Thuốc gây kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh

Link: https://www.uspharmacist.com/article/medication-induced-qt-interval-prolongation-and-torsades-de-pointes

Người dịch: Lê Thị Duyên – Đại học Dược Hà Nội

Hiệu đính: DS. Phan Thị Diệu Hiền, ĐH Y Dược Huế

Tình trạng xoắn đỉnh (TdP) được biểu thị trên điện tâm đồ (ECG), là đặc điểm của tình trạng tăng nhịp ở tâm thất làm xuất hiện tình trạng xoắn đỉnh và phức tạp. Ban đầu tình trạng này có vẻ không đáng lo ngại tuy nhiên kéo dài gây ra tình trạng bệnh nguy hiểm. Các thuốc gây kéo dài khoảng QT là một trong những nguyên nhân dẫn đến TdP. Tuy nhiên, điều này không xẩy ra thường xuyên.

Khoảng QT là thời gian tái phân cực ở các mô của tâm thất sau giai đoạn khử cực. Các thuốc làm thay đổi khoảng QT là những thuốc kéo dài thời gian tái khử cực và giảm biên độ của sóng T thường được gọi là T-wave flattening. Để bù lại nhịp trong khoảng QT, QT hiệu chỉnh (QTc) được tính theo công thức Bazett: QTc = QT/. Khoảng QTc lớn hơn 500 mili giây được xem là kéo dài và tăng nguy cơ xoắn đinh (TdP).

Kiến thức chung

TdP không phổ biến tuy nhiên mức độ xuất hiện phụ thuộc vào nhiều yếu tố cụ thể ở từng bệnh nhân như mức độ rối loạn các chất điện giải (đặc biệt là ion K, Mg, Ca); yếu tố di truyền (hiện tượng đa hình tăng nguy cơ TdP) và các thuốc sử dụng (các thuốc kéo dài khoảng QT).

Các yếu tố nguy cơ đáng chú ý khác (Bảng 1) bao gồm giới tính nữ là yếu tố tăng gấp 2 lần nguy cơ mắc bệnh, và trên 65 tuổi. Bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ sẽ làm tăng thêm nguy cơ mắc TdP.

TdP không được kiểm soát chặt chẽ có thể dần đến tình trang rung tâm thất (VF) hoặc đột tử (SCD). VF là tình trạng rối loạn nhịp tim nặng tiềm ẩn thường xuất hiện ở những bệnh nhân thiếu máu cục bộ hoặc bệnh về cấu trúc tim. Trên điện tâm đồ (ECG), VF biển hiện sự thay đổi phức tạp QRS từ nhịp tim này sang nhịp tim khác. Khi không có sự can thiệp của thuốc, VF có thể dẫn đến đột tử (SCD). SCD là tình trạng tử vong do tim gây ra, biểu hiện bằng các trạng thái mất ý thức đột ngột. Tình trạng đột tử xẩy ra trong vòng 1 tiếng sau khi những triệu chứng này xuất hiện. Có nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng các thuốc kéo dài QTc làm tăng nguy cơ xảy ra SCD cao gấp 2 đến 8 lần.

Kéo dài QT do thuốc xẩy ra thông thường do thay đổi các kênh ion nội bào. Giai đoạn khử cực kéo dài thường do tăng cường đi từ ngoài vào trong của kênh Na (). Thông thường, các thuốc làm giảm thời gian tái phân cực bằng cách ức chế quá trình đi từ trong ra ngoài ngoài tế bào của kênh K (). Rối loạn các chất điện giải K và Mg làm thay đổi chức năng của kênh K dẫn đến tăng nguy cơ loạn nhịp hoặc kéo dài khoảng QT và TdP.

Hầu hết các thuốc kéo dài khoảng QTc thường được đào thải qua gan và thận. Khi một trong hai chức năng của cơ quan này suy giảm, xẩy ra tình trạng tích lũy thuốc ở bệnh nhân, vì vậy làm tăng nguy cơ kéo dài khoảng QTc và TdP. Các yếu tố dùng thuốc cũng được chú ý đối với các thuốc kéo dài khoảng QT. Dựa vào các nghiên cứu trên động vật, truyền nhanh các thuốc kéo dài khoảng QT có thể tăng cao hơn tỉ lệ mắc TdP. Sử dụng các thuốc này bằng đường tiêm tĩnh mạch (IV) cũng có làm kéo dài khoảng QT hơn so với khi sử dụng bằng đường uống.

