DS. Nguyễn Thị Hiền

Cựu sinh viên Trường ĐHYD Huế

1.Tổng quan về kháng sinh nhóm Fluoroquinolone (FQ)

Phân loại

Acid nalidixic là kháng sinh quinolone đầu tiên được FDA chấp thuận sử dụng vào năm 1964 để điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu. Trong một vài thập kỉ, acid nalidixic được sử dụng ở trẻ em trên 3 tháng tuổi mà không bị hạn chế.

Việc gắn thêm một nguyên tử flo trong cấu trúc phân tử quinolone dẫn đến sự ra đời của các kháng sinh FQ thế hệ mới và làm cải thiện hiệu lực, phổ kháng khuẩn và thay đổi các tính chất dược động học so với kháng sinh quinolone thế hệ cũ. Các nhóm thế khác nhau ở các vị trí khác nhau trên nhân Quinolone dẫn đến sự khác nhau trong hoạt tính kháng khuẩn và thay đổi profile tác dụng phụ của kháng sinh FQ.

Hiện nay, kháng sinh FQ bao gồm 4 thế hệ. Trong đó, ciprofloxacin, levofloxacin và moxifloxacin là các kháng sinh FQ được sử dụng phổ biến nhất.

Cơ chế tác dụng

Kháng sinh FQ là kháng sinh diệt khuẩn bằng cách can thiệp vào quá trình tổng hợp DNA của vi khuẩn thông qua việc ức chế các enzyme cần thiết cho quá trình nhân đôi DNA (enzyme DNA gyrase và topoisomerase IV).

Phổ tác dụng

Kháng sinh FQ là kháng sinh diệt khuẩn có phổ tác dụng rộng, do vậy kháng sinh FQ có hiệu quả trong điều trị nhiều bệnh nhiễm khuẩn.

Tất cả kháng sinh FQ có hoạt tính cao trên vi khuẩn Gram âm hiếu khí (in vitro), đặc biệt là họ vi khuẩn đường ruột Enterobacteriaceae. So với nalidixic acid, các kháng sinh FQ thế hệ mới, đặc biệt là ciprofloxacin có hoạt tính mạnh hơn trên trực khuẩn mủ xanh Pseudomonas aeruginosa.

Các kháng sinh FQ thế hệ mới có hoạt tính tốt hơn trên vi khuẩn Gram dương, có hiệu quả trên MSSA và các streptococci. Trong các kháng sinh FQ, levofloxacin có hoạt tính mạnh nhất trên phế cầu Streptococcus pneumonia.

Các kháng sinh FQ thế hệ mới ví dụ levofloxacin và moxifloxacin còn sở hữu hoạt tính trên các vi khuẩn không điển hình như Mycoplasma pneumonia, Chlamydia pneumonia và Legionella pneumophila.

Kháng sinh FQ có khả năng khuếch tán tốt vào bên trong tế bào do đó kháng sinh FQ còn có hoạt tính chống lại các vi khuẩn nội bào như salmonella và mycobacteria. Thêm vào đó, moxifloxacin còn có hoạt tính tốt trên các vi khuẩn kỵ khí.

Các đặc điểm dược động học

Kháng sinh FQ có các đặc điểm dược động học thuận lợi như: hấp thu tốt qua đường uống (sinh khả dụng 70-95%), khuếch tán tốt vào các mô và vào bên trong tế bào. Levofloxacin và moxifloxacin đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 1-2 giờ và sinh khả dụng thường không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Levofloxacin có sinh khả dụng xấp xỉ 100%. Kháng sinh FQ thấm tốt vào dịch não tủy, nồng độ thuốc trong dịch não tủy cao hơn 50% nồng độ thuốc trong huyết tương.

Kháng sinh FQ là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ và có tác dụng hậu kháng sinh. Cmax/MIC và AUC0-24/MIC là các thông số phản ánh gần nhất tác dụng dược lý của kháng sinh FQ. Tuy nhiên, các chỉ số này khác nhau giữa các vi khuẩn. Đối với vi khuẩn Gram âm, các nghiên cứu trên động vật khuyến cáo tỷ lệ Cmax/MIC  > 10:1 có liên quan đến tỷ lệ khỏi bệnh cao. Hoạt tính diệt khuẩn tối ưu của ciprofloxacin trên bệnh nhân có tình trạng bệnh nghiêm trọng đạt được khi AUC/MIC > 500. Trong khi đó, tỷ lệ AUC/MIC > 30 liên quan đến khả năng điều trị thành công viêm phổi mắc phải tại cộng đồng (community-acquired pneumonia (CAP)) do S. pneumonia.

