rãi. Hội chứng serotonin là một hội chứng đe dọa tính mạng gây ra bởi việc sử dụng các loại thuốc serotonergic gây hoạt hóa quá mức thụ cảm thể 5HT-1A và  5HT-2A sau synap cả ngoại vi và trung ương [4]. Đặc điểm của hội chứng serotonin bao gồm thay đổi trạng thái tinh thần, thần kinh cơ hoạt động quá mức, và tăng hoạt động của hệ thần kinh tự kiểm soát. [4] Một nguyên nhân của hội chứng serotonin là do tương tác giữa hai loại thuốc serotonin có cơ chế tác dụng khác nhau, chẳng hạn như một SSRI hoặc một thuốc ức chế tái hấp thu serotonin / norepinephrine (SNRI) dùng chung với tramadol, trazodone, dextromethorphan, hoặc linezolid. Liều SSRI càng cao thì khả năng tương tác thuốc sẽ xảy ra càng lớn.

Các bác sĩ thường lo ngại về nguy cơ trên lý thuyết đối với hội chứng serotonin  khi kê toa một triptan để phòng ngừa đau nửa đầu ở bệnh nhân đang dùng SSRI hoặc SNRI. Một cảnh báo thường hiện lên trong kê đơn điện tử khi chọn kết hợp các loại thuốc này. Mặc dù thận trọng và cảnh giác được bảo đảm, các bằng chứng không yêu cầu tránh sử dụng các triptan ở những bệnh nhân này [5], trừ khi họ đang uống thuốc serotonergic khác ngoài các SSRI.

2. Statins  và các chất ức chế CYP3A4

Nhóm Statin (chất ức chế 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A reductase) được kê đơn rộng rãi và được ghi nhận có nguy cơ cao gây tương tác thuốc – thuốc.  Do các đường thải trừ  khác nhau nên không phải tất cả các statin đều gây ra những nguy cơ tương tự nhau. Các statin như simvastatin và lovastatin có khả năng tương tác cao với các thuốc khác trong khi  pravastatin và rosuvastatin thì khả năng tương tác thấp hơn. [6,7]

Mặc dù tiêu cơ vân có thể xảy ra khi dùng liều cao statin đơn trị, nguy cơ này bị tăng lên khi sử dụng đồng thời với các loại thuốc nhất định. Chất ức chế mạnh CYP3A4A có thể làm tăng đáng kể nồng độ huyết thanh ở dạng hoạt tính của simvastatin, lovastatin, và atorvastatin. [7] Các loại thuốc có khả năng tương tác với statin cao nhất bao gồm các fibrate (đặc biệt là gemfibrozil), thuốc kháng nấm nhóm azole, amiodarone, macrolid (đặc biệt là erythromycin và clarithromycin, nhưng không bao gồm azithromycin), thuốc ức chế protease (ví dụ ritonavir) và thuốc chẹn kênh calci (đặc biệt là verapamil và diltiazem). [6]

Việc sử dụng các statin không bị chuyển hóa qua CYP3A4 như pitavastatin thích hợp hơn cho bệnh nhân đang dùng các thuốc ức chế CYP3A4. [6] Nếu việc sử dụng thuốc có tương tác với statin là không tránh khỏi thì không dùng cùng một thời điểm thuốc có thể giảm thiểu rủi ro xảy ra các tương tác. Có thể đưa ra những liều thuốc cách nhau 12 giờ sẽ ngăn ngừa nồng độ thuốc đạt đỉnh cùng lúc. [6]

3. Clarithromycin và thuốc chẹn kênh Calci

Dùng đồng thời clarithromycin với thuốc giãn mạch chẹn kênh calci như amlodipine và felodipin có thể gây tụt huyết áp và suy thận cấp. Clarithromycin làm tăng tác dụng của nifedipine bằng cách ức chế sự chuyển hóa qua CYP3A4 dẫn đến hạ huyết áp, một nguy cơ nghiêm trọng nhưng chưa được đánh giá đúng mức [8]. Các thuốc macrolide khác cũng có thể có tương tác này khi được dùng đồng thời với thuốc chẹn kênh calci, trong đó có erythromycin. Tuy nhiên azithromycin (không ức chế CYP3A4) là thuốc ưu tiên khi phải phối hợp một nhóm macrolide và thuốc chẹn kênh calci.

