Tháng chín 1, 2019

Theo dõi tác dụng thuốc chống đông: nhìn từ khía cạnh dược lý và sinh lý học

By Hien Pham Dược lý, Thực hành 0 Comments

Phạm Công Khanh – BV Hoàn Mỹ Đà Nẵng

Sử dụng và theo dõi tác dụng của thuốc chống đông là một vấn đề rất thường gặp trên lâm sàng, đặc biệt là với các nhóm thuốc chống đông cổ điển được sử dụng rộng rãi, như nhóm thuốc chống đông kháng vitamin K và heparin. Do đó, dược sĩ lâm sàng khi thực hiện quản lý sử dụng thuốc chống đông, rất cần những kiến thức liên quan đến các xét nghiệm đông máu. Tuy nhiên, từ kinh nghiệm thực tế, chúng tôi nhận thấy các tài liệu khi đề cập đến vấn đề này thường chỉ nêu chung chung “dùng chỉ số INR theo dõi tác dụng của thuốc chống đông kháng vitamin K” hay “dùng chỉ số aPPT theo dõi tác dụng của thuốc chống đông nhóm heparin”, mà chưa đi sâu giải thích lý do tại sao lại như vậy. Điều này làm cho người đọc có cảm giác hiểu mơ hồ, khó nhớ và đôi khi có thể nhớ nhầm các chỉ số với nhau. Vì vậy, trên cơ sở dược lý về tác dụng của thuốc và các kiến thức sinh lý – hóa sinh về quá trình đông máu, chúng tôi cố gắng làm rõ để người đọc hiểu được mối liên quan giữa thuốc và các chỉ số theo dõi tương ứng.

I. QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU

Đông máu là cơ chế bảo vệ của cơ thể chống lại hiện tượng chảy máu. Sự đông máu ở đây tức là máu chuyển trạng thái từ thể lỏng sang thể đặc, nhờ sự chuyển fibrinogen hòa tan trong huyết tương thành mạng lưới fibrin không tan, dưới sự xúc tác của thrombin. Trong đó, thrombin được tạo thành từ prothrombin dưới xúc tác của prothrombinase, hình thành thông qua 2 con đường: nội sinh và ngoại sinh. Toàn bộ quá trình diễn tiến như vậy được gọi là quá trình đông máu (coagulation pathway) hay thác đông máu (coaglutation cascade).

Như vậy, quá trình đông máu diễn ra qua 3 giai đoạn:

Giai đoạn I: hình thành prothrombinase, có thể thông qua con đường nội sinh hoặc ngoại sinh.
Giai đoạn II: hình thành thrombin từ prothrombin.
Giai đoạn III: hình thành fibrin từ fibrinogen.

Quá trình đông máu có sự tham gia của nhiều chất, được gọi là các yếu tố đông máu. Quan niệm trước đây cho rằng có 12 protein là các yếu tố đông máu tham gia vào quá trình đông máu, được đặt tên lần lượt theo các chữ số La Mã. Tuy nhiên, các nghiên cứu về sau đã dẫn đến nhiều sự thay đổi: một số yếu tố bị loại bỏ (ví dụ yếu tố III, IV, VI) vì không phải là một protein riêng biệt nào, đồng thời một số yếu tố mới được bổ sung (như prekallikrein, HMWK). Dù vậy, do yếu tố lịch sử, hiện nay vẫn giữ nguyên cách gọi theo chữ số La Mã như cũ. Các yếu tố đông máu được liệt kê trong Bảng 1.

Sơ đồ 1 mô tả một cách quá trình đông máu theo con đường nội sinh và ngoại sinh.

Có thể tóm lược quá trình đông máu theo 2 con đường như sau:

Con đường đông máu nội sinh (Intrinsic pathway): xảy ra khi thành mạch bị tổn thương (in vivo) hoặc tiếp xúc với một bề mặt lạ như thủy tinh, kaolin, polymer (in vitro), đã hoạt hóa yếu tố XII thành yếu tố XIIa (chữ “a” là viết tắt của “activated”, nghĩa là “hoạt hóa”). XIIa tạo thành sẽ xúc tác chuyển XI thành XIa. Tiếp tục XIa xúc tác chuyển IX thành IXa. Yếu tố IXa cùng với yếu tố VIIIa, dưới sự có mặt của ion calci và phospholipid, xúc tác cho sự chuyển yếu tố X thành Xa. Phức hợp các yếu tố Xa, Va, Ca²⁺ và phospholipid được gọi là prothrombinase nội sinh, kết thúc giai đoạn I của quá trình đông máu theo con đường nội sinh.
Con đường đông máu ngoại sinh (Extrinsic pathway): xảy ra khi mô bị tổn thương, giải phóng thromboplastin (yếu tố tổ chức – tissue factor), cùng với ion calci và phospholipid hoạt hóa yếu tố VII thành VIIa. Yếu tố VIIa, cùng với ion calci, lại hoạt hóa yếu tố X thành Xa. Yếu tố Xa cùng với Va, Ca²⁺ và phospholipid tạo thành phức hợp prothrombinase ngoại sinh, kết thúc giai đoạn I của quá trình đông máu theo con đường ngoại sinh.

