Thuốc phối hợp cố định liều: Hợp lý hay không?

Dịch: SVD3. Võ Đức Trí – Trường ĐH Y Dược Huế

Hiệu đính: SVD4. Phạm Thị Như Quỳnh – Trường ĐH Y Dược Huế, DS. Võ Thị Hà

Nguồn: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2432494/

Thuốc phối hợp cố định liều (Fixed dose drug combinations: FDCs) là các chế phẩm phối hợp hai hay nhiều hoạt chất trong một dạng bào chế thông thường. Hầu hết các thuốc được bào chế dưới dạng đơn thành phần. Các thuốc phối hợp cố định liều chỉ có thể được chấp nhận khi liều lượng của mỗi thành phần đáp ứng yêu cầu dùng cho một nhóm đối tượng cụ thể và khi sự phối hợp đó được chứng minh là có lợi hơn về tác dụng điều trị, độ an toàn hay sự tuân thủ điều trị so với việc sử dụng các hợp chất đơn lẻ. Các FDC rất phổ biến trên thị trường dược phẩm Ấn Độ và đặc biệt phát triển mạnh trong vài năm gần đây. Tính hợp lý của các thuốc phối hợp cố định liều dựa trên một số khía cạnh sau:

• Nên phối hợp các thuốc có cơ chế tác dụng khác nhau.
• Dược động học của các thành phần không nên khác nhau quá nhiều.
• Sự phối hợp không nên có cộng lực độc tính của các thành phần.

Hầu hết các thuốc phối hợp cố định liều có một số hạn chế sau :

• Không thể thay đổi liều của một hoạt chất mà không có sự thay đổi liều của hoạt chất khác.
• Sự khác biệt về dược động học của các thành phần dẫn đến vấn đề liên quan đến tần suất sử dụng thuốc đó.
• Theo logic đơn giản, các tác dụng không mong muốn và tương tác thuốc sẽ tăng hơn so với khi sử dụng các thành phần riêng lẻ.

Mẫu danh mục thuốc thiết yếu lần thứ 14 được ban hành bởi WHO (03/2005) bao gồm 312 công thức, trong đó có 18 loại thuốc phối hợp cố định liều. Danh mục Thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đưa ra một số ví dụ về thuốc phối hợp cố định liều như:

• sulfamethoxazole + trimethoprim
• Các FDC điều trị lao như  rifampicin + isoniazid, isoniazid + ethambutol,…
• Các FDC điều trị Parkinson như levodopa + carbidopa

Đáng tiếc rằng nhiều FDC được giới thiệu ở Ấn Độ thường không hợp lý. Mối lo ngại cấp bách nhất về các FDC không hợp lý là gia tăng nguy cơ gặp các tác dụng không mong muốn ở bệnh nhân, ví dụ như công thức dành cho trẻ em của nimesulide + paracetamol. Nimesulide một mình có tác dụng hạ sốt tốt hơn paracetamol, chống viêm tốt hơn aspirin và có tác dụng giảm đau tương đương với các thuốc NSAID khác, do đó hiệu quả thu được chưa chắc tốt hơn khi phối hợp với paracetamol. Tuy nhiên, bệnh nhân có thể bị tổn thương gan nhiều hơn khi sử dụng chế phẩm phối hợp này. Chế phẩm phối hợp của diclofenac + serratopeptidase không mang lại bất kỳ ưu điểm đặc biệt nào so với khi dùng từng thành phần riêng lẻ mặc dù có kết luận cho rằng serratopeptidase thúc đẩy chống viêm nhanh hơn. Mặt khác, bệnh nhân có nguy cơ cao hơn bị kích ứng đường tiêu hóa và chảy máu nghiêm trọng do loét dạ dày. FDC của quinolones và nitroimidazoles (ví dụ : norfloxacin + metronidazole, ciprofloxacin + tinidazole, ofloxacin + ornidazole) không được khuyến cáo trong bất kỳ tài liệu tiêu chuẩn nào, nhưng vẫn tiếp tục được kê đơn nhiều trong nhiễm trùng tiêu hóa, viêm vùng chậu, nhiễm trùng răng miệng,… để che giấu việc mơ hồ trong chẩn đoán và thiếu phương tiện xét nghiệm. Việc sử dụng các kháng sinh FDC bừa bãi có thể làm tăng nhanh chóng các dòng vi khuẩn kháng thuốc, đây là vấn đề quan trọng liên quan đến tình hình chăm sóc sức khỏe ở các nước nghèo nguồn lực. Một ví dụ rõ ràng là sự xuất hiện các chủng Salmonella typhi  đề kháng ciprofloxacin đã khiến cho việc chữa trị thương hàn ở Ấn Độ hiện nay trở nên khó khăn và tốn kém.

