Tháng ba 18, 2020

Thanh thải thận tăng cường (ARC) và liệu pháp kháng sinh

By ngoctramanh Dược bệnh viện 0 Comments

DS.Vũ Thu Thảo, TS.DS. Võ Thị Hà

Định nghĩa

Thanh thải thận tăng cường (Augmented Renal Clearance – ARC): được định nghĩa là khả năng thanh thải của thận tăng với ngưỡng chấp nhận rộng rãi là CrCl > 130 mL/phút/1,73m^1,2. Tuy nhiên, chưa có sự đồng thuận về phân loại hoặc phân tầng mức độ nghiêm trọng với các giá trị CrCl gia tăng¹.

Cơ chế

Vẫn còn nhiều điều chưa biết về cơ chế của ARC. Tuy nhiên, các bằng chứng cho thấy có thể do nhiều thay đổi sinh lý nephron. Một mô hình nghiên cứu đề xuất rằng đáp ứng viêm hệ thống ở bệnh nhân nặng dẫn đến sự giãn mạch và giảm sức cản mạch máu toàn thân. Sự giảm sức cản này, khi kết hợp với việc truyền dịch tĩnh mạch và tăng nhịp tim, dẫn đến tăng cung lượng tim, tăng tải trước thận. Trạng thái này dẫn đến tăng mức lọc cầu thận được thấy trong ARC¹.

Công cụ xác định ARC

ARC được ghi nhận ở khoảng 30-65% bệnh nhân (BN) được điều trị tại khoa ICU có nồng độ creatinin ở mức bình thường. Ở một số bệnh nhân, đặc biệt như bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, chấn thương sọ não, xuất huyết dưới nhện, nhiễm khuẩn hệ thần kinh trung ương, tần suất gặp ARC lên đến khoảng 50-85%³. Các yếu tố nguy cơ khác bao gồm: nam giới, tuổi <50, điểm SOFA≤ 4.

Để xác định bệnh nhân nghi ngờ có ARC hiệu quả và nhanh chóng, có hai thang điểm phổ biến nhất là Thang điểm ARC và Thang điểm ARCTIC (Bảng 1)¹.

Bảng 1. Đánh giá điểm nguy cơ ARC^1,3
	Thang điểm ARC	Thang điểm ARCTIC
Tiêu chí	Tuổi ≤ 50 = 6 điểm Chấn thương = 3 điểm Điểm SOFA^* ≤ 4 = 1 điểm	SCr^# < 62 µmol/L = 3 điểm Giới nam = 2 điểm Tuổi < 56 = 4 điểm Tuổi 56 – 75 tuổi = 3 điểm
Diễn giải	0 – 6 điểm: nguy cơ ARC thấp 7 – 10 điểm: nguy cơ ARC cao	6 điểm: nguy cơ ARC cao < 6 điểm: nguy cơ ARC thấp
Độ nhạy	100%	84%
Tính đặc hiệu	71%	68%
Chú thích: ^*SOFA (Sequential Organ Failure Assessment): Đánh giá suy chức năng đa cơ quan ^#SCr: nồng độ creatinin huyết thanh

Thang điểm ARC tính phức tạp hơn vì phải tính điểm SOFA (theo Bảng 3), nhưng có độ nhạy và đặc hiệu cao hơn so với dùng thang điểm đơn giản ARCTIC.

Bảng 2. Thang điểm SOFA⁴
Điểm SOFA	1	2	3	4
Hô hấp
PaO2/FiO2 (mmHg)	<400	<300	<200	<100
SaO2/FiO2	221-301	142-220	67-141	<67
Đông máu
Số tiểu cầu (x 10³/mm3)	<150	<100	<50	<20
Gan
Bilirubin (mg/dL)	1.2-1.9	2.0-5.9	6.0-11.9	>12.0
Tim mạch
Hạ áp (HA động mạch trung bình (MAP) = 2/3 HA tâm trương + 1/3 HA tâm thu). Nhu cầu dùng thuốc vận mạch (Dopamin, Norepinephrine) tính bằng µg/kg/phút	MAP<70	Dopamine ≤5	Dopamine >5 hoặc Norepinephrine ≤0.1	Dopamine >15 hoặc Norepinephrine >0.1
Thần kinh trung ương
Điểm Glasgow Coma	13-14	10-12	6-9	<6
Thận
Creatinin (mg/dL)/Lượng nước tiểu xuất (ml/ngày)	1.2-1.9	2.0-3.4	3.5-4.9 hoặc <500	>5.0 hoặc <200