Các tương tác thuốc nghiêm trọng có thể xảy ra khi clarithromycin được dùng với colchicine và nhóm thuốc statin (đặc biệt simvastatin, lovastatin). Dùng chung clarithromycin với nhóm thuốc glipizide hoặc glyburide có thể dẫn đến hạ đường huyết. Trong thực tế có 82 tương tác thuốc quan trọng đã được báo cáo khi dùng clarithromycin. [8]

4. TMP/SMX và các thuốc trị tăng huyết áp

Trimethoprim/sulfamethoxazole (TMP/SMX) là một nguyên nhân quan trọng dẫn đến tăng kali máu ở những bệnh nhân lớn tuổi và những người có bệnh thận mãn tính, đặc biệt là với việc sử dụng đồng thời các thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACEIs) hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB). [9]

Với sự xuất hiện của chủng Staphylococcus aureus kháng methicillin ở cộng đồng, và gia tăng nỗi sợ hãi về bệnh này, các toa thuốc kê TMP/SMX cũng ngày càng tăng lên. Hợp chất trimethoprim  hoạt động như amiloride (thuốc lợi tiểu giữ kali) có thể làm tăng kali huyết đến mức đe dọa tính mạng. Trường hợp đột tử đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng TMP/SMX cùng với thuốc ức chế men chuyển (ACEIs) hoặc thuốc chẹn thụ thể anginotensin (ARB).

Nguy cơ dường như chỉ  giới hạn với TMP/SMX. Trong một nghiên cứu dân số, không có kháng sinh khác được dùng đồng thời với một thuốc ức chế men chuyển hoặc ARB có liên quan với tăng kali máu. [10]

5. Warfarin và paracetamol

Những bệnh nhân đang dùng warfarin thường được khuyên nên chọn paracetamol để giảm đau vì thuốc chống viêm  nonsteroid (NSAID) có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa. Tuy nhiên, sự tương tác giữa warfarin và paracetamol vẫn đang là một ẩn số [11]. Nhiều người kê đơn không nhận thức được những dữ liệu đáng kể cho thấy rằng việc sử dụng thường xuyên  paracetamol làm tăng INR (tỉ lệ chuẩn hóa quốc tế). Những bệnh nhân đang dùng warfarin cần được theo dõi chặt chẽ, và INR nên được đánh giá sau 3-5 ngày khi bệnh nhân bắt đầu dùng hàng ngày paracetamol. Điều này là không cần thiết nếu chỉ dùng một liều paracetamol. Vì vậy, khi một bệnh nhân đang dùng warfarin có các thay đổi đáng kể INR mà không giải thích được thì nên hỏi về  việc bệnh nhân có đang sử dụng acetaminophen hay không.

Ngoài ra, prednisone thường làm tăng INR và có thể là một nguyên nhân bị bỏ qua gây tăng INR ở những bệnh nhân đang điều trị với warfarin. [12] Cảnh giác rằng INR có thể tăng nhẹ trong một đợt ngắn dùng prednisone, có thể tránh được sự điều chỉnh không cần thiết liều warfarin cho bệnh nhân. Một sự gia tăng nhẹ INR trong thời gian ngắn có thể bỏ qua mà không cần điều chỉnh liều warfarin, nhưng các bác sĩ cũng nên thận trọng, đặc biệt là nếu bệnh nhân đang dùng một loại thuốc làm tăng INR (ví dụ TMP / SMX).

6. Thuốc hạ huyết áp và nhóm NSAID

Nhóm NSAID là những thuốc sử dụng rộng rãi nhất và thường có liên quan gây huyết áp cao. [13] Nhóm NSAID ức chế cả COX-1 và COX-2, làm giảm tổng hợp prostaglandin. [14] Ức chế prostaglandin làm tăng sức bền cơ trơn động mạch thận và gây tác dụng giữ natri và giữ nước phụ thuộc liều .