2. Các dữ liệu về độ an toàn của kháng sinh FQ trên trẻ em

Các dữ liệu về độ an toàn của kháng sinh FQ trên trẻ em vẫn còn hạn chế và các mối quan tâm liên quan đến độ an toàn trên trẻ em đã dẫn đến các nghiên cứu trên nhóm đối tượng này bị ngừng lại trong quá trình nghiên cứu phát triển thuốc.

Tác dụng không mong muốn phổ biến nhất của kháng sinh FQ bao gồm: các triệu chứng trên đường tiêu hóa (buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy và đau bụng). Ban đỏ, dị ứng và nhạy cảm với ánh sáng cũng thường xảy ra. Hiếm gặp hơn là giảm bạch cầu trung tính, tăng bạch cầu ái toan và tăng men gan (1-4%). Các tác dụng không mong muốn này thường tạm thời và có thể hồi phục. Nguy cơ tổn thương sụn khớp và gân liên quan đến kháng sinh FQ là mối quan tâm lớn khi chỉ định kháng sinh FQ trên trẻ em.

Bệnh khớp

Các thử nghiệm tiền lâm sàng trên động vật đang phát triển đã cho thấy sự xuất hiện của bệnh khớp và tổn thương sụn chưa trưởng thành trên các khớp chịu lực của cơ thể. Bởi vì những tác động này xảy ra trên động vật đang phát triển, do vậy khả năng xảy ra những tác dụng tương tự trên trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ đã trở thành mối quan tâm lớn. Do vậy, FDA khuyến cáo tránh sử dụng kháng sinh FQ trong các cuộc thử nghiệm lâm sàng trên trẻ em dưới 18 tuổi.

Trong nghiên cứu tiến cứu so sánh tác dụng bất lợi tiềm ẩn trên trẻ em sử dụng kháng sinh FQ so với nhóm chứng sử dụng kháng sinh khác. Tác dụng bất lợi xảy ra phổ biến nhất trên hệ tiêu hóa, tiếp đến là hệ cơ xương (đau các khớp lớn hoặc đau cơ nhưng không có chấn thương về gân), da và hệ thần kinh trung ương. Các biến cố trên cơ xương xảy ra nhiều hơn ở trẻ em sử dụng kháng sinh FQ, tuy nhiên các tổn thương này thường là tạm thời và không nghiêm trọng.

Một tổng quan hệ thống về độ an toàn của ciprofloxacin trên 16184 trẻ em từ 105 nghiên cứu cho thấy, 258 biến cố trên cơ xương xảy ra 232 trẻ em. Đau khớp là biến cố cơ xương được báo cáo nhiều nhất (chiếm tỷ lệ 50%) và thường ảnh hưởng lên khớp gối. Bệnh khớp xảy ra trên bệnh nhân từ 7 tháng đến 17 tuổi (tuổi trung bình: 10 tuổi). Các biến cố trên cơ xương có thể phục hồi thông qua giám sát chặt chẽ, bao gồm cả ngừng sử dụng kháng sinh. Sử dụng kháng sinh ciprofloxacin làm tăng 57% nguy cơ mắc bệnh khớp.

Một cuộc tổng quan hệ thống khác về sử dụng ciprofloxacin trên trẻ sơ sinh như một liệu pháp cứu cánh trong nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn đa kháng hoặc trong các trường hợp nghiêm trọng sau khi thất bại với kháng sinh đầu tay. Kết quả cho thấy không có biến cố có hại nghiêm trọng nào được báo cáo. Nghiên cứu về tác dụng ngắn hạn và dài hạn của ciprofloxacin trên sụn và sự phát triển cơ thể không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa ciprofloxacin và nhóm chứng.

Viêm gân và đứt gân

Viêm gân và đứt gân liên quan đến kháng sinh FQ xảy ra với tỷ lệ nhỏ ở người lớn và không đáng kể ở trẻ em. Viêm gân được báo cáo đầu tiên vào năm 1983 và các báo cáo về tình trạng đứt gân được báo cáo sau đó vào năm 1988. Năm 2008, FDA đã yêu cầu cập nhật cảnh báo hộp đen “black box” về gia tăng nguy cơ viêm gân và đứt gân liên quan đến kháng sinh FQ.

Viêm gân thường xảy ra ở gân Achille nhưng cũng có thể xuất hiện trên các gân khác như vai, bàn tay, bắp tay và ngón tay cái. Đối tượng có nguy cao nhất bao gồm người trên 60 tuổi, người được ghép tạng, người sử dụng steroid đồng thời và vận động viên. Tuy nhiên, chưa có báo báo về đứt gân Achille ở trẻ em sử dụng kháng sinh FQ.

Như vậy, biến cố có hại trên hệ cơ xương ở trẻ em sử dụng kháng sinh FQ phổ biến nhất là đau khớp, tuy nhiên biến cố này thường tạm thời và tự hồi phục sau khi ngừng thuốc. Cho đến thời điểm hiện tại, chưa có báo báo về đứt gân ở trẻ em sử dụng kháng sinh FQ.