Đến đây, 2 con đường đông máu đều tạo thành prothrombinase, là sản phẩm của giai đoạn I trong quá trình đông máu và hợp nhất cả 2 con đường để tiếp tục tạo thành thrombin (giai đoạn II) và fibrin (giai đoạn III), hình thành nên cục máu đông. Do tính hợp nhất như vậy, nên giai đoạn II và giai đoạn III của quá trình đông máu được gọi là con đường chung (common pathway).

* Ion calci (Ca2+): Ion calci tham gia vào nhiều bước trong quá trình đông máu, do đó trước đây từng được xem là yếu tố đông máu IV. Vì vậy, trong kỹ thuật xét nghiệm, để chống làm đông mẫu máu người bệnh, người ta sẽ cho thêm muối citrat hoặc muối oxalat để làm bất hoạt ion calci, ngăn cản quá trình đông máu (muối citrat thường được dùng hơn vì ít độc tính hơn muối oxalat).

* Cơ chế điều hòa đông máu trong cơ thể: Đông máu là một cơ chế tự bảo vệ của cơ thể; tuy nhiên, khi khởi phát thì quá trình đông máu lại có xu hướng tiếp diễn gia tăng, dẫn đến nguy cơ huyết khối nguy hiểm. Do đó, cơ thể có những cơ chế để điều hòa quá trình đông máu, thông qua các chất ức chế những yếu tố đông máu đã hoạt hóa. Trong phạm vi của bài viết này, chỉ đề cập đến một trong số các chất đó là antithrombin (AT), do có liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc chống đông heparin.

Antithrombin là một chất ức chế đông máu sinh lý có phổ hoạt động rất rộng, bất hoạt được phần lớn các yếu tố đông máu đã hoạt hóa của con đường nội sinh, như XIIa, XIa, IXa, Xa, thrombin, kallikrein, thông qua việc tạo với các yếu tố này thành những phức hợp bền vững, không hồi phục và loại bỏ ra khỏi tuần hoàn. Tác dụng chống đông của heparin, chính là thông qua việc gắn với antithrombin, làm tăng tác dụng ức chế của antithrombin lên nhiều lần.

Việc nhắc lại quá trình đông máu theo 2 con đường nội sinh và ngoại sinh như trên là bước đầu tiên để tìm hiểu về việc theo dõi tác dụng thuốc chống đông thông qua các chỉ số đông máu.

II. THEO DÕI TÁC DỤNG THUỐC CHỐNG ĐÔNG THÔNG QUA CÁC CHỈ SỐ XÉT NGHIỆM ĐÔNG MÁU

II.1. Phân loại các nhóm thuốc chống đông:

Các nhóm thuốc chống đông hiện được sử dụng trong lâm sàng có thể được chia thành 2 nhóm lớn: thuốc chống đông dùng đường uống và thuốc chống đông dùng đường tiêm. Trong mỗi nhóm, theo cơ chế tác dụng, có thể chia thành 2 nhóm nhỏ: nhóm thuốc tác dụng theo cơ chế trực tiếp (direct) và nhóm thuốc tác dụng theo cơ chế gián tiếp (indirect). (Sơ đồ 2)

So với thuốc chống đông cổ điển, các thuốc chống đông mới như heparin trọng lượng phân tử thấp (enoxaparin, nadroparin…), thuốc ức chế thrombin trực tiếp (dabigatran), thuốc ức chế yếu tố Xa trực tiếp (rivaroxaban, apixaban, edoxaban),…có đặc tính dược động học ổn định, tác dụng chống đông có thể dự đoán được và ít thay đổi giữa các cá nhân, do đó, việc theo dõi thường quy các chỉ số đông máu đối với các thuốc chống đông mới này là không cần thiết, trừ một số trường hợp đặc biệt. Vì vậy, trong phạm vi bài viết này, chúng tôi chỉ đề cập đến 2 nhóm thuốc chống đông cổ điển là nhóm chống đông kháng vitamin K và thuốc chống đông heparin chuẩn (còn gọi là heparin không phân đoạn) và các chỉ số theo dõi tương ứng.