Tuy nhiên, để khẳng định sự hiện diện và xác định mức độ của ARC, cần tính CrCl của bệnh nhân trực tiếp từ công thức dựa trên dữ liệu thu thập từ mẫu nước tiểu 8 giờ đến 24 giờ theo Công thức dưới (và không dùng các công thức ước lượng CrCl như Cockcroft-Gault, MDRD hay CKD-EPI vì không chính xác nữa)¹.

Công thức tính độ thanh thải creatinin thận bằng dữ liệu thu thập nước tiểu:

Chú thích

U_Cr: Nồng độ Creatinin trong nước tiểu

U_vol: Thể tích nước tiểu

S_Cr: Nồng độ Creatinin trong máu

T_min:Thời gian thu thập nước tiểu (tính bằng phút)

Điều trị bằng thuốc kháng sinh cho bệnh nhân ARC

4.1. Thay đổi dược động học trong ARC²

Tại ICU, dược động học của thuốc điều trị thay đổi khi có sự hiện diện của ARC có thể có tác động mạnh đến kết quả điều trị của bệnh nhân. Các thuốc bị ảnh hưởng nhiều nhất là các loại thuốc được thải trừ hoàn toàn qua thận như aminoglycoside, vancomycin và levetiracetam. Tăng cường thanh thải thuốc sẽ dẫn đến thời gian bán hủy thuốc ngắn hơn (t_½), nồng độ thuốc tối đa (C_max) và diện tích dưới đường cong thấp (AUC) thấp hơn, có thể làm giảm tác dụng dược lý của thuốc, dẫn đến thất bại trong điều trị. Điều này đặc biệt quan trọng đối với các kháng sinh phụ thuộc thời gian (hiệu quả phụ thuộc vào thời gian nồng độ thuốc hoặc AUC trên nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của mầm bệnh) và kháng sinh phụ thuộc nồng độ (hiệu quả phụ thuộc vào Cmax của thuốc so với MIC).

4.2. Nhóm beta-lactam²

Kháng sinh beta-lactam chủ yếu được thải trừ qua thận, do đó bị ảnh hưởng bởi sự hiện diện của ARC. Không giống như vancomycin hoặc aminoglycoside, việc đo nồng độ thuốc trong máu không tiến hành phổ biến đối với kháng sinh beta-lactam. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu đã báo cáo điều trị thất bại bằng beta-lactam (dựa trên nồng độ thuốc trong huyết thanh) khi sử dụng thuốc beta-lactam ở liều thông thường trên bệnh nhân ARC.

Piperacillin/Tazobactam

Piperacillin/tazobactam (PTZ) thể hiện sự diệt vi khuẩn phụ thuộc thời gian (T>MIC). Piperacillin/tazobactam đào thải chủ yếu qua thận và cần điều chỉnh liều trên BN suy thận. Nhiều nghiên cứu đã tiến hành nhằm đánh giá các chế độ liều PTZ khác nhau trên BN ARC (Bảng 3). Nghiên cứu cho thấy dùng liều liều thông thường tiêm tĩnh mạch piperacillin/tazobactam 4,5 g mỗi 8 giờ không đạt được đích PK/PD mong muốn. Để giải quyết vấn đề đạt mục tiêu điều trị của PTZ, đặc biệt ở bệnh nhân ICU bị ARC, các chế độ liều khác nhau đã được thử nghiệm và đề xuất: tăng tần suất dùng, kéo dài thời gian truyền, tăng liều. Một mô phỏng dược động học Monte-Carlo được thực hiện đã gợi ý rằng các liều cao hơn liều được FDA chấp thuận (lên đến 36g mỗi ngày) có thể cần thiết để đạt hiệu quả điều trị.