3. Khuyến cáo sử dụng kháng sinh FQ trên trẻ em

Khuyến cáo của Viện Hàn lâm Nhi Khoa Hoa Kỳ 2016 (American Academy of Pediatrics (AAP))

Viêm kết mạc

Phần lớn các bác sĩ chỉ định dung dịch tra mắt polymyxin/trimethoprim hoặc thuốc mỡ tra mắt polymyxin/bacitracin trong điều trị viêm kết mạc cấp do vi khuẩn. Tuy nhiên, nhiều kháng sinh FQ đường dùng tại chỗ đã được FDA chấp thuận trong chỉ định này ở người lớn và trẻ em trên 12 tháng tuổi bao gồm: levofloxacin, ofloxacin, moxifloxacin, gatifloxacin, ciprofloxacin, và besifloxacin.

Viêm tai ngoài

Các chế phẩm kháng sinh bôi ngoài da chứa corticosteroid hiệu quả hơn dung dịch acid acetic. Chế phẩm chứa kháng sinh aminoglycoside được báo cáo có thể gây độc tính trên tai nếu màng nhĩ không còn nguyên vẹn. Chế phẩm chứa kháng sinh FQ là một lựa chọn thay thể an toàn hơn trong điều trị chứng chảy mủ tai liên quan đến thủng màng nhĩ và chảy mủ tai do sử dụng ống thông tai.

Viêm tai giữa cấp, viêm xoang và nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới

Dữ liệu về dược động học của levofloxacin đã được nghiên cứu ở trẻ em trên 6 tháng tuổi. Levofloxacin hiện là kháng sinh FQ duy nhất được nghiên cứu trong các nhiễm khuẩn đường hô hấp ở trẻ em.

Viêm tai giữa cấp do vi khuẩn, viêm xoang

Các kháng sinh FQ thế hệ mới có hoạt tính kháng S. pneumonia mạnh hơn so với ciprofloxacin. Trước tình trạng vi khuẩn kháng đa thuốc ngày càng gia tăng thì nhu cầu sử dụng các kháng sinh FQ thế hệ mới trong điều trị nhiễm khuẩn đường hô hấp ngày càng lớn. Các hướng dẫn điều trị viêm tai giữa và viêm xoang cấp do vi khuẩn trên trẻ em đều ủng hộ levofloxacin có thể là một lựa chọn thay thế cho các bệnh nhân dị ứng nghiêm trọng với penicillin hoặc nghi ngờ nhiễm pneumococcus đa kháng (ví dụ bệnh nhân thất bại điều trị với amoxicillin và amoxicillin – clavulanate).

Viêm phổi

Các kháng sinh FQ thế hệ mới ((levofloxacin, moxifloxacin, gemifloxacin) với hoạt tính kháng  S. pneumonia mạnh hơn so với ciprofloxacin được khuyến cáo trong điều trị CAP ở người lớn. Các kháng sinh đường hô hấp này có hoạt tính in vitro kháng lại các chủng vi khuẩn phổ biến nhất: S. pneumonia, H. influenza (nontypeable), Moraxella catarrhalis, M. pneumonia, C. pneumonia và Legionella pneumophila.

Mặc dù có hiệu quả cao nhưng kháng sinh FQ không không được khuyến cáo là liệu pháp đầu tay trong điều trị CAP ở trẻ em. Tuy nhiên, levofloxacin được khuyến cáo có thể là lựa chọn thích hợp ở trẻ em 6 tháng tuổi khi nhiễm khuẩn đề kháng cao với penicillin (MIC >= 4 mcg/mL).

Nhiễm khuẩn đường tiết niệu (UTI)

Điều trị tiêu chuẩn trong nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng trên trẻ nhỏ theo kinh nghiệm là các kháng sinh cephalosporin bởi vì sự đề kháng của E. Coli với TMP-SMX và amoxicillin ngày càng phổ biến.

Kháng sinh FQ là lựa chọn đầu tay chỉ trong trường hợp viêm bể thận hoặc nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng khi các thuốc được khuyến cáo không phải là lựa chọn thích hợp do đề kháng, dị ứng hoặc tiền sử gặp các biến có bất lợi.

Ciprofloxacin được khuyến cáo là kháng sinh đường uống trong điều trị UTI và viêm bể thận do P. aeruginosa hoặc các vi khuẩn Gram âm đa kháng khác ở trẻ em từ 1-17 tuổi.

Nếu điều trị theo kinh nghiệm được khởi đầu bằng ciprofloxacin, sau đó kết quả kháng sinh đồ cho thấy vi khuẩn nhạy cảm với các kháng sinh nhóm khác, liệu pháp nên được chuyển đổi sang kháng sinh không phải FQ.