Bằng những cơ chế này, NSAID có thể làm giảm hiệu quả của một số thuốc hạ  huyết áp thường được sử dụng nhiều nhất (thuốc lợi tiểu, ACEIs và ARBs). Do NSAID là thuốc không cần kê đơn, bệnh tăng huyết áp của bệnh nhân có thể bị trầm trọng thêm khi sử dụng các loại thuốc này. Các NSAID có ảnh hưởng nghiêm trọng nhất đến huyết áp là indomethacin, piroxicam và naproxen. Các NSAID có tác dụng trung bình trên huyết áp bao gồm ibuprofen, rofecoxib, và celecoxib, mặc dù mức độ tác động này vẫn đang tiếp tục được nghiên cứu. [13] Aspirin không làm tăng đáng kể huyết áp, thậm chí ở những bệnh nhân đang bị tăng huyết áp.

Ngoài làm giảm tác dụng hạ huyết áp của thuốc lợi tiểu, NSAID có thể làm tăng nguy cơ suy thận cấp khi dùng chung với ACEIs và ARBs. [14] Phác đồ 3 thuốc phổ biến (ACEI hoặc ARB, thuốc lợi tiểu và một NSAID) đã được chứng minh làm tăng nguy cơ suy thận cấp khoảng 31%. [15] Các bác sĩ và dược sĩ nên hỏi bệnh nhân đang điều trị tăng huyết áp về việc họ sử dụng NSAIDs, đặc biệt là những người có tăng huyết áp không đáp ứng với điều trị khác. [14]

7. Hormone tuyến giáp và thuốc ức chế bơm proton

Dùng thuốc bổ sung hormone tuyến giáp là rất phổ biến. Một số loại thuốc thường được sử dụng bao gồm thuốc ức chế bơm proton (PPI), statin, sắt, calci, magie, raloxifene, và estrogen có thể cản trở sự hấp thu hormon tuyến giáp, sẽ khiến cho các bệnh nhân vốn trước đó đã được kiểm soát tốt khi dùng thuốc bổ sung hormone tuyến giáp có thể bị nhược giáp [16]. Estrogen dùng kèm đòi hỏi tăng liều hormone tuyến giáp.

Sự tương tác giữa levothyroxin và omeprazole đòi hỏi tăng  liều của thyroxine đường uống do bệnh nhân giảm tiết acid dạ dày khi dùng omeparzole. Điều này cho thấy rằng sự tiết acid bình thường là cần thiết để tăng hiệu quả hấp thu thyroxine đường uống. Những bệnh nhân chức năng giáp bình thường nhờ dùng levothyroxin, cần phải xét nghiệm chức năng tuyến giáp sau khi dùng PPI, đặc biệt là nếu các triệu chứng của suy tuyến giáp xuất hiện. [17] Và những người bị giảm chức năng tiết acid dạ dày có thể tăng liều levothyroxin để giữ hormone kích thích tuyến giáp trong khoảng điều trị.

Các sản phẩm levothyroxin nên ghi rõ khuyến cáo rằng nó không được dùng đồng thời với các thuốc kháng acid vì tác dụng gắn của calci hoặc magie trong thành phần thuốc kháng acid. Nếu cần phải sử dụng thì nên dùng các thuốc cách nhau 4 giờ. [17]

8. Nước ép bưởi và tương tác thuốc

Một tổng quan về các tương tác thuốc nghiêm trọng sẽ không hoàn chỉnh nếu không nhắc đến nước ép bưởi, loại nước ép có thể làm tăng nồng độ thuốc do cản trở chuyển hóa thuốc, chủ yếu do các chất trong nước ép bưởi làm ức chế enzym CYP3A4 chuyển hóa thuốc ở ruột non. [18] Chất ức chế làm giảm chuyển hóa lần đầu của các loại thuốc sử dụng hệ thống CYP3A4 ở  đường ruột, do đó làm tăng sinh khả dụng và nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương của các cơ chất chuyển hóa của CYP3A4. Tác dụng của nước ép bưởi lên quá trình chuyển hóa thuốc đáng kể nhất đối với các loại thuốc bị chuyển hóa lần đầu qua gan cao (ví dụ: felodipin, amiodarone). [18] Các thuốc quan trọng khác cũng bị ảnh hưởng bởi nước ép bưởi như một số thuốc nhóm statin (simvastatin và lovastatin là nhiều nhất, atorvastatin thì ở một mức độ nào đó, nhưng không ảnh hưởng nếu là pravastatin), cyclosporine, amlodipine và nifedipine. Tương tác giữa simvastatin, verapamil và nước éo bưởi cũng là một tương tác nghiêm trọng.

