CHƯƠNG 8 Tác nhân kháng Mycobacteria

Dịch: DS. Nguyễn Quang Việt, Cựu sinh viên dược ĐH Dược HN

Hiệu đính: DS. Võ Thị Hà

Giống như người dân ở các khu vực bị chiến tranh tàn phá kéo dài, người bệnh mắc bệnh lao có xu hướng ngày càng gầy yếu, suy nhược và thậm chí tử vong do quá trình bệnh kéo dài. Lây nhiễm tiến triển chậm vì trực khuẩn gây bệnh phát triển khá chậm. Bởi vì nhiều thuốc kháng khuẩn chống lại quá trình phân chia chậm của vi khuẩn có hoạt tính thấp, trực khuẩn lao dễ có khả năng kháng thuốc kháng sinh. Kết quả là để điều trị các nhiễm khuẩn do mycobacteria gây ra đòi hỏi dùng phối hợp nhiều loại kháng sinh trong thời gian dài. Các chủng mycobacteria khác nhau gây các bệnh khác nhau, mỗi bệnh đòi hỏi phải có phác đồ điều trị riêng biệt. Trong chương này, chúng ta tập trung vào một số tác nhân sử dụng điều trị nhiễm khuẩn phổ biến gây ra bởi mycobacteria.

Trực khuẩn Mycobacterium tuberculosis gây bệnh lao. Phức hợp Mycobacterium avium là nhóm các vi khuẩn mycobacteria thường gây bệnh ở vật chủ bị suy giảm miễn dịch, đặc biệt ở những người bị nhiễm HIV. Vi khuẩn Mycobacterium leprae gây bệnh phong. Một danh sách dài mycobacteria khác thường gọi là các vi khuẩn mycobacteria không điển hình, cũng gây ra các bệnh khác nhau ở người. Các thuốc thường được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn mycobacteria gồm isoniazid, rifampin, rifabutin, pyrazinamid, ethambutol, clarithromycin và azithromycin. Các thuốc khác đôi khi sử dụng trong điều trị nhiễm khuẩn mycobacteria gồm amikacin, streptomycin, cycloserin, ethionamid, acid capreomycin p-aminosalicylic, clofazimin, dapson và các quinolon.

ISONIAZID

Isoniazid có hoạt tính kháng khuẩn thấp với hầu hết các vi khuẩn nhưng có khả năng  giết chết vi khuẩn M. tuberculosis nội bào và ngoại bào. Isoniazid được cho là ức chế enzym chủ yếu tham gia tổng hợp acid mycolic – thành phần quan trọng của màng tế bào vi khuẩn M. tuberculosis. Điều này có thể giải thích sự đặc hiệu của isoniazid đối với Mycobacteria bởi vì các vi khuẩn khác không tạo ra acid mycolic. Kháng thuốc xảy ra khi có đột biến ở gen mã hóa catalase-peroxidase cần thiết để chuyển đổi isoniazid thành dạng có hoạt tính.

Tương tự như vậy, các đột biến gen mã hóa các enzym đích cần thiết cho tổng hợp acid mycolic cũng gây kháng thuốc. Tác dụng phụ liên quan tới Isoniazid gồm: phát ban, sốt, độc tính trên gan và bệnh thần kinh ngoại biên. Uống dự phòng pyridoxin để ngăn ngừa bệnh thần kinh.

RIFAMPIN, RIFABUTIN VÀ RIFAPENTIN

Không giống như isoniazid, các rifamycin có phổ hoạt tính kháng khuẩn rộng. Các thuốc này ức chế RNA polymerase của vi khuẩn, đã thảo luận chi tiết hơn trong phần “các Rifamycin”. Mycobacteria dễ dàng trở nên kháng các rifamycin khi chúng được sử dụng như đơn trị liệu. Kháng thuốc là do đột biến ở gen mã hóa RNA polymerase.

PYRAZINAMID

Giống như isoniazid, pyrazinamid có đích tác dụng là một enzym cần thiết cho quá trình tổng hợp acid mycolic. Thuốc này chỉ giết mycobacteria ở pH acid. May mắn thay, M. tuberculosis nội bào nằm trong một thể thực bào có tính acid. Do đó, thuốc này có hoạt tính kháng lại vi khuẩn nội bào. Kháng thuốc do những đột biến ở gen mã hóa pyrazinamidase – một loại enzym cần thiết để chuyển đổi pyrazinamid thành dạng có hoạt tính. Các tác dụng có hại bao gồm độc tính với gan và tăng nồng độ acid uric trong huyết thanh có thể dẫn đến bệnh gút.

ETHAMBUTOL

Ethambutol nhắm đến một enzym tham gia vào quá trình tổng hợp vách tế bào trực khuẩn lao. Các đột biến ở gen mã hóa enzym này dẫn đến kháng thuốc. Độc tính chính của thuốc là gây viêm dây thần kinh thị giác, có thể dẫn đến giảm thị lực và mù màu (đỏ-xanh).

CLARITHROMYCIN VÀ AZITHROMYCIN

Clarithromycin và azithromycin ngăn chặn quá trình dịch mã để tạo protein bằng cách nhắm vào các ribosome của nhiều loại vi khuẩn khác nhau, bao gồm cả một số vi khuẩn mycobacteria. Các tác nhân này đã được thảo luận chi tiết hơn trong phần các “Macrolid”.

Một số kháng sinh có hoạt tính kháng khuẩn với các mycobacteria. Một số thuốc trong nhóm này như isoniazid được sử dụng đặc hiệu để điều trị nhiễm khuẩn mycobacteria, trong khi các tác nhân khác chẳng hạn như rifampin, biểu thị phổ hoạt tính kháng khuẩn rộng với nhiều chủng vi khuẩn. Bởi vì mycobacteria có xu hướng kháng đối với các thuốc kháng khuẩn và rất khó loại trừ, phác đồ điều trị thường gồm nhiều thuốc và phải kéo dài nhiều tháng. Độc tính là vấn đề và phải theo dõi cẩn thận trong thời gian dài với các thuốc được được chỉ định.

CÂU HỎI

1. Nhiễm khuẩn mycobactaria thường được điều trị với ———————— thuốc trong ———————— thời gian dài.

2…….,………,………. và ———————— là những tác nhân hàng đầu để điều trị Mycobacterium tuberculosis.

3. Isoniazid, rifampin và pyrazinamide tất cả có thể gây ra ————————

ĐỌC THÊM

Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, et al. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: treatment of tuberculosis. AmJRespir Crit Care Med. 2003;167:603-662.

Di Perri G, Bonora S. Which agents should we use for the treatment of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis? J Antimicrob Chemother. 2004;54:593-602.

Petri WA Jr. Drugs used in the chemotherapy of tuberculosis, Mycobacterium avium complex disease, and leprosy. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. New York, NY: The McGraw-Hill Companies; 2006:1203-1224.

Vilcheze C, Wang F, Arai M, et al. Transfer of a point mutation in Mycobacterium tuberculosis inhA resolves the target of isoniazid. Nature Med. 2006;12:1027-1029