Bảng 3. Nghiên cứu về tăng liều piperacillin-tazobactam ở bệnh nhân nặng có ARC
Nghiên cứu	Bệnh nhân	Chế độ liều PTZ	ARC	Tỷ lệ BN đạt 100% fT_>16mg/L ở BN ARC
Andersen et al.⁵	22 BN không nặng	4g mỗi 8h, tiêm bolus 3 phút	eCrCl >130 mL/phút N = 4/22 (18%)	Ở BN ARC, tỷ lệ đạt 100%fT>16mg/L là 0%
Udy et al.⁶	48 BN nặng	4g/0,5g mỗi 6h, truyền ngắt quãng 20 phút	mCrCl_6h	Tỷ lệ đáp ứng tích lũy giảm từ 40% xuống dưới 5% khi CrCl tăng từ 120 lên 300 mL/phút
Carlier et al.⁷	60 BN nặng, 43 điều trị bởi PIP	4g/0,5g mỗi 6h, truyền kéo dài 3h	mCrCl_24h >130mL/phút N=29/60 (48%)	Ở BN ARC, tỷ lệ đạt 100%fT>16mg/L là 24% [Không có dữ liệu cụ riêng cho PIP]
Carrié et al.⁸	59 BN nặng	16g/ngày truyền liên tục 12h với nồng độ 160mg/mL	mCrCl_24h >130ml/phút N=36/59 (61%)	Tỷ lệ đạt 100%fT>16mg/L là 93% với 130 ≤CrCl <200ml/phút và 80% với CrCl >200ml/phút
Dhaese et al.⁹	110 BN nặng	16-24g/ngày, truyền liên tục (liều dựa theo chức năng thận)	mCrCl_8h > 130 mL/min N = 77/270 (32%)	Với liều chuẩn 16g/ngày thì tỷ lệ đạt đích (FTA) giảm từ 75% xuống 37% khi CrCl tăng từ 150 lên 300 mL/phút.
Besnard et al.¹¹	35 BN	Liều tải 4/0,5g trong 60 phút, sau đó liều 20/2,5g hàng ngày	CrCl24h ≥ 150ml/phút	Hầu hết nồng độ PTZ nằm trong ngưỡng điều trị. Tỷ lệ thất bại điều trị là 9%.
%fT_{> 16 mg/L}: tỷ lệ thời gian nồng độ thuốc tự do > 16 mg/L (MIC cáo nhất của Pseudomonas), ARC: thanh thải thận tăng cường, eCl_Cr: thanh thải thận ước tính (theo Cockroft and Gault), mCl_Cr: thanh thải thận đo được, FTA: tỷ lệ đạt đích (fractional target attainment), MIC:nồng độ ức chế tối thiểu (minimal inhibitory concentration), PIP piperacillin

Cefazolin

3 chế độ dùng thuốc cho cefazolin đã được đánh giá là 1g mỗi 6 giờ, 2g mỗi 8 giờ và 2g mỗi 6 giờ theo mô phỏng mô hình Monte Carlo. Tất cả các chế độ liều này đạt PTA mục tiêu ở bệnh nhân có CrCl là 130 mL/phút; tuy nhiên, ở những bệnh nhân có CrCl là 215 mL/phút, chỉ có liều 2g mỗi 6 giờ là gần đạt được mục tiêu PTA (Probability of target attainment: tỷ lệ đạt đích) (PTA 84%)³.

