Thuốc gây kéo dài QT

Người dịch: Sinh viên dược Hoàng Ngọc Yến – Đại học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch

Người hiệu đính: DS. Trần Thị Hoài Thương – Công ty TNHH Thiết bị Minh Tâm

Dược sĩ Jamie L. Thompson

Dược sĩ lâm sàng

Hệ thống chăm sóc sức khỏe khu vực Columbus, Columbus , Georgia

Dược sĩ Ryan R. Crossman, PharmD

Thực tập sinh

Hệ thống chăm sóc sức khỏe khu vực Columbus, Columbus , Georgia

Một số thuốc đã bị rút khỏi thị trường Hoa Kỳ hoặc đã nhận được cảnh báo hộp đen do khả năng gây kéo dài khoảng QT dẫn đến tử vong do rối loạn nhịp thất và đột tử do tim.^1,2 Dự đoán rủi ro liên quan đến hầu hết các thuốc này rất khó khăn, vì chúng thường không liên quan đến cấu trúc và dược lý. Tuy nhiên, nguy cơ bệnh nhân bị rối loạn nhịp thất dẫn đến tử vong có thể giảm do nhận thức của dược sĩ về các yếu tố nguy cơ không do thuốc, các thuốc gây kéo dài QT đã biết và tương tác thuốc cụ thể.

Khoảng QT

Khoảng QT là khoảng thời gian cần thiết để tim tái cực sau khi bắt đầu khử cực. Khử cực tâm thất, được biểu thị dưới dạng phức bộ QRS trên điện tâm đồ (ECG), là sự di chuyển nhanh chóng của các ion (natri, kali và calci) qua màng tế bào, tạo ra các xung điện dẫn đến co thắt tâm thất. Khi dòng K⁺ đi ra cơ tim lớn hơn dòng Ca²⁺ và Na⁺ đi vào, quá trình tái cực xảy ra và được biểu thị dưới dạng sóng T trên ECG.

Khoảng QT được đo trên ECG từ khởi đầu của phức bộ QRS đến điểm kết thúc của sóng T.^1,3 Nếu các dòng ion của cơ tim bị trục trặc, phổ biến nhất là các dòng kali chỉnh lưu bị trễ (IKr), có thể dẫn đến dòng natri dư thừa hoặc dòng kali giảm. Dư thừa các ion tích điện dương dẫn đến giai đoạn tái cực kéo dài, do đó làm kéo dài khoảng QT, gây ra chứng loạn nhịp tim như xoắn đỉnh (TdP) – một rối loạn nhịp thất có khả năng đe dọa đến tính mạng.^1,3

Nhịp tim có thể ảnh hưởng đến thời gian tái cực. Nhịp tim nhanh có thể dẫn đến khoảng QT bị rút ngắn. Để điều chỉnh, khoảng QT thường được biểu thị dưới dạng khoảng QT được điều chỉnh theo nhịp tim (QTc).^1,3 QTc có thể được tính toán bằng công thức Bazett, trong đó khoảng QT được điều chỉnh theo nhịp tim bằng cách chia khoảng QT cho căn bậc hai của chênh lệch giữa các R của hai phức bộ QRS (QTc = QT / RR).^1-3

QTc được coi là kéo dài nếu có giá trị lớn hơn 450 mili giây ở nam và lớn hơn 470 mili giây ở nữ.³ Nguy cơ biến cố tim tương quan với mức độ kéo dài QT. Tuy nhiên, không có giá trị QTc nào được thiết lập cho rối loạn nhịp tim. Rối loạn nhịp thất phổ biến nhất như TdP có liên quan với giá trị QTc lớn hơn 500 mili giây.^2,3

