Tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường: Sinh lý bệnh và ý nghĩa trong kiểm soát bệnh

Dịch: SVD4. Nguyễn Chánh Trị – ĐHYD Huế

Hiệu đính: DS. Nguyễn Quốc – Giảng viên ĐH Y Dược Tp. HCM; PGS.TS.BS. Tạ Mạnh Cường, BV Bạch Mai

Tóm tắt

Tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường (ĐTĐ) có thể khởi phát và diễn biến thông qua nhiều cơ chế; hiểu về bản chất của vấn đề này giúp chúng ta có một cơ sở hợp lý cho việc chọn lựa cách điều trị. Tuy nhiên, lựa chọn kiểm soát huyết áp như thế nào đối với mỗi bệnh nhân còn phụ thuộc vào kĩ năng của người thầy thuốc và đánh giá tình trạng lâm sàng của người bệnh.

Giới thiệu

Xơ vữa động mạch sớm là nguyên nhân phổ biến nhất gây ra các biến chứng và tử vong ở bệnh nhân ĐTĐ, đặc biệt là ĐTĐ khởi phát ở tuổi trưởng thành hay ĐTĐ không phụ thuộc insulin. Hầu hết các yếu tố nguy cơ chính làm tiến triển xơ vữa động mạch (Bảng 1) xuất hiện thường xuyên hơn trên bệnh nhân ĐTĐ so với người bình thường. Phần lớn những nghiên cứu dịch tễ học (1,2) cho thấy rằng, ở mọi độ tuổi, tăng huyết áp phổ biến hơn ở những bệnh nhân ĐTĐ so với nhóm không mắc bệnh, với tần suất là 35-55%. Mối liên hệ này có thể bao gồm những cơ chế: sự gia tăng tình trạng béo phì, nồng độ insulin máu cao và sự tiến triển của bệnh thận (Bảng 2). Mỗi cơ chế có một { nghĩa quan trọng trong việc chọn lựa nên dùng thuốc hay không dùng thuốc. Hơn nữa, có rất nhiều nhóm thuốc trị tăng huyết áp và một vài tác động chuyển hóa của những thuốc này có thể gây nên những ảnh hưởng bất lợi đối với việc kiểm soát đường huyết hoặc gây nguy cơ tim mạch.

Sinh lý bệnh tăng huyết áp trong đái tháo đường

Béo phì

Có mối liên hệ giữa tăng khối lượng cơ thể và tăng huyết áp, đồng thời việc giảm cân cũng làm huyết áp giảm (3). Tuy nhiên, mối tương quan giữa rối loạn dung nạp glucose và tăng huyết áp đã được chứng minh là không phụ thuộc vào béo phì trong ít nhất 1 nghiên cứu dịch tễ (4). Hơn nữa, tăng huyết áp xuất hiện với tần suất cao ở những bệnh nhân ĐTĐ typ 1, điều này cho thấy rằng béo phì không phải là lý do duy nhất giải thích cho tình trạng tăng tỷ lệ cao huyết áp.

Bệnh thận trong đái tháo đường

Suy thận giai đoạn cuối chiếm khoảng 40% tổng số bệnh nhân tử vong do ĐTĐ typ 1. Protein niệu dai dẳng báo hiệu sự khởi phát của bệnh thận. Điều này cùng với tăng huyết áp dẫn đến suy giảm chức năng thận một cách nhanh chóng. Ở giai đoạn hình thành protein niệu (xét nghiệm Albustix dương tính), việc làm giảm huyết áp có { nghĩa quan trọng nhất (và có thể là cách duy nhất) trong việc duy trì chức năng thận (6). Việc phát hiện vi đạm niệu (albumin bài tiết cao bất thường nhưng dưới ngưỡng phát hiện của xét nghiệm Albustix) có thể giúp chúng ta tiên đoán được những diễn biến tiếp theo của bệnh thận (7); những can thiệp khác chẳng hạn như kiểm soát tốt đường huyết, chế độ ăn giảm protein (9) có thể hiệu quả hơn trong giai đoạn này.