Cefepim

Cefepime được nghiên cứu với liều mô phỏng 2g mỗi 6, 8, 12 và 24 giờ truyền trong 3 giờ. Phác đồ liều 2g mỗi 6 giờ truyền trong 3 giờ đạt PTA lớn hơn 85% với MIC 8 mg/L – ngưỡng nhạy cảm với P. aeruginosa và với Enterobacteriaceae, với mô phỏng CrCl 130 và 150 mL/phút. Tuy nhiên, khi MIC tăng lên 16 mg/L (nghĩa là độ nhạy trung gian), PTA mục tiêu chỉ đạt được với CrCl là 130 mL/phút³.

Carbapenem

Carbapenem (như meropenem, imipenem, doripenem và ertapenem) thể hiện hoạt động kháng khuẩn phụ thuộc vào thời gian và thông số thời gian nồng độ thuốc trong máu trên MIC (T>MIC). Các nghiên cứu khác nhau đã báo cáo thất bại ở bệnh nhân ARC sử dụng thuốc ở liều thông thường.

Binder và cộng sự đã báo cáo liều chuẩn meropenem (500-1000 mg mỗi 8 hoặc 12 giờ) ở bệnh nhân ICU với creatinine ước tính > 60 ml/phút dẫn đến AUC meropenem thấp hơn, đòi hỏi phải dùng chế độ liều khác cho đối tượng này¹².
Tương tự, Drust và cộng sự đã ghi nhận gần 2/3 bệnh nhân của ICU với CrCl > 120 mL/phút cần liều cao hơn (lên đến 8g/ngày) để đạt được nồng độ meropenem huyết tương hiệu quả¹³.
Ngoài ra, truyền kéo dài cũng đã được đề xuất để đạt được mục tiêu điều trị T>MIC phù hợp và tăng hiệu quả điều trị (liều tấn công truyền trong 30 phút, sau đó là liều duy trì meropenem truyền kéo dài 3 giờ mỗi 8 giờ).
Ngoài meropenem, dược động học doripenem đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân bị bệnh nặng với ARC. Tương tự, liều cao hơn của doripenem đã được đề xuất ở những bệnh nhân mắc ARC.

4.3. Vancomycin²

Vancomycin được bài tiết 80-90% qua thận. Nhiều nghiên cứu cho thấy nồng độ đáy vancomycin (Cmin) điều trị không đạt do sử dụng liều thông thường ở bệnh nhân ARC. Ví dụ: Campassi et al. đã báo cáo rằng 100% bệnh nhân mắc ARC không có nồng độ đáy Vancomycin trong mục tiêu 15-25 mg/L 3 ngày sau khi bắt đầu sử dụng Vancomycin mặc dù đã dùng liều cao¹⁵. Những bệnh nhân không đạt được mục tiêu điều trị 15-25 mg/L sau 48 giờ, tỷ lệ tử vong tại bệnh viện cao hơn đáng kể so với những người đạt được nồng độ đáy mục tiêu điều trị¹⁶.

Phác đồ liều lượng vancomycin khác nhau đã được đề xuất và thử nghiệm ở bệnh nhân ARC. Trong một nghiên cứu của Vermis và cộng sự¹⁷, việc do nồng độ Vancomycin đã được thực hiện và điều chỉnh liều vancomycin dựa trên nồng độ đáy sau 5 ngày bắt đầu sử dụng. Liều trung bình để đạt được nồng độ đáy trong mục tiêu lần lượt là 42 và 33 mg/kg/ngày ở bệnh nhân có ARC và không có ARC. Các tác giả đã đề xuất một liều tải 25 mg/kg, liều tiếp theo là 40 mg/kg/ngày đối với những người có CrCl > 130 mL/phút. Tương tự, Minkute et al. đã báo cáo sự cần thiết của liều Vancomycin lên tới 44 mg/ kg/ngày để đạt được nồng độ đáy trong mục tiêu¹⁸.