Các yếu tố nguy cơ không do thuốc

Một số yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ kéo dài QT do thuốc (Bảng 1). Giới tính nữ đã được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu là một yếu tố nguy cơ. Nữ giới có khoảng thời gian QTc cơ bản thường cao hơn 20 mili giây so với nam giới.^2,3 Các tình trạng tim như nhịp tim chậm và suy tim cũng đã được chỉ ra là các yếu tố nguy cơ không do thuốc đối với sự kéo dài QT do thuốc và TdP. Nhịp tim chậm dẫn đến kéo dài giai đoạn tái cực, do đó bệnh nhân dễ bị ảnh hưởng bởi thuốc gây kéo dài khoảng QT. Suy tim có liên quan đến điện thế hoạt động kéo dài bởi các dòng IKr bị chặn, dẫn đến tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim do thuốc. Bất thường điện giải (ví dụ, hạ kali máu, hạ calci máu và hạ magnesi máu) có thể làm tăng nguy cơ kéo dài QT. Đột biến gen trong các kênh natri tim cũng có thể làm tăng nguy cơ kéo dài QT và TdP. Mặc dù khi kết hợp các yếu tố nguy cơ không do thuốc với một số loại thuốc sẽ làm tăng nguy cơ kéo dài QT của bệnh nhân, nhưng rất khó để dự đoán tỷ lệ các loại thuốc cụ thể có thể gây ra sự kéo dài QT hoặc TdP.

Các thuốc liên quan đến kéo dài QT

Thuốc chống loạn nhịp là nhóm thuốc đầu tiên liên quan đến kéo dài QT và rối loạn nhịp thất. Gần đây, tỷ lệ rối loạn nhịp tim do các thuốc không phải thuốc tim mạch tăng lên, gây ra mối lo ngại đáng kể và trong một số trường hợp, các thuốc này bị rút khỏi thị trường Hoa Kỳ (Bảng 2).

Thuốc chống loạn nhịp: Các thuốc chống loạn nhịp nhóm I (ví dụ, quinidin, disopyramid và procainamid) thường có liên quan tới việc gây rối loạn nhịp tim, bao gồm cả TdP.^3,4 Các báo cáo đã ước tính rằng quinidin có thể gây TdP ở 1% đến 8% bệnh nhân, ngay cả ở liều thấp.⁴ Sotalol và amiodaron, thuốc chống loạn nhịp nhóm III, gây kéo dài khoảng QT bằng cách chặn dòng IKr. Tuy nhiên, nguy cơ TdP với amiodaron là thấp khi so sánh với sotalol.^3,4 Nồng độ thuốc sotalol cao hơn có thể làm khoảng QTc kéo dài khoảng 10 đến 40 mili giây, do đó làm tăng tỷ lệ mắc TdP. Ngoại trừ quinidin, mức độ kéo dài QT liên quan đến thuốc chống loạn nhịp phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong huyết thanh.⁵

Tác nhân kháng khuẩn: Kháng sinh nhóm fluoroquinolon, macrolid và thuốc chống nấm có liên quan đến kéo dài khoảng QT và TdP.³ Quinolon là nhóm kháng sinh được sử dụng rộng rãi, thường xuyên được kê đơn để điều trị nhiễm trùng đường hô hấp và đường tiết niệu. Ciprofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin và moxifloxacin là những fluoroquinolon được kê đơn phổ biến nhất ở Hoa Kỳ.⁶ Sparfloxacin – kháng sinh duy nhất trong nhóm fluoroquinolon có hoạt động tương tự như thuốc chống loạn nhịp nhóm III – được phát hiện là có khả năng nhất trong số các tác nhân này làm kéo dài QTc, do đó sparfloxacin đã bị rút khỏi thị trường.⁷ Grepafloxacin (không được bán ở thị trường Hoa Kỳ) cũng đã được chứng minh là làm tăng khoảng QTc, mặc dù không đáng kể như sparfloxacin.⁷ 17 báo ca TdP do levofloxacin đã được công bố trong các tài liệu vào năm 2005.