Các nhiễm khuẩn khác

Ciprofloxacin và levoflaxacin là các kháng sinh được chấp nhận trong dự phòng sau phơi nhiễm chống lại Bacillus anthracis cũng như điều trị nhiều thể bệnh than (da, hô hấp, hệ thống) ở trẻ em từ 1 tuổi trở lên.

Ciprofloxacin là một trong các kháng sinh được khuyến cáo trong dự phòng sau phơi nhiễm và điều trị bệnh dịch hạch.

Trong viêm màng não do vi khuẩn Gram âm đa kháng, kháng sinh FQ có thể được khuyến cáo nếu không có kháng sinh khác thích hợp hơn.

P. aeruginosa có thể gây các nhiễm khuẩn da (bao gồm viêm nang lông) sau khi tiếp xúc với nước bể bơi được chloro hóa hoặc bồn tắm nước nóng không đủ. Bệnh thường tự giới hạn và đa số trẻ em không cần sử dụng kháng sinh. Tuy nhiên, nếu liệu pháp kháng sinh là cần thiết, kháng sinh FQ có thể là một lựa chọn thích hợp hơn liệu pháp kháng sinh non-FQ đường tiêm.

2. Hướng dẫn thực hành lâm sàng trong viêm phổi mắc phải tại cộng đồng (CAP) trên trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ của Hiệp hội các bệnh truyền nhiễm trên trẻ em và Hiệp hội các bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ IDSA 2011:

Levofloxacin được khuyến cáo là lựa chọn thay thế trong một số trường hợp nhiễm khuẩn như nhiễm khuẩn S. pneumonia, H. influenza, M. pneumonia, Chlamydia trachomatis và C. pneumonia.

Levofloxacin thích hợp trong liệu pháp đường uống (liệu pháp xuống thang hoặc nhiễm khuẩn nhẹ) trong CAP do S. pneumonia đề kháng penicillin ở thanh niên.

Moxifloxacin được khuyến cáo là lựa chọn thay thế đường uống cho CAP do M. pneumonia và Chlamydia ở thanh niên.

Levofloxacin hiện tại được khuyến cáo là một lựa chọn điều trị trong viêm mũi xoang cấp do vi khuẩn trên trẻ nhỏ có tiền sử quá mẫn type 1 với penicillin HOẶC như một lựa chọn thứ 2 ở trẻ nhỏ có nguy cơ đề kháng kháng sinh, điều trị khởi đầu thất bại hoặc nhiễm khuẩn nặng cần nhập viện.

Cơ quan quản lý thực phẩm – dược phẩm Hoa Kỳ (FDA)

Hiện tại, kháng sinh FQ chỉ được FDA chấp thuận sử dụng trên trẻ em trong một số trường hợp.

Ciprofloxacin được chấp thuận trong điều trị bệnh than thể hô hấp, nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng và viêm bể thận do E. Coli ở trẻ em từ 1 – 17 tuổi.

Ciprofloxacin và levofloxacin được chấp thuận trong điều trị bệnh than thể hô hấp sau phơi nhiễm.

Moxifloxacin không được chấp thuận sử dụng trên trẻ em, tuy nhiên trên lâm sàng có thể sử dụng off-label trên trẻ lớn.

Kết luận: Mặc dù mối quan tâm về nguy cơ xảy ra các tác dụng có hại trên hệ cơ xương ở trẻ em điều trị với FQ vẫn còn tồn tại, tuy nhiên có nhiều nghiên cứu đã cho thấy không có sự gia tăng có ý nghĩa thống kê về các biến chứng trên hệ cơ xương trên các đối tượng này. Tuy nhiên, kháng sinh FQ được khuyến cáo không nên sử dụng ở trẻ em trong những nhiễm khuẩn thông thường nếu có sẵn các thuốc khác hiệu quả nhưng có độ an toàn cao hơn. Kháng sinh FQ chỉ nên được cân nhắc trong các nhiễm khuẩn đe dọa tính mạng và khó điều trị mà không có các thuốc hiệu quả thay thế.

Tài liệu tham khảo

1. Choi SH, Kim EY, Kim YL. Systemic use of fluoroquinolone in children. Korean J Pediatr. 2013 May; 56(5): 196–201.doi: 10.3345/kjp.2013.56.5.196.
2. Patel K, Goldman JL. Safety Concerns Surrounding Quinolone Use in Children. J Clin Pharmacol. 2016 Sep; 56(9): 1060–1075.  doi: 10.1002/jcph.715
3. Jackson MA, Schutze GE, AAP COMMITTEE ON INFECTIOUS DISEASES. The Use of Systemic and Topical Fluoroquinolones. Pediatrics. 2016;138(5):e20162706.