4.4. Các loại thuốc khác²

Aminoglycoside chủ yếu được thải trừ chủ yếu qua thận với hiệu quả có thể dự đoán được dựa trên nồng độ đỉnh trong huyết thanh (Cmax). Goboova và cộng sự¹⁹ đã tiến hành phân tích hồi cứu 204 bệnh nhân dùng gentamicin, trong đó 14% bệnh nhân có biểu hiện ARC. Những bệnh nhân trong nghiên cứu ban đầu được điều trị bằng liều gentamicin thông thường. Phân tích Cmax gentamicin ở trạng thái ổn định, có 93% bệnh nhân ARC có nồng độ dưới ngưỡng trị liệu, và cần tăng liều để đạt được mức đỉnh mục tiêu. Do đó, cần đo nồng độ aminoglycoside để điều chỉnh liều cho bệnh nhân ARC.

Fluoroquinolone là nhóm kháng sinh khác bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi độ thanh thải của thận. Mô phỏng dược động học Monte Carlo đã đề xuất liều levofloxacin 1g mỗi 24 giờ cho nhiễm khuẩn do S. pneumoniae, P. aeruginosa và S. aureus ở bệnh nhân có CrCl > 130 mL/phút (liều thông thường 0,5-0,75g mỗi 24 giờ)²⁰.

Bảng 4 trình bày khuyến cáo liều một số kháng sinh trên bệnh nhân ARC.

Bảng 4. Liều một số kháng sinh dùng cho bệnh nhân ARC^2,3
Kháng sinh	Chế độ liều	Ghi chú
Piperacillin/Tazobactam	· 4g/0,5g mỗi 6h · Truyền kéo dài 3-4h có thể cần thiết)^2,7	· Nồng độ trong máu thấp hơn ngưỡng trị liệu được báo cáo ở 61%-100% bệnh nhân dùng chế độ 3 lần/ngày^5-10. · Truyền liên tục có thể tăng tỷ lệ đạt đích điều trị^8,9
Cefazolin	· 1g mỗi 6h hoặc · 2g mỗi 6-8h³
Cefepim	· 2g mỗi 6-8h (truyền trong 3h)³
Meropenem	· 2g mỗi 8h · Truyền kéo dài có thể cần: Liều nạp 2g trong 30 phút, sau đó 2g truyền kéo dài 3h mỗi 8h	· Liều 1g mỗi 8h ghi nhận là không đủ^7,14 · Liều có thể tăng đến 8g/ngày¹³.
Vancomycin	· Liều tải 25-30mg/kg, sau đó liều duy trì 45mg/kg/ngày chia mỗi 8h hoặc truyền liên tục · Khuyến cáo nên đo nồng độ thuốc trong máu (Cmin đích: 10-20 hay 15-20mg/L tùy chỉ định)	· Liều có thể lên đến 44mg/kg/ngày đã được ghi nhận là cần thiết ở BN ARC¹⁸. · Chế độ liệu thấp hơn có thể cho nồng độ dưới ngưỡng trị liệu².
Gentamicin	· Tăng liều và điều chỉnh liều theo nồng độ thuốc trong máu	· Dùng liều kinh điển gentamicin có 93% bệnh nhân ARC có nồng độ dưới ngưỡng trị liệu, và cần tăng liều để đạt được mức đỉnh mục tiêu¹⁹
Levofloxacin	· 750-1000mg IV mỗi 24h	· Dựa theo mô hình Monte-Carlo²⁰ · Liều 1000mg mỗi 24h cho hiệu quả tối ưu trên S. pneumoniae, S. aureus và P. aeruginosa

Kết luận

ARC là một tình trạng tăng cường chức năng thanh thải của thận có thể gặp phải ở một số bệnh nhân nguy kịch. Những thuốc bị thải chủ yếu qua thận có thể bị giảm nồng độ thuốc trong máu, gây tăng nguy cơ thất bại điều trị. Biện pháp xử lý được đề xuất có thể bao gồm: dùng liều cao hơn, tối ưu tốc độ truyền, và đo nồng độ thuốc trong máu để có cơ sở điều chỉnh tăng liều phù hợp. Các bước đánh giá ARC trên bệnh nhân ICU được tóm tắt trong Hình 1.