Có rất nhiều thuốc làm kéo dài khoảng QT. Một trường đại học chuyên về giáo dục và nghiên cứu các phương pháp chữa bệnh ở trung tâm Arizona đã thu thập dữ liệu mở rộng về các thuốc làm kéo dài khoảng QT, bao gồm các thuốc có nguy cơ TdP, thuốc với nguy cơ tiềm ẩn và thuốc có nguy cơ điều kiện. Các dữ liệu này có sự kết nối với các nghiên cứu trên PubMed trong các lý thuyết mở rộng liên quan đến kéo dài QT và các thuốc cần chú ý. Các dữ liệu này không phải là nguồn tài liệu có giá trị đối với các dược sỹ khi cần đánh giá nguy cơ kéo dài khoảng QT của thuốc. Sự lựa chọn tiếp theo phải cần được thảo luận một cách chi tiết liệu các thuốc này được dùng thường xuyên hay mang lại nguy cơ cao kéo dài khoảng QT.

Cơ chế hoạt động của các thuốc gây ra kéo dài khoảng QT

Các thuốc chống loạn nhịp

Nhóm I: Quinidin là thuốc nằm trong nhóm IA làm giảm thời gian khử cực và kéo dài thời gian trơ bằng cách ức chế kênh K ở nồng độ thấp và ức chế kênh Na ở nồng độ cao hơn. Điều này gây ra TdP, thường diễn ra khoảng 4-8% bệnh nhân nhận điều trị bằng quinidin.

Procainamid là thuốc chống loạn nhịp khác trong nhóm IA. Trong cơ thể, procainamid được chuyển hóa thành N-acetylprocainamid là chất có hoạt tính. Độc tính của chuyển hóa này làm tăng nguy cơ kéo dài khoảng QTc và TdP.

Nhóm III: Cơ chế hoạt động của Amiodaron là ức chế receptor beta-adrenergic và kênh Na, K, Ca. Amiodaron có tỉ lệ thấp gây ra loạn nhịp tim (xuất hiện loạn nhịp hoặc gây nặng hơn bệnh loạn nhịp tim) và TdP so với các thuốc chống loạn nhịp khác vì thuốc này tác động lên nhiều cơ chế hoạt động khác nhau. Tỉ lệ mắc TdP tăng khi sử dụng điều trị kéo dài, gây rối loạn điện giải, và khi kết hợp với các thuốc kéo dài khoảng QTc khác.

Sotalol  thuộc nhóm III của thuốc chống loạn nhịp. Cơ chế hoạt động là ức chế receptor beta và ức chế tái phân cực K. Sotalol được đào thải qua thận. Vì vậy, điều chỉnh liều của thuốc dựa vào độ thanh thải creatinin (CrCL) là cách có thể phòng tránh độc tính và kéo dài khoảng QTc. Vì kéo dài QTc có thể xuất hiện ở liều điều trị, vì vậy Sotalol nên bắt đầu sử dụng khi bệnh nhân được nhập viện. Tỉ lệ mắc các ảnh hưởng loạn nhịp tim khi sử dụng thuốc được báo cáo rơi vào khoảng 5-6%, trong đó 1-2% xuất hiện TdP.

Dofetilid là chất ức chế K chọn lọc. Dofetilid kéo dài thời gian trơ mà không gây ra bất kì thay đổi nào về tính dẫn truyền và co lại của tim. Nồng độ Dofetilid trong huyết tương ảnh hưởng trực tiếp đến việc thay đổi khoảng QTc và tỉ lệ mặc TdP. Hầu hết các trường hợp được báo cáo rằng tình trạng TdP xẩy ra trong những ngày đầu sử dụng thuốc. Giữ ECG ban đầu, liều dựa vào CrCL và kiểm soát ECG theo khoảng QTc kéo dài được khuyến cáo.

Các thuốc có tác dụng không mong muốn là kéo dài khoảng QT

Thuốc chống rối loạn thần kinh

Thế hệ 1: Haloperidol được dùng để điều trị các trường hợp tâm thần phân liệt và trường hợp lo âu, căng thẳng nghiêm trọng. Cả hai dạng uống và tiêm đều ức chế kênh K và có nguy cơ dẫn đến TdP. Haloperidol kéo dài khoảng QTc từ 15 đến 30 mili giây, khoảng này có thể tăng lên khi sử dùng đồng thời với các thuốc kéo dài khoảng QTc khác.

Clopromazin là thuốc chống rối loạn thần kinh và có đặc tính chống nôn. Cũng hoạt động theo cơ chế chẹn kênh K và có khả năng tiềm tàng kéo dài khoảng QTc. Có rất ít tài liệu có sẵn báo cáo về tỉ lệ mắc TdP khi sử dụng clopromazin.