Tuy nhiên, tăng huyết áp có vai trò nào trong khởi phát bệnh thận hay nó chỉ là hệ quả của những rối loạn và gây nên các tổn thương cho mạch máu hiện vẫn còn nhiều tranh cãi. Những dữ liệu gần đây cho thấy rằng ngay cả khi huyết áp hệ thống không tăng, các yếu tố di truyền dẫn đến tăng huyết áp vẫn có thể song hành cùng với bệnh thận trong đái tháo đường. Các yếu tố đó được mô tả bởi sự hiện diện bệnh tăng huyết áp ở đời bố mẹ và làm tăng đáng kể nguy cơ bệnh thận (10). Những yếu tố này cũng đồng thời được chỉ ra bởi sự xuất hiện kênh natri- lithi đồng vận chuyển nghịch trên hồng cầu, vốn xuất hiện rất ít trong các nghiên cứu theo gia đình (10, 11). Như vậy, các bệnh nhân ĐTĐ typ 1 có tiền sử gia đình tăng huyết áp rõ ràng sẽ có nguy cơ tăng các diễn biến của bệnh thận.

Một vấn đề nữa là sự tăng áp lực máu trong các cầu thận có thể là một yếu tố quyết định tổn thương thận do ĐTĐ. Sự tăng mức lọc cầu thận (GFR) và áp lực trong cầu thận có liên quan đến tiến triển sớm của bệnh thận trên các bệnh nhân ĐTĐ typ 1(12). Trên những bệnh nhân ĐTĐ có bệnh thận với những mức độ khác nhau, nghiên cứu ở động vật và người cho thấy thuốc ức chế men chuyển (ACEI) có những tác dụng có lợi đối với chức năng thận.

Trong một nghiên cứu về ACEI kéo dài 12 tuần, người ta sử dụng Captopril cho những bệnh nhân ĐTĐ typ 1 đã khởi phát bệnh thận. Kết quả có 32% bệnh nhân giảm albumin niệu (13). Mức GFR giảm khoảng 6% là không đủ để giải thích sự giảm albumin niệu này mà có lẽ yếu tố cốt lõi ở đây là sự giảm áp suất thủy tĩnh trong mao mạch cầu thận. ACEI tác động thông qua sự kết hợp: giảm áp lực trong các động mạch lớn và giảm sức cản tại các động mạch đi, mà hai yếu tố này vốn dĩ phụ thuộc vào tác động của angiotensin II. Như vậy bên cạnh việc giảm huyết áp (vốn là yếu tố chính trong diễn tiến của bệnh thận), ACEI có thể có một tác động chuyên biệt đến huyết động bên trong thận.

Một nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên so sánh với giả dược, kéo dài 6 tháng, sử dụng enalapril (một ACEI) cho thấy sự giảm huyết áp hệ thống, giảm đào thải albumin và cải thiện được sự suy giảm GFR trên những bệnh nhân có protein niệu dai dẳng nhưng mức huyết áp bình thường (14). Như vậy đối với những bệnh nhân này, nghiên cứu đã cho thấy rằng nếu giảm huyết áp thì có thể làm chậm tiến triển của bệnh thận. Nghiên cứu cũng đặt ra vấn đề vấp phải nhiều tranh luận, đó là trong trường hợp này, điều gì đã tạo nên huyết áp bình thường hay bất thường? Nhiều tác giả cho rằng, mức huyết áp ở các bệnh nhân ĐTĐ nên dưới ngưỡng khuyến cáo của WHO, tức là 160/95 mmHg, đặc biệt là trong giai đoạn sớm. Vấn đề này đang còn nhiều tranh cãi và chưa có hướng dẫn chính thức nào tồn tại.

Một nghiên cứu khác sử dụng metoprolol hoặc enalapril cho những bệnh nhân ĐTĐ typ 1 có bệnh thận, người ta thấy rằng: khi huyết áp hạ xuống tới cùng một giá trị, những bệnh nhân dùng enalapril có mức albumin niệu thấp hơn (15). Điều này ủng hộ giả thuyết cho rằng ACEI làm giảm protein niệu thông qua một cơ chế độc lập với tác động trên huyết áp, có thể là một tác động nào đó vào huyết động học bên trong cầu thận. Tác động đặc biệt này của ACEI giúp ích cho việc bảo tồn chức năng thận hay không vẫn cần phải được kiểm chứng qua những nghiên cứu lâu dài.