Kháng sinh nhóm macrolid, cụ thể là erythromycin, có tác dụng điện sinh lý tương tự như các thuốc chống loạn nhịp nhóm III (amiodaron, sotalol, ibutilid và dofetilid). Kháng sinh nhóm marcrolid có thể kéo dài điện thế hoạt động của cơ tim bằng cách phân tán hoạt động điện trên thành tâm thất, dẫn đến khoảng QT kéo dài hoặc TdP. Erythromycin cũng là một chất ức chế CYP3A4, có nguy cơ tương tác dược động học quan trọng với nhiều loại thuốc, đáng kể nhất là cisaprid.^1,4

Thuốc chống nấm, như ketoconazol và itraconazol, có thể có tác dụng trên các kênh kali và dẫn đến kéo dài khoảng QT. Thuốc chống nấm cũng là chất ức chế mạnh CYP3A4. Do đó, khi các thuốc được chuyển hóa bởi đồng enzym 3A4 được dùng cùng với thuốc chống nấm, nguy cơ kéo dài QT tăng đáng kể.^1-4

Thuốc chống loạn thần: Trong quá khứ, các thuốc chống loạn thần có liên quan đến tăng nguy cơ tử vong đột ngột. Gần đây đã có ý kiến cho rằng nguy cơ này có thể liên quan đến việc kéo dài QT; tuy nhiên, điều này rất khó xác định nếu không có kết quả ECG. Sự khác biệt về cấu trúc của các thuốc chống loạn thần gây khó khăn cho việc đánh giá ảnh hưởng của nhóm thuốc này lên khoảng QT.⁸ Mặc dù cơ chế chính xác mà thuốc chống loạn thần làm kéo dài QT không rõ ràng, chúng dường như gây ra tác dụng bằng cách chặn các dòng kali IKr, dẫn đến trì hoãn tái cực. Ảnh hưởng của các thuốc đến kênh natri và caci có thể là một cơ chế khác.^8-10 Bất kể cơ chế nào, việc kéo dài QT liên quan đến thuốc chống loạn thần dường như có liên quan đến liều lượng và nồng độ của thuốc trong huyết tương.

Thioridazin, một thuốc chống loạn thần phenothiazin có tác dụng phong tỏa đáng kể các dòng IKr, có liên quan đến QTc kéo dài và TdP, dẫn đến tử vong đột ngột. Hiện nay, nhà sản xuất thioridazin khuyến cáo chỉ sử dụng thuốc này ở những bệnh nhân không đáp ứng với các thuốc chống loạn thần khác hoặc những bệnh nhân đang gặp tác dụng phụ không thể chịu đựng được với các thuốc khác.⁹

Các trường hợp kéo dài QT, TdP và tử vong cũng có liên quan đến việc sử dụng haloperidol ở liều điều trị. Tuy nhiên, nguy cơ ảnh hưởng xấu đến tim do haloperidol dường như thấp hơn nhiều so với thioridazin. Không giống như thioridazin, haloperidol vẫn được sử dụng rộng rãi. Liều cao của droperidol cũng có liên quan đến QT kéo dài; droperidol hiện có một cảnh báo hộp đen cho nguy cơ này.⁹

Các thuốc chống loạn thần không điển hình cũng có liên quan đến kéo dài QT. Tuy nhiên, nguy cơ TdP dường như thấp hơn so với thioridazin. Nguy cơ kéo dài QT dường như là lớn nhất khi sử dụng ziprasidon so với các thuốc không điển hình khác. Một cảnh báo hộp đen đã được thêm vào nhãn ziprasidon với lý do có nguy cơ gây rối loạn nhịp thất, nhưng nguy cơ TdP hoặc tử vong đột ngột là rất hiếm. Các thuốc chống loạn thần không điển hình khác – chẳng hạn như clozapin, quetiapin, risperidon và olanzapin – cũng có thể gây kéo dài QT và thường liên quan đến liều.^8-10

Thuốc kháng histamin: Thuốc kháng histamin không gây buồn ngủ được coi là nguyên nhân tiềm ẩn của việc kéo dài QT. Terfenadin và astemizol đã được biết có tác dụng gây hiệu ứng thúc đẩy loạn nhịp tim, dẫn đến việc bị rút khỏi thị trường tương ứng vào năm 1998 và 1999.¹¹ Mặc dù terfenadin có thể làm tăng nguy cơ TdP, nhưng chất chuyển hóa hoạt động fexofenadin không liên quan đến tác dụng này và hiện vẫn đang có mặt trên thị trường.^3,4 Tương tác thuốc ảnh hưởng đến hệ thống cytochrom P450 và khả năng ức chế các kênh IKr rất có thể là nguyên nhân gây kéo dài QT. Các thuốc kháng histamin không gây buồn ngủ mới hơn (ví dụ, loratadin, fexofenadin và cetirizin) không liên quan đến nguy cơ này.