Nguồn chính: Douglas S. Paauw (2016). Dangerous and Deadly Drug Combinations. Medscape. [Link]

TÀI LIỆU THAM KHẢO.

1. US Food and Drug Administration. Preventable adverse drug reactions: a focus on drug interactions. Link Accessed June 8, 2016.
2. Borrelli F, Izzo AA. Herb-drug interactions with St John’s wort (Hypericum perforatum): an update on clinical observations. AAPS J. 2009;11:710-727.
3. Sprouse AA, van Breeman RB. Pharmacokinetic interactions between drugs and botanical dietary supplements. Drug Metab Dispos. 2016;44:162-171.
4. Volpi-Abadie J, Kaye AM, Kaye AD. Serotonin syndrome. Ochsner J. 2013;13:533-540.
5. Evans RW, Tepper SJ, Shapiro RE, Sun-Edelstein C, Tietjen GE. The FDA alert on serotonin syndrome with use of triptans combined with selective serotonin reuptake inhibitors or selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors: American Headache Society position paper. Headache. 2010;50:1089-1099.
6. Paauw DS. Statins and antibiotics: which combination is safest? Medscape Internal Medicine. June 2, 2015. http://www.medscape.com/viewarticle/845447 Accessed June 8, 2016.
7. Neuvonen PJ. Drug interactions with HMG-CoA reductase inhibitors (statins): the importance of CYP enzymes, transporters and pharmacogenetics. Curr Opin Investig Drugs. 2010;11:323-332.
8. Paauw DS. Is a drug interaction the reason for this patient’s acute renal failure? Medscape Internal Medicine. March 16, 2015. http://www.medscape.com/viewarticle/841291 Accessed June 8, 2016.
9. Paauw DS. Hyperkalemia: the riskiest drugs. Medscape Internal Medicine. September 3, 2015.http://www.medscape.com/viewarticle/850360 Accessed June 8, 2016.
10. Antoniou T, Gomes T, Juurlink DN, Loutfy MR, Glazier RH, Mamdani MM. Trimethoprim-sulfamethoxazole-induced hyperkalemia in patients receiving inhibitors of the renin-angiotensin system: a population-based study. Arch Intern Med. 2010;170:1045-1049.
11. Paauw DS. Warfarin and OTCs: An unrecognized risky combination. Medscape, 2015.http://www.medscape.com/viewarticle/838026. Accessed June 8, 2016.
12. Paauw DS. Case challenge: a sudden increase in INR. Medscape Internal Medicine. March 4, 2015.http://www.medscape.com/viewarticle/840733 Accessed June 8, 2016
13. Brook RD, Kramer MB, Blaxall BC, Bisognano JD. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich). 2000;2:319-323.
14. Hulisz D, Lagzdins M. Drug-induced hypertension. US Pharmacist. 2008;33:HS11-HS20.
15. Lapi F, Azoulay L, Yin H, Nessim SJ, Suissa S. Concurrent use of diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers with non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury: nested case-control study. BMJ. 2013;346:e8525.
16. Irving SA, Vadiveloo T, Leese GP. Drugs that interact with levothyroxine: an observational study from the Thyroid Epidemiology, Audit and Research Study (TEARS). Clin Endocrinol (Oxf). 2015;82:136-141.
17. Hulisz D. Do PPIs interact with levothyroxine? Medscape Pharmacists. May 18, 2011.http://www.medscape.com/viewarticle/742089 Accessed June 8, 2016.
18. Bressler R. Grapefruit juice and drug interactions. Exploring mechanisms of this interaction and potential toxicity for certain drugs. Geriatrics. 2006;61:12-18.