Thế hệ 2: Ziprasidon ức chế dopamin và serotonin. Thuốc làm tăng thời gian tái phân cực bằng cách chẹn dòng K. Khoảng thời gian QT kéo dài phụ thuốc vào liều và có thể kéo dài lên đến 20mili giây. Trong một nghiên cứu, một nhân xuất hiện khoảng QTc kéo dài hơn 500 mili giây, nguyên nhân có thể là do ziprasidon. Các thuốc khác bệnh nhân đang sử dụng cũng có thể dẫn đến TdP. Vì vậy các nguyên nhân khác cũng không thể được loại trừ.

Các thuốc chống trầm cảm

Chống trầm cảm ba vòng (TCAs): TCAs có tác động lên cả kênh Na và K. Kéo dài thời gian khử cực với kênh Na là cơ chế chính kéo dài QT. Kết hợp sử dụng TCAs với các thuốc làm tăng ảnh hưởng đến kênh K dẫn đến tăng nguy cơ TdP và kéo dài khoảng QT. Các thuốc TCAs có khả năng kéo dài QT bao gồm amitriptylin, doxepin, desipramin, clomipramin.

Các kháng sinh

Fluroquinolon

Các thuốc thuộc nhóm Fluroquinolon ảnh hưởng lên kéo dài QT với mức độ khác nhau. Kéo dài khoảng QT liên quan đến sparfloxacin và grepafloxacin dẫn đến gián đoạn trong quá trình phát triển thuốc ban đầu, trong khi đó các fluroquinon không được chắc chắn rằng có gây ra thay đổi QT hay không. Không rõ ràng rằng liệu ảnh hưởng kéo dài QT của fluroquinon có giống nhau trong cùng một nhóm hay phụ thuộc vào từng cá thể. So sánh giữa các thuốc ciprofloxacin, levofloxacin và moxifloxacin thì moxifloxacin gây kéo dài khoảng QT rõ rệt nhất thông qua tương tác với kênh K.

Macrolid: kéo dài QT của kháng sinh macrolid xẩy ra do chẹn kênh K hoặc tương tác của thuốc với thuốc. Clarithromycin, roxithromycin và erythromycin có khả năng làm giảm thời gian tái phân cực thông qua kênh K. Điều này làm cho chúng, theo lý thuyết, có ảnh lớn nhất đến khoảng QT. Các kháng sinh macrolid có khả năng ức chế CYP3A4 với mức độ khác nhau, tăng nguy cơ kéo dài QT khi sử dụng cùng với các thuốc khác.

Các thuốc ức chế tyrosin kinase

Các tác nhân ức chế tyrosin kinase mới được sử dụng trong điều trị nhiều bệnh ung thư  và được ghi nhận là gây kéo dài QT nghiêm trọng. Sunitinib, nilotinib và dasatinib làm kéo dài QT khác nhau lần lượt là 10 mili giây, 5-15 mili giây và 3.3 mili giây. Dựa vào điều này cho thấy rằng, dasatinib làm thay đổi có lợi hơn do chúng làm kéo dài QT ít hơn so với các thuốc trong nhóm.

Thuốc lợi tiểu

Các thuốc lợi tiểu làm tăng nguy cơ TdP không trực tiếp do tăng đào thải K và Mg. Nếu không được điều trị, rối loạn điện giải có thể làm tăng nguy cơ này cho bệnh nhân. Ảnh hưởng của các thuốc khác làm kéo dài khoảng QT trở nên trầm trọng hơn khi giảm K và Mg.

Methadon

Methadon được dùng trong các trường hợp đau mạn tính và nghiện opioid. Levaacetylmethadon là một thuốc giống với methadon đã bị cấm lưu hành ở châu Âu do tăng nguy cơ TdP. Có hai nghiên cứu đã tìm ra rằng methadon gây ra tình trạng kéo dài và phân tán QTc nghiêm trọng dựa vào giá trị ECG. Liều cao càng tăng nguy cơ TdP.

Ranolazin

Ranolazin là thuốc dùng để điều trị viêm họng mạn tính, ức chế trao đổi Na – Ca để làm giảm nồng độ Ca trong tế bào. Dẫn đến giảm nhu cầu oxy ở cơ tim. Ở liều cao, ranolazin ức chế quá trình vận chuyển ra bên ngoài của K gây ra tình trạng kéo dài tiềm tàng. Chính vì điều này, ranolazin được cho rằng có nguy cơ làm tăng TdP. Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy rằng ranolazin làm kéo dài khoảng QTc từ 2-6 mili giây. Tuy nhiên các bằng chứng để chứng minh kéo dài Qc gây TdP còn bị hạn chế.