Thuốc chống trầm cảm: Thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCAs) và thuốc ức chế tái thu hồi serotonin chọn lọc (SSRI) cũng có liên quan đến kéo dài QT và TdP. TCAs hoạt động trên cả hai kênh natri và IKr, có khả năng làm thay đổi điện sinh lý, như mở rộng phức bộ QRS và kéo dài khoảng QT. Khi được sử dụng kết hợp với các thuốc ức chế chuyển hóa, hoặc nếu quá liều xảy ra, nguy cơ sẽ tăng lên.^{4, 12} Mặc dù đã có một số báo cáo ca liên quan đến nguy cơ kéo dài QT và các SSRI, nhưng những ghi nhận này bị giới hạn và dường như xảy ra do tương tác dược động học.

Tương tác thuốc

Cả tương tác dược động học và dược lực học có thể làm tăng đáng kể nguy cơ kéo dài QT. Dược sĩ có thể giúp giảm nguy cơ rối loạn nhịp thất nghiêm trọng bằng cách sàng lọc các tương tác có khả năng.

Dược động học: Phần lớn các thuốc có khả năng kéo dài khoảng QT được chuyển hóa ở gan nhờ các đồng enzym CYP3A4, CYP1A2 và CYP2D6, với CYP3A4 chịu trách nhiệm chuyển hóa khoảng 50% tất cả các thuốc.¹³ Hầu hết các thuốc gây kéo dài khoảng QT hoạt động theo cách phụ thuộc vào nồng độ. Hơn nữa, ức chế chuyển hóa của các thuốc này có thể làm tăng đáng kể nguy cơ kéo dài QTc hoặc TdP. Các tương tác thuốc được liệt kê trong Bảng 3 có khả năng làm tăng nguy cơ kéo dài QTc của bệnh nhân, dẫn đến TdP. Ví dụ, trước khi terfenadin bị rút khỏi thị trường, khoảng QTc kéo dài liên quan đến thuốc này được ước tính là khoảng 8 đến 18 mili giây. Khi được nghiên cứu sử dụng cùng ketoconazol (chất ức chế 3A4), khoảng thời gian QTc tăng thêm 82 mili giây.⁹ Suy thận cũng có thể làm tăng nguy cơ kéo dài khoảng QT của bệnh nhân do tích lũy thuốc.

Dược lực học: Tương tác dược lực học cũng có thể dẫn đến kéo dài QT. Những tương tác này xảy ra là kết quả của các đặc tính dược lý hiệp đồng hoặc đối kháng. Một số loại thuốc được biết có tác dụng gây kéo dài QT (xem Bảng 2); nguy cơ tiềm ẩn tăng lên khi các loại thuốc này được sử dụng kết hợp.

Rủi ro so với lợi ích

Rủi ro và lợi ích nên được đánh giá khi lựa chọn các loại thuốc đã biết là kéo dài khoảng QT. Tất nhiên, lợi ích của một số loại thuốc nhất định có thể vượt trội so với những rủi ro liên quan đến việc sử dụng chúng. Ví dụ, asen trioxid, mặc dù được biết là gây ra chứng loạn nhịp tim, nhưng có thể cần thiết cho việc điều trị bệnh bạch cầu cấp tính tiên phát. Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý là nói chung, trong các trường hợp khác, có thể có một sự thay thế an toàn hơn.

Tỷ lệ kéo dài QT và TdP được ghi nhận rõ ràng với các thuốc chống loạn nhịp tim. Mặc dù nhóm thuốc này có lợi ích trong việc chấm dứt chứng loạn nhịp tim cấp tính, nhưng có rất ít tài liệu hỗ trợ việc sử dụng chúng để điều trị rối loạn nhịp tim mạn tính.¹ Do đó, nguy cơ quản lý lâu dài với thuốc chống loạn nhịp có thể lớn hơn lợi ích tiềm năng.