Như vậy, bệnh thận trong đái tháo đường và tăng huyết áp có mối liên quan mật thiết: bệnh thận trong đái tháo đường là nguyên nhân gây tăng huyết áp ở các bệnh nhân ĐTĐ phụ thuộc insulin, ngược lại, kiểm soát được vấn đề tăng huyết áp cũng giúp bảo tồn được chức năng thận.

Đề kháng insulin và huyết áp ở các bệnh nhân ĐTĐ typ 2

Mối liên hệ giữa tăng insulin máu và huyết áp đã được đề cập (4), một số nghiên cứu khác đã chỉ ra rằng có tình trạng tăng đáp ứng insulin trong thử nghiệm dung nạp glucose qua đường uống (16, 17) trên các bệnh nhận tăng huyết áp. Người ta cho rằng điều này là do sự khiếm khuyết trong việc hấp thu glucose nhờ insulin (18) và có vai trò quan trọng trong bệnh sinh tăng huyết áp và bệnh động mạch vành bên cạnh ĐTĐ typ 2 (16). Có rất nhiều thông số được cho là yếu tố nguy cơ trong bệnh động mạch vành. Các thông số này đã được xác định và được Revan gọi chung là “hội chứng X” (Bảng 3). Người ta mặc nhiên thừa nhận rằng sự đề kháng tác động kích thích của insulin đến quá trình hấp thu glucose là yếu tố bất thường cơ bản dẫn đến tiến triển của các yếu tố khác.

Mặc dù một số giả thuyết đã được đưa ra, song không có một cơ sở chắc chắn nào cho thấy mối liên hệ giữa tăng insulin máu và huyết áp.

Đối với những bệnh nhân này, có bằng chứng cho thấy sự gia tăng việc tái hấp thu natri ở ống thận, ví dụ như insulin có thể điều tiết mạnh việc giữ muối và nước ở thận chẳng hạn (19). Như một hệ quả tất yếu, tổng lượng natri trao đổi cũng tăng trên các bệnh nhân ĐTĐ và khi điều trị bằng lợi tiểu thiazid, huyết áp và tổng lượng natri ở các bệnh nhân ĐTĐ cũng giảm (20). Tương tự, chế độ ăn giảm muối cho thấy làm giảm đáng kể huyết áp ở các đối tượng này (21). Khả năng đáp ứng của mạch máu với catecholamin có thể tăng lên khi có tình trạng giữ natri (20), một số ý kiến khác cho rằng khi insulin máu tăng, các catecholamin có thể bị cảm ứng (22).

Người ta mặc định rằng insulin có thể tác động như một yếu tố nuôi dưỡng, đưa đến sự đề kháng lại tác động giãn mạch máu và do đó góp phần làm tiến triển tăng huyết áp (23).

Sự tương tác phức tạp giữa các yếu tố có thể là nền tảng bệnh sinh của tăng huyết áp trên các bệnh nhân ĐTĐ typ 2, trong đó đề kháng với insulin có lẽ là yếu tố chính.

Các yếu tố gây bệnh khác

Ngoài những cơ chế đã nêu, các yếu tố khác có thể có vai trò trong bệnh sinh của tăng huyết áp ở bệnh nhân ĐTĐ, bao gồm những bất thường của peptid natri lợi niệu tâm nhĩ (Atrial Natriuretic Peptide), của hệ renin-angiotensin-aldosteron, độ nhớt máu và biến dạng hồng cầu. Các rối loạn nội tiết (Bảng 2) cũng có thể là nguyên nhân của cả tăng huyết áp và rối loạn dung nạp glucose.