Tại Ấn Độ, có sẵn nhiều loại thuốc phối hợp các NSAID khác nhau, thường là thuốc không kê đơn. Sự phối hợp này là cách dễ dàng để tiêu thụ hai loại thuốc trong khi sử dụng một loại (hoặc thậm chí là không sử dụng) cũng đủ đáp ứng yêu cầu chữa bệnh cho bệnh nhân. Những viên thuốc “phối hợp” đã được quảng cáo bằng các slogan như “ibuprofen giảm đau và paracetamol hạ sốt”  hay “ibuprofen cho tác dụng ngoại vi và paracetamol cho tác dụng trung tâm”. Thật đáng tiếc khi nền y tế ở Ấn Độ trở thành nạn nhân của các mánh khóe quảng cáo như vậy. Những bệnh nhân cả tin sau đó phải trả tiền thêm và chịu nhiều hơn các tác dụng không mong muốn do sự chủ quan của bác sĩ. Phối hợp hai thuốc tác dụng trên cùng một enzyme sẽ không cho tác dụng hiệp đồng. Do đó sự phối hợp hai NSAID không có và không thể nâng cao hiệu quả điều trị. Nó chỉ làm tăng thêm chi phí điều trị và quan trọng hơn là gia tăng tác dụng không mong muốn. Ngoài ra, hiệu quả điều trị của “thuốc giãn cơ” trong một số phối hợp kiểu này còn chưa rõ ràng.

Ở Ấn Độ cũng có sẵn các sản phẩm phối hợp giữa NSAIDs / thuốc giảm đau với thuốc chống co thắt. Sự phối hợp này không chỉ bất hợp lý mà còn có thể rất nguy hiểm. Thuốc hạ sốt làm tăng tiết mồ hôi, do đó giúp hạ thân nhiệt. Mặt khác, thuốc chống co thắt kháng cholinergic ức chế tiết mồ hôi. Vì vậy kết hợp hai thuốc này có thể dẫn đến tăng thân nhiệt rất nguy hiểm. Một số thuốc phối hợp cố định như vậy hiện nay đã bị cấm ở Ấn Độ.

Nhiều năm qua Viện Kiểm nghiệm thuốc Ấn Độ đã ban hành lệnh cấm đối với nhiều FDC như analgin + pitofenone, vitamin B1 + B6 + B12, cyproheptadine + lysine, … Nhưng liệu những biện pháp này có đủ? Rõ ràng là không, vì những lệnh cấm này đã không cản trở các nhà sản xuất đưa ra những FDC bất hợp lý mới. Tại thời điểm quan trọng này, khi cộng đồng toàn cầu mà đại diện là WHO, đang nỗ lực để truyền bá khái niệm thuốc thiết yếu đến người tiêu dùng trên toàn thế giới thì thái độ của chúng ta vẫn chưa dứt khoát. Ấn Độ, quốc gia đông dân thứ hai trên thế giới, nên có sự yêu cầu khắc khe hơn về tính hợp lý, không chỉ là lời nói suông đối với cuộc vận động toàn cầu này.

Các FDC bất hợp lý cũng đặt ra gánh nặng tài chính không cần thiết cho người tiêu dùng. Các cán bộ y tế, những người bảo trợ cho những thuốc phối hợp này, có thể là tâm điểm của cuộc tranh cãi khi các vấn đề được báo cáo trên diễn đàn người tiêu dùng, vì những phối hợp này không tìm thấy trong các tài liệu chuẩn hoặc sách tham khảo và các tạp chí y học có uy tín. Tuy nhiên, các nhà sản xuất dược phẩm vẫn tiếp tục hưởng lợi những doanh thu khổng lồ và do đó tiếp tục thúc đẩy mạnh mẽ sản xuất các thuốc phối hợp trên.

Đã đến lúc tất cả các cán bộ y tế và người tiêu dùng cần quan tâm đến vấn đề này một cách toàn diện hơn.  Các cơ quan quản lý dược phẩm nên hành động khẩn trương để giảm bớt sự lưu thông tự do của các FDC không hợp lý.

Bảng tóm tắt một số thuốc phối hợp cố định liệu không hợp lý trong bài báo