Ondansetron

Ondansetron là chất đối kháng 5-HT3 được dùng để phòng buồn nôn và nôn trong điều trị ung thư và tiền phẫu thuật. Một nghiên cứu về buồn nôn và nôn trước phẫu thuật đã chỉ ra rằng những bệnh nhân sử dụng thuốc tiền mê xuất hiện khoảng QTc kéo dài hơn. Khi sử dụng một trong hai thuốc là droperidol hoặc ondansetron, khoảng QT của bệnh nhân có thể kéo dài hơn 500 mili giây. Vì vậy các thuốc này được khuyến cáo là thận trọng khi sử dụng trước phẫu thuật vì nguy cơ TdP.

Điều trị

Điều trị TdP là cần thiết để tránh dẫn đến VF hoặc SCD. Phương pháp điều trị được khuyến cáo bao gồm: điều chỉnh các chất điện giải như magie và kali, dừng các tác nhân gây bệnh, tránh sử dụng các thuốc kéo dài khoảng QTc và khử rung. Bổ sung magie là điều trị đầu tay cho TdP. Trong một nghiên cứu, tiêm nhanh magie sulfat 2g đã điều trị khỏi TdP cho 9 trong số 12 bệnh nhân. Bổ sung một liều bolus 5g để điều trị loạn nhịp cho 3 bệnh nhân còn lại. Bổ sung kali cho bệnh nhân giảm nồng độ K máu. Sử dụng K làm tăng đi ra của K làm ngắn khoảng QT. Vì mất cân bằng điện giải phổ biến ở bệnh nhân nhập viện, việc điều chỉnh các giá trị và xác định liệu có nên bổ sung điện giải hay không là điều rất quan trọng.

Vai trò của dược sỹ

Dược sỹ có thể giúp để giảm xuất hiện TdP bằng các can thiệp lâm sàng, điều chỉnh và giúp đỡ trong thay thế điều trị các thuốc với một lộ trình thích hợp hơn. Các nhóm như điều trị hóa chất hoặc fluroquinon khác nhau về mức độ kéo dài QT. Nêú được chỉ định điều trị, dược sỹ có thể đề nghị thay đổi sử dụng tác nhân ít kéo dài QT hơn.

Kiểm soát và bổ sung khi cần thiết các chất điện giải làm thay đổi các yếu tố nguy cơ có thể dẫn đến TdP. Đối với những bệnh nhân nhập viện đã có nguy cơ rối loại điện giải hoặc TdP mà đang sử dụng các thuốc lợi tiểu là nhóm có nguy cơ cao và được kiểm soát một cách dễ dàng bởi các dược sỹ dựa trên nền tảng hàng ngày.

Dược sỹ phải thận trọng trong việc kiểm soát các tương tác giữa thuốc – thuốc ở bệnh nhân. Tương tác này có thể tăng nguy cơ kéo dài khoảng QT, tiềm ẩn dẫn đến TdP. Dựa vào danh sách các thuốc sử dụng của bệnh nhân, dược sỹ có thể xác định nguy cơ kéo dài QT và nguy cơ tiến triển TdP ở bệnh nhân. Bệnh nhân sử dụng một hay nhiều điều trị làm kéo dài khoảng QT làm tăng nguy cơ kéo dài khoảng QT và nên được kiểm soát để thay đổi khoảng QT. Nếu kéo dài QT xẩy ra, nên xem xét dừng hoặc thay thế các thuốc hiện tại. Dược sỹ cũng phải chú ý đến độ thanh thải của các thuốc kéo dài QT. Chức năng gan và thận giảm có thể làm tăng tiếp xúc của bệnh nhân đối với các thuốc kéo dài khoảng QT, vì vậy làm tăng nguy cơ. Sử dụng các thuốc này có thể làm thay đổi chức năng gan và thận như tác nhân làm giảm hay ức chế enzym và ức chế P-glycoprotein làm thay đổi nồng độ huyết thanh và giảm hiệu quả điều trị hoặc làm bệnh nhân có nguy cơ tiếp xúc với thuốc kéo dài.

Kết luận

Kéo dài QT và TdP là một vấn đề nguy hiểm trong lâm sàng, điều này có thể được tối thiểu hóa bởi can thiệp của dược sỹ. Các tài liệu có sẵn cho dược sỹ trong việc xác định các thuốc kéo dài khoảng QT. Bằng rất nhiều các can thiệp lâm sàng, dược sỹ có thể làm giảm sự xuất hiện bệnh tiềm ẩn nguy hiểm này và cải thiện tình trạng sức khỏe chung cho bệnh nhân.