Ý nghĩa đối với điều trị

Những bàn luận ở trên đã tập trung vào các cơ chế khác nhau dẫn đến sự khởi phát và tiến triển của tăng huyết áp ở các bệnh nhân ĐTĐ. Những cơ chế này có thể cho chúng ta một nền tảng hợp lý trong việc lựa chọn cách kiểm soát huyết áp. Vì vậy, chế độ ăn giảm muối (21), dùng lợi tiểu thiazid (20) có thể là những mục tiêu hợp lý trong điều trị tăng huyết áp trên các bệnh nhân ĐTĐ typ 2; trong khi ACEI (14, 15) được dùng cho các bệnh nhân trẻ mắc ĐTĐ typ 1 – những bệnh nhân này vốn có mối liên hệ chặt chẽ giữa tăng huyết áp và bệnh thận.

Như đã đề cập, các nghiên cứu về ACEI cũng đã cung cấp những thông tin có giá trị về cơ chế của bệnh thận. Việc lựa chọn thuốc điều trị tăng huyết áp phải được cân nhắc để tránh những tác dụng bất lợi trên chuyển hóa và ảnh hưởng của thuốc đến các biến chứng của đái tháo đường, đặc biệt là bệnh trên các mạch máu lớn.

Lợi tiểu Thiazid

Các thuốc lợi tiểu Thiazid có thể làm rối loạn dung nạp glucose và có những bằng chứng cho thấy nó làm tăng nguy cơ dẫn đến ĐTĐ trên những bệnh nhân không mắc bệnh (24). Cơ chế chính của vấn đề này chưa được khẳng định mặc dù các lợi tiểu làm giảm kali máu có thể có tác động trên sự phóng thích insulin. Các lợi tiểu Thiazid cũng có ảnh hưởng bất lợi trên lipid và lipoprotein khi làm tăng các lipoprotein tỉ trọng thấp (LDL) cholesterol và giảm các lipoprotein tỉ trọng cao có hoạt tính bảo vệ như HDL cholesterol, mặc dù chưa rõ các tác động này có kéo dài hay không. Có thể rằng chính những tác động bất lợi đồng thời trên chuyển hóa khi sử dụng thuốc (đặc biệt với thuốc lợi tiểu thiazid) trong điều trị tăng huyết áp từ nhẹ đến trung bình đã dẫn đến kết quả đáng thất vọng về tỷ lệ tử vong liên quan đến tim mạch. Những báo cáo gần đây đã nhấn mạnh rằng khi tăng liều thuốc lợi tiểu thiazid thì tác động chống tăng huyết áp không đổi, nhưng các tác dụng bất lợi sẽ tăng lên (26). Mặc dù vậy, thuốc vẫn thường xuyên được kê với liều cao bất hợp l{, do đó, các kết quả thử nghiệm lâm sàng trước đây cần được xem xét lại để tránh tình trạng này.

Các thuốc chẹn beta giao cảm

Một trong những mối lưu tâm chính khi sử dụng các thuốc chẹn beta cho các bệnh nhân ĐTĐ là khả năng làm chậm quá trình hồi phục về mặt sinh l{ cũng như làm giảm khả năng nhận biết được tình trạng hạ đường huyết. Mặc dù bệnh nhân cần được cảnh báo các triệu chứng hạ đường huyết thông thường, chẳng hạn như run, sẽ khó nhận biết hơn khi dùng chung với thuốc chẹn beta, tuy nhiên trong thực hành lâm sàng, đây có thể không phải là vấn đề đáng quan ngại (27). Về lý thuyết, các thuốc chẹn beta chọn lọc trên tim (ví dụ như atenolol, metoprolol,…) ít có khả năng gây ra tình trạng này cho dù tác dụng chọn lọc có thể sẽ mất nếu tăng liều. Các thuốc chẹn beta cũng có thể gây ra những tác động bất lợi trên lipid và lipoprotein, ít nhất là trong một thời gian ngắn. Lượng triglycerid có thể tăng đến 50% trong khi HDL-cholesterol giảm 20% (28).

Những thuốc chẹn beta với hoạt tính giao cảm nội tại (ví dụ như acebutalol, pindolol,…) có thể ít tác động bất lợi trên lipid hơn do các thuốc này ít ức chế hoạt tính của lipoprotein lipase.