II.2. Thuốc chống đông kháng vitamin K và chỉ số INR:

* Xét nghiệm thời gian prothrombin (prothrombin time = PT, còn gọi là thời gian Quick):

Thời gian prothrombin là thời gian đông huyết tương đã được chống đông bằng natri oxalat hoặc natri citrat, sau khi được phục hồi calci (bổ sung calci thay thế cho lượng đã bị bất hoạt bởi oxalat hoặc citrat) và thêm yếu tố tổ chức (thromboplastin).

Với cách thức thực hiện như trên, mẫu huyết tương đã được chống đông, sau khi thêm calci và yếu tố tổ chức thromboplastin, đã bắt đầu khởi động quá trình đông máu theo con đường ngoại sinh, giống như thể hiện trong Sơ đồ 1. Như vậy, chỉ số thời gian prothrombin (PT) giúp thăm dò toàn bộ yếu tố đông máu của quá trình đông máu ngoại sinh (các yếu tố II, V, VII, X và fibrinogen). Giá trị bình thường của PT: 10 – 14 giây.

Sơ đồ 3 mô tả cách thực hiện xét nghiệm thời gian prothrombin và sự tương quan với quá trình đông máu theo con đường ngoại sinh.

* Thuốc chống đông kháng vitamin K:

Vitamin K có tác dụng làm đông máu thông qua việc hoạt hóa hệ thống enzym gan, chuyển các yếu tố đông máu II, VII, IX, X thành các yếu tố hoạt hóa IIa, VIIa, IXa, Xa để tham gia vào quá trình đông máu. Các thuốc kháng vitamin K, do có cấu trúc gần giống với vitamin K, ức chế cạnh tranh enzym epoxid reductase, hạn chế việc khử vitamin K – epoxid thành vitamin K, do đó, cản trở việc hoạt hóa các yếu tố đông máu II, VII, IX, X. Do đó, thuốc có tác dụng chống đông máu.

Từ nguyên lý của xét nghiệm thời gian prothrombin (thăm dò quá trình đông máu ngoại sinh thông qua yếu tố II, V, VII, X) và cơ chế tác dụng của thuốc chống đông kháng vitamin K (cản trở hoạt hóa các yếu tố II, VII, IX, X), chúng ta có thể nhận thấy có các yếu tố chung II, VII và X giữa nguyên lý xét nghiệm và cơ chế tác dụng của thuốc. Vì vậy, thời gian prothrombin là một xét nghiệm hợp lý để theo dõi tác dụng của thuốc chống đông kháng vitamin K. (Sơ đồ 4)

Tuy nhiên, kết quả xét nghiệm thời gian prothrombin bị phụ thuộc rất nhiều vào nguồn thromboplastin sử dụng (từ nhiều hãng sản xuất khác nhau; lấy từ nhiều nguồn: người, thở, lợn; và từ nhiều tổ chức cơ quan: óc, phổi…), do đó, kết quả có thể không đồng nhất giữa các phòng thí nghiệm. Vì vậy, người ta thường dùng Chỉ số bình thường hóa Quốc tế (INR – International Normallized Ratio) thay vì thời gian prothrombin.

INR được định nghĩa là lũy thừa ISI của tỷ lệ giữa thời gian PT của bệnh nhân và thời gian PT của người bình thường đối chứng:

Như vậy, trong thực hành lâm sàng, các nhà điều trị sẽ sử dụng chỉ số INR để theo dõi tác dụng chống đông của các thuốc kháng vitamin K. Giá trị INR ở người bình thường không dùng thuốc kháng vitamin K là 1 (dao động 0,9 – 1,3). Khi dùng thuốc, đa số các trường hợp cần đạt INR đích là 2,5 (dao động từ 2 – 3). Ở bệnh nhân đặt van tim cơ học thì cần giá trị INR từ 2,5 – 3,5. Khi INR > 5 thì bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao, và khi INR < 0,5 thì lại có nguy cơ hình thành cục máu đông. Do vậy, điều trị với thuốc chống đông kháng vitamin K cần quá trình theo dõi và điều chỉnh liều để đạt được INR mục tiêu theo cá thể hóa điều trị.