Như đã đề cập trước đây, điều quan trọng là phải đánh giá các yếu tố nguy cơ không dùng thuốc (Bảng 1) khi lựa chọn một loại thuốc có liên quan đến kéo dài QT. Giám sát chặt chẽ là đặc biệt cần thiết khi lựa chọn sử dụng thuốc gây kéo dài QT trong nhóm bệnh nhân có nguy cơ. Bệnh nhân nên được tư vấn về những rủi ro tiềm ẩn liên quan đến các loại thuốc này và được thông báo về các triệu chứng rối loạn nhịp tim. Bệnh nhân nên tìm kiếm sự chăm sóc y tế nếu có các triệu chứng như choáng váng, chóng mặt, đánh trống ngực, khó thở hoặc ngất.

Kết luận

Mặc dù kéo dài QT có liên quan đến việc sử dụng một số loại thuốc nhất định, nhưng vẫn khó dự đoán rủi ro liên quan đến việc sử dụng chúng. Dược sĩ có thể đưa ra khuyến nghị cho bác sĩ lâm sàng để giúp thúc đẩy thực hành kê đơn an toàn hơn khi lựa chọn thuốc kéo dài QT. Các thuốc có tác dụng kéo dài QT không được vượt quá phạm vi liều khuyến cáo, vì rối loạn nhịp do thuốc thường do nồng độ thuốc cao. Ngoài ra, những thuốc này nên được kê đơn thận trọng ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ tiềm ẩn, chẳng hạn như các rối loạn tim mạch. Sàng lọc các tương tác thuốc tiềm ẩn và bất thường điện giải cũng có thể giúp sử dụng các liệu pháp an toàn hơn, có thể giúp ngăn ngừa sự phát triển của rối loạn nhịp thất.³

Tài liệu tham khảo

1. Al-Khatib SM, Allen LaPionte N, Kramer JM, Califf RM. What clinicians should know about the QT interval. JAMA. 2003;289:2120-2127.
2. Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N Engl J Med . 2004;350:1013-1022.
3. Yap YG, Camm AJ. Drug induced QT prolongation and torsades de pointes. Heart. 2003;89:1363-1372.
4. Darpo B. Spectrum of drugs prolonging QT interval and the incidence of torsades de pointes. Eur Heart J Supplements. 2001;3(suppl K):S70-S80.
5. Chiang C. Drug-induced long QT syndrome. J Med Biol Eng. 2006;26:107-113.
6. Frothingham R. Rates of torsades de pointes associated with ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin and moxifloxacin. Pharmacotherapy . 2001;21:1468-1472.
7. Owens RC Jr, Ambrose PG. Antimicrobial safety: focus on fluoroquinolones. Clin Infec Dis. 2005:41(suppl 2):S144-S157.
8. Taylor DM. Antipsychotics and QT prolongation. Acta Psychiatr Scand. 2003;107:85-95.
9. Haddad PM, Anderson IM. Anti-psychotic related QTc prolongation, torsades de pointes and sudden death. Drugs. 2002;62:1649-1671.
10. Taylor D. Ziprasidone in the management of schizophrenia: the QT interval issue in context. CNS Drugs. 2003:17:423-430.
11. Kupec IF. Seldane and generic terfenidine withdrawn from market. Feb 27, 1998. Available at: FDA.gov.
12. Vieweg WV, Wood MA. Tricyclic antidepressants, QT interval prolongation and torsades de pointes. Psychosomatics. 2004;45:371-377.
13. Bauman JL. The role of pharmacokinetics, drug interactions and pharmacogenetics in the acquired long QT syndrome. Eur Heart J Supplements . 2001;3(suppl K):S93-S100.
14. Woosley RL. Drugs that prolong the QT interval and/or induce torsades de pointes. Revised December 17, 2004. Available at: www.QTdrugs.org. Accessed November 29, 2006.

link bài gốc :https://www.uspharmacist.com/article/drug-induced-qt-prolongation?fbclid=IwAR3z_dTfnyfVcJ6OHerRe4YhH3T2qZNGB5zTe8Q8O4iBIM6hLi_i6OGOx04