Mặc dù có những tác động bất lợi trên chuyển hóa, lợi ích bảo vệ tim mạch lâu dài của các thuốc chẹn beta đã được chứng minh, đặc biệt là trên các bệnh nhân đã bị nhồi máu cơ tim (29, 30). Điều này có thể do một số cơ chế khác, trong đó có hoạt tính chống loạn nhịp.

Các thuốc chẹn kênh canxi và thuốc giãn mạch

Dữ liệu hiện tại cho thấy rằng các thuốc chẹn kênh canxi nhóm dihydropyridin, chẳng hạn như nifedipin, không có tác động bất lợi nào trên chuyển hóa lipid và các bằng chứng cũng chỉ ra rằng thuốc này không gây rối loạn dung nạp glucose (31).

Các chất giãn mạch khác gồm thuốc chẹn α₁ giao cảm như terazosin và doxazosin cũng cho thấy tác dụng tích cực trên chuyển hóa bên cạnh tác động điều trị tăng huyết áp.

Trong một nghiên cứu đa trung tâm gần đây ở Phần Lan, 77 bệnh nhân tăng huyết áp được  điều trị trong 26 tuần với doxazosin và nhận thấy LDL-cholesterol trong huyết thanh giảm khi so với giả dược trong giai đoạn đầu (32). Bên cạnh đó người ta cũng nhận thấy có sự giảm glucose máu và giảm đáng kể insulin huyết tương sau 26 tuần khi dùng doxazosin, điều này có thể có liên hệ nào đó trong việc kiểm soát huyết áp ở những bệnh nhân ĐTĐ typ 2.

Tuy nhiên, các nghiên cứu dài hạn đối với thuốc chẹn canxi và thuốc giãn mạch hiện chưa có trong các chuyên luận về đái tháo đường và cũng chưa có bằng chứng nào chứng minh các chất trên có tác dụng bảo vệ tim mạch.

Các thuốc ức chế men chuyển

Như đã đề cập ở trên, bên cạnh tác động giảm huyết áp, thuốc ức chế men chuyển có thể có tác động đặc hiệu đối với huyết động bên trong thận – vốn dĩ có liên quan đến bệnh sinh của thận. Vì thế các ACEI có thể là một lựa chọn hợp lý đối với những bệnh nhân trẻ tuổi mắc ĐTĐ typ 1, đặc biệt khi có sự hiện diện của protein niệu và microalbumin niệu. Hơn nữa, những thuốc này không có tác động bất lợi nào đối với quá trình chuyển hóa lipid. Một số dữ liệu cho thấy rằng, nhóm thuốc này làm tăng tính nhạy cảm đối với insulin (33), điều này càng củng cố thêm tính hợp lý khi ứng dụng ACEI trong điều trị.

Một số phản ứng bất lợi nghiêm trọng có thể xảy ra khi sử dụng ACEI bao gồm hạ huyết áp mạnh sau liều dùng đầu tiên và suy giảm chức năng thận trên những bệnh nhân có lưu lượng máu tới thận không đảm bảo. Tác dụng hạ huyết áp có thể tiên đoán được trên những bệnh nhân có nồng độ renin máu cao; sự tăng nồng độ renin máu hầu hết là do giảm natri huyết và thể tích máu vì sử dụng lợi tiểu trước đó. Khi sử dụng ACEI cho các bệnh nhân ĐTĐ kèm tăng huyết áp với liều lượng thích hợp và theo dõi lâm sàng chặt chẽ, những thuốc này có rất ít tác dụng phụ, tuy nhiên cũng cần phải theo dõi thường xuyên chức năng thận, ít nhất là trong vài tháng đầu điều trị.

Kết luận

Như vậy không có thuốc nào được sử dụng đơn độc để điều trị tăng huyết áp ở các bệnh nhân ĐTĐ. Kiểm soát huyết áp ở mỗi bệnh nhân là một vấn đề phức tạp, cần kinh nghiệm và đánh giá về mặt lâm sàng. Do vậy, không có một nguyên tắc cứng nhắc nào cho việc lựa chọn thuốc hay kết hợp thuốc ở những bệnh nhân khác nhau.