II.3. Thuốc chống đông heparin và chỉ số aPTT:

* Xét nghiệm thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (Activated Partial Thromboplastin Time – aPTT)

Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa là thời gian đông huyết tương nghèo tiểu cầu đã được chống đông bằng natri oxalat hoặc natri citrat, sau khi được phục hồi calci (bổ sung calci thay thế cho lượng đã bị bất hoạt bởi oxalat hoặc citrat), với sự có mặt của phospholipid và chất hoạt hóa đối với prekallikrein và yếu tố XII, mà không có yếu tố tổ chức thromboplastin.

Phospholipid ở đây thường là cephalin, và chất hoạt hóa đối với prekallikrein thường là kaolin. Do đó, thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa còn có những tên gọi khác, như là: thời gian thromboplastin từng phần có kaolin (partial thromboplastin time with kaolin – PTTK) hay thời gian cephalin – kaolin (Temps de cáphaline + kaolin – TCK).

Do không có yếu tố tổ chức thromboplastin, với cách thức thực hiện như trên, mẫu huyết tương đã bắt đầu khởi động quá trình đông máu theo con đường nội sinh, mà không có xảy ra quá trình đông máu theo con đường ngoại sinh. Như vậy, aPTT giúp đánh giá toàn bộ con đường nội sinh và con đường chung của quá trình đông máu (các yếu tố như IX, X, XI, XII và thrombin).

Giá trị bình thường của aPTT: 25 – 35 giây, tùy theo thuốc thử được sử dụng.

Sơ đồ 5 mô tả cách thực hiện xét nghiệm thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa và sự tương quan với quá trình đông máu theo con đường nội sinh.

* Thuốc chống đông heparin:

Thuốc chống đông heparin, thông qua việc gắn với antithrombin (AT), đã làm tăng tác dụng ức chế các yếu tố đông máu (XIIa, XIa, IXa, Xa, thrombin, kallikrein) của antithrombin lên 1000 lần, do đó, tạo ra tác dụng chống đông máu mạnh của thuốc, đặc biệt là tính ức chế đối với 2 yếu tố Xa và thrombin (IIa).

Từ nguyên lý của xét nghiệm thời gian aPTT (thăm dò quá trình đông máu nội sinh thông qua các yếu tố IX, X, XI, XII và thrombin) và cơ chế tác dụng của heparin (tăng cường tác dụng ức chế các yếu tố XII, XI, X, IX và thrombin của AT), chúng ta có thể nhận thấy điểm chung về các yếu tố đông máu giữa nguyên lý của xét nghiệm và cơ chế tác dụng của thuốc. Vì vậy, thời gian aPTT là một xét nghiệm hợp lý để theo dõi tác dụng chống đông của heparin (Sơ đồ 6).

Các heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH), do có đặc tính dược động học ổn định và tác dụng chống đông có thể dự đoán được, nên trong lâm sàng ít khi cần thiết theo dõi các chỉ số đông máu (nếu cần có thể theo dõi chỉ số aPTT hoặc anti-Xa).

KẾT LUẬN

Các nhóm thuốc chống đông, đặc biệt là chống đông kháng vitamin K và heparin, được sử dụng rât phổ biến trong lâm sàng. Do đó, việc theo dõi tác dụng chống đông của thuốc thông qua các chỉ số đông máu là cần thiết, và cũng là một trong các nội dung dược sĩ lâm sàng có thể góp phần can thiệp trong điều trị. Vì vậy, qua bài viết này, chúng tôi hy vọng đã một phần làm rõ ý nghĩa của các chỉ số đông máu cơ bản và sự tương quan với tác dụng của thuốc, để có thể ứng dụng trong theo dõi hiệu quả điều trị và sự an toàn của người bệnh khi dùng thuốc chống đông.

Tài liệu tham khảo:

Nguyễn Anh Trí (2008). Đông máu ứng dụng trong lâm sàng, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
Nguyễn Đạt Anh, Nguyễn Thị Hương (2012). Các xét nghiệm thường quy áp dụng trong thực hành lâm sàng, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
Karen Whalen (2015). Lippincott Illustrated Reviews: Pharmacology 6^th edition, Wolter Kluwer.
Victor Hoffbrand, Paul A. H. Moss (2016). Hoffbrand’s Essential Haematology 7^th edition, Wiley Blackwell.
Barbara J Bain, Imelda Bates, Michael A Laffan, Mitchell Lewis (2011). Dacie and Lewis Practical Haematology 11^th edition, Elsevier.