Tài liệu tham khảo

Stevens R. W et al, “Augmented Renal Clearance and the Impact on Antimicrobial Therapy”, Pharmacytimes. 2018.
Mahmoud SH et al, “Augmented Renal Clearance in Critical Illness: An Important Consideration in Drug Dosing“, Pharmaceutics. 2017 Sep 16. 9 (3).
Hobbs S et al, “Implications of Augmented Renal Clearance on Drug Dosing in Critically Ill Patients: A Focus on Antibiotics“, Pharmacotherapy. 2015 Nov. 35 (11), pp. 1063-1075.
Alan E. Jones et al, “The Sequential Organ Failure Assessment score for predicting outcome in patients with severe sepsis and evidence of hypoperfusion at the time of emergency department presentation”, Crit Care Med 2009. 37 (5).
Andersen MG et al. Population pharmacokinetics of piperacillin in sepsis patients: should alternative dosing strategies be considered? Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(5).
Udy AA et al. Are standard doses of piperacillin sufficient for critically ill patients with augmented creatinine clearance? Crit Care. 2015;19:28.
Carlier M et al, “Meropenem and piperacillin/tazobactam prescribing in critically ill patients: Does augmented renal clearance affect pharmacokinetic/pharmacodynamic target attainment when extended infusions are used?”, Crit Care. 2013. 17(3):R84.
Carrié C et al “Higher than standard dosing regimen are needed to achieve optimal antibiotic exposure in critically ill patients with augmented renal clearance receiving piperacillin-tazobactam administered by continuous infusion”, J Crit Care. 2018. 48, pp. 66–71.
Dhaese SAM et al. Population pharmacokinetics of continuous infusion of piperacillin in critically ill patients. Int J Antimicrob Agents. 2018;51(4):594–600.
Huttner A et al. Augmented renal clearance, low beta-lactam concentrations and clinical outcomes in the critically ill: An observational prospective cohort study. Int. J. Antimicrob. Agents. 2015;45:385–392. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2014.12.017.
Besnard T et al., “Increased dosing regimens of piperacillin-tazobactam are needed to avoid subtherapeutic exposure in critically ill patients with augmented renal clearance”, Crit Care 2009. 23 (13).
Binder L et al. Pharmacokinetics of meropenem in critically ill patients with severe infections. Ther. Drug Monit. 2013;35:63–70.
Drust A et al. Therapeutic drug monitoring of meropenem is mandatory for critically ill patients with glomerular hyperfiltration. Br. J. Clin. Pharmacol. 2011;72:18.
Hites M et al. Broad-spectrum beta-lactams in obese non-critically ill patients. Nutr. Diabetes. 2014;4:e119. doi: 10.1038/nutd.2014.15.
Campassi ML et al. Augmented renal clearance in critically ill patients: Incidence, associated factors and effects on vancomycin treatment] Rev. Bras. Ter. Intensiv. 2014;26:13–20. doi: 10.5935/0103-507X.20140003.
Spadaro S et al. Evaluation of a protocol for vancomycin administration in critically patients with and without kidney dysfunction. BMC Anesthesiol. 2015;15:95. doi: 10.1186/s12871-015-0065-1.
Vermis K et al. Prevalence of augmented renal clearance in haematological patients and the impact on vancomycin dosing; Proceedings of the Journal of Oncology Pharmacy Practice. Conference: 14th Symposium of the International Society of Oncology Pharmacy Practitioners; Montreal, QC, Canada. 2–5 April 2014; p. 7.
Minkute R et al. Augmented renal clearance—An evolving risk factor to consider during the treatment with vancomycin. J. Clin. Pharm. Ther. 2013;38:462–467. doi: 10.1111/jcpt.12088.
Goboova M et al. The impact of therapeutic drug monitoring (TDM) in optimizing dosage regimens of gentamicin in patients with augmented renal clearance. Int. J. Clin. Pharm. 2016;38:596.
Roberts JA et al. Does critical illness change levofloxacin pharmacokinetics? Antimicrob. Agents Chemother. 2016;60:1459–1463. doi: 10.1128/AAC.02610-15.