Nếu như tiếp tục chọn lựa lợi tiểu thiazid thì nên sử dụng liều nhỏ nhất sao cho đạt được lợi ích tốt nhất và bất lợi thấp nhất. Trong tương lai, vai trò của thuốc chẹn canxi và đặc biệt là các thuốc ức chế men chuyển có thể quan trọng hơn, tuy vậy cũng cần những nghiên cứu về lâu về

dài để xác định một cách đầy đủ nguy cơ tử vong do tim mạch của những thuốc này. Việc sử

dụng các thuốc chẹn beta không chọn lọc và lợi tiểu thiazid có thể sẽ giảm, mặc dù thuốc chẹn beta chọn lọc trên tim có thể được tiếp tục sử dụng vì làm giảm tỷ lệ tử vong do thiếu máu cục bộ cơ tim.

Tài liệu tham khảo

1. Kannel, W.B. & McGee, D.L. (1979) Diabetes and cardiovascular risk factors: The Framingham Study, Circulation,59, 8-13.
2. Turner, R.C. (1985) UK prospective diabetes study: prevalence of hypertension and hypotension in patients with newly diagnosed diabetes.
3. Hypertension, 7, (Suppl. 11), 8-13. Hamet, P. (1983) Metabolic aspects ofhypertension. In: Hypertension, (ed. J. Genest et al.) pp. 408-427. McGraw Hill Book Co., New York.
4. Modan, M., Halkin, H., Almog, S. et al. (1985) Hyperinsulinaemia: a link between hypertension, obesity and glucose intolerance. Journal of Clinical Investigation, 75,809-817.
5. Borch-Johnsen, K., Andersen, P.K. & Deckert, T. (1985) The effect of proteinuria on relative mortality in type I (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia, 28,590-595.
6. Parving, H.H., Andersen, A.R., Smidt, U.M., Hommel, E., Mathiesen, E.R. & Svendsen, P.A.(1987) Effect of antihypertensive treatment on kidney function in diabetic nephropathy. British Medical Journal, 294, 1443-1447.
7. Viberti, G.C., Jarrett, R.J. & Wiseman, M.J. (1984) Predicting diabetic nephropathy. New England Journal ofMedicine 311, 1256-1257.
8. Wiseman, M., Viberti, G.C., Mackintosh, D., Jarrett, R.J. & Keen, H. (1984) Glycaemia, arterial pressure and microalbuminuria in Type I (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia, 26, 401-405.
9. Cohen, D., Dodds, R. & Viberti, G.C. (1987) Effects of protein restriction in insulin-dependent diabetics at risk of nephropathy. British MedicalJournal, 294,795-798.
10. Krolewski, A.J., Canessa, M., Warram, J.H. et al. (1988) Predisposition to hypertension and susceptibility to renal disease in insulin dependent diabetes mellitus. New England Journal of Medicine, 318, 140-1 45.
11. Mangili, R., Bending, J.J., Scott, G. et al. (1988) Increased sodium-lithium countertransport in redcells of patients with insulin dependent diabetes mellitus and nephropathy. New England Journal of Medicine, 318, 146-150.
12. Hostetter, T.H., Rennke, H. & Brenner, B.M. (1982) The case for intrarenal hypertension in the initiation and progression of diabetic and other glomerulopathies. American Journal of Medicine, 72, 375-380.
13. Hommel, E., Parving, H.-H., Mathiesen, E., Edsberg, B., Nielsen, M.D. & Giese, J.(1986) Effect of captopril on kidney function in insulin dependent diabetic patients with nephropathy. British Medical Journal, 293,467470.
14. Marre, M., LeBlanc, H., Suarez, L., Guyenne, T.T., Menard, J. & Passa, P.(1987) Converting enzyme inhibition and kidney function in normotensive diabetic patients with persistent microalbuminuria. British MedicalJourrial, 294, 1448-1452.
15. Bjorck, S., Mulec, H., Johnsen, S.A., Nyberg, G. & Aurell, M. (1990) Contrasting effects of enalapril and metoprolol on proteinuria in diabetic nephropathy. British MedicalJournal, 300,904-907.
16. Singer, P., Godicke, W., Viogt, S. et al. (1985) Post-prandial hyperinsulinaemia in patients with essential hypertension. Hypertension, 7, 182- 186.
17. Ferranini, E., Buzzigoli, G., Bonadonna, R., et al. (1987) Insulin resistance in essential hypertension. New EnglandJournal of Medicine, 311,350-357.
18. Lucas, C.P., Estigarribia, J.A., Darga, L.L. & Reaven, G.M. (1985) Insulin and blood pressure in obesity. Hypertension, 7,702-706.
19. DeFronzo, R.A. (1981) The effect of insulin on renal sodium metabolism. Diabetologia, 21, 165-171.
20. Weidmann, P., Beretta-Piccoli, C. & Keusch, G. (1979) Sodium volume factor, cardiovascular reactivity and hypotensive mechanisms of diuretic therapy in hypertension associated with diabetes mellitus. American Journal of Medicine, 61,779-784.
21. Dodson,P.M., Beevers,M.,Hallworth,R., Webberley,M.J.,Fletcher,R.F.,Taylor,K.G.(1987) Sodium and blood pressure in the hypertensive type II diabetic. Proceedings of the Nutrition Society, 46, 22A.
22. Robertson, R.P. & Porte, D. (1973) Adrenergic modulation of basal insulin secretion in man. Diabetes,22, 1-8.
23. Lever, A.F. (1986) Slow pressor mechanisms in hypertension: a role for hypertrophy of resistance vessels. Journal of Hypertension, 4,515- 524.
24. Bengtsson, C., Blehme, G., Lapidus, L. et al. (1984) Do antihypertensive drugs precipitate diabetes? British MedicalJournal, 289, 1495-1497.
25. Grimm, R.J. Jr, Leon, A.S., Hunninghake, D.B., Lenz, K., Hannan, P. & Blackburn, H.(1981) Effects of thiazide diuretics on plasma lipids and lipoproteins in mildly hypertensive patients. A double-blind controlled trial. Annals of Internal Medicine, 94, 7-1 1.
26. Carlsen, J.E., Kober, L., Torp-Pedersen, C. & Johansen, P.(1990) Relation between dose of bendrofluazide, antihypertensive effect, and adverse biochemical effects. British Medical Journal, 300, 975-978.
27. Barnett, A.H., Leslie, D. & Watkins, P.J. (1980) Can insulin-treated diabetics begiven beta-adrenergicblocking drugs? British MedicalJournal, 1,976-978.
28. Weinberger, M.H. (1985)Antihypertensivetherapyand lipids. Evidence,mechanismsand implications. Archives of Internal Medicine, 145, 1102-1105.
29. Yusuf, S., Peto, R., Lewis, J., Collins, R. & Sleight, P. (1985) Beta blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Progress in Cardiovascular Disease, 27, 335-371.
30. Olsson, G., Ablad, B. & Ryden, L. (1990) Long-term cardiovascular effects of metoprolol therapy: a review article. Journal of Clinical Pharmacology, 30,5118-5123.
31. Whitcroft, I., Thomas, J., Davies, I.B., Wilkinson, N. & Rawthorne, A. (1986) Calcium antagonists do not impair long term glucose control in hypertensive non-insulin dependent diabetics (NIDDS). BritishJournal of Clinical Pharmacology, 22,208P.
32. Lehtonen, A. and the Finnish Multicentre Study Group. (1990) Lowered levels of serum insulin, glucose and cholesterol in hypertensive patients during treatment with doxazosin. Current Therapeutic Research, 47,278-284.
33. Pollare, T., Lithell, H. & Berne, C. (1989) A comparison of the effects of hydrochlorothiazide and captopril on glucose and lipid metabolism in patients with hypertension. New England Journal of Medicine, 321,868-873.

Nguồn: C. M. Florkowski and M. J. Kendall. Pathophysiology of hypertension in diabetes mellitus-implications for management. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. (1991) 16,153-160.