Thuốc ức chế bơm Proton: Cân nhắc khi sử dụng dài ngày

  Người dịch: SVD4: Nguyễn Ngọc Hoàng Uyên – Nguyễn Thị Thảo Uyên – Trần Thị Vân

Người hiệu đính: Dương Hà Minh Khuê – BV Y Dược Huế.

Thuốc ức chế bơm proton (PPI – Proton-pump inhibitor) được đưa ra lần đầu tiên trên thị trường vào năm 1989, nó đã trở thành nhóm thuốc chính trong điều trị hội chứng trào ngược dạ dày thực quản (GERD) và các rối loạn khác liên quan đến acid dạ dày.

PPIs là nhóm thuốc có hiệu lực mạnh,  làm giảm đáng kể sự bài tiết acid bằng cách liên kết không thuận nghịch với H + / K + ATPase  hoặc bơm proton trên tế bào thành  dạ dày. Nhìn chung, nhóm thuốc này là một trong những nhóm thuốc có doanh số bán hàng cao nhất ở Hoa Kỳ, đạt gần tới 10 tỷ đô la vào năm 2012.

PPIs đã được chứng tỏ rất hiệu quả và an toàn trong điều trị hội chứng trào ngược dạ dày thực quản (GERD), loét dạ dày và giảm tỷ lệ loét dạ dày do dùng nhóm thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs). Vì vậy nó trở thành một trong những loại thuốc được kê  nhiều nhất bởi bác sĩ.

Với hiệu quả tuyệt vời và độc tính thấp, PPIs lần đầu tiên được phê duyệt  là sản phẩm OTC vào năm 2003, cung cấp cho bệnh nhân một lựa chọn khác thay thế thuốc kháng acid, nhóm đối kháng thụ thể histamin H2 để tự điều trị các chứng bệnh như ợ nóng và các triệu chứng liên quan khác.

Những yếu tố tương tự cũng góp phần vào việc lạm dụng và sử dụng không đúng các PPI, các bác sĩ thường kê đơn  các thuốc này sử dụng kéo dài thậm chí cả đời, và nhiều bệnh nhân dùng các PPI như thuốc OTC này vượt quá liều điều trị được khuyến cáo và không có sự giám sát của chuyên gia.

Trong những năm qua, mối quan tâm về tác dụng phụ tiềm ẩn liên quan đến liệu pháp điều trị dài ngày của nhóm thuốc này ngày càng lớn. Môt số các tác dụng phụ bao gồm  tăng lượng gastrin huyết, tăng tình trạng viêm phổi, chứng mất trí và tương tác thuốc.

Từ năm 2010, FDA đã đưa ra nhiều cảnh báo an toàn khác nhau đối với những tác động tiềm ẩn khi sử dụng PPI lâu dài như: nguy cơ gãy xương, giảm magie huyết, nhiễm Clostridium difficile liên quan đến tiêu chảy, thiếu vitamin B12, viêm thận kẽ cấp tính (AIN) và có thể gây ra lupus ban đỏ da và lupus ban đỏ hệ thống.

Dược sĩ đóng một vai trò quan trọng trong việc đảm bảo sử dụng hợp lý các loại thuốc này ( Bảng 1), nhấn mạnh liều lượng thích hợp và tự giám sát sử dụng thuốc trong các buổi tư vấn.

Dược sĩ nên theo dõi các tác dụng phụ tiềm ẩn, đặc biệt khi sử dụng kéo dài. Tương tác thuốc tiềm tàng cần được xác định và giảm thiểu khi sử dụng thuốc kê đơn và thuốc không kê đơn.

• TĂNG GASTRIN HUYẾT

Việc ức chế acid dạ dày dẫn đến sự tăng gastrin huyết.

Tình trạng này gây ra việc tăng acid dội ngược; sau khi ngưng điều trị PPI, bệnh nhân có thể gặp các triệu chứng GERD trầm trọng hơn. Điều trị bằng PPI có thể kéo dài đến 8 tuần. Để tránh tác dụng không mong muốn này, PPI nên được dùng giảm dần.

Ngoài ra, việc tăng Gastrin huyết có thể làm tế bào thành phình to và làm tế bào giống tế bào ưa crom ruột (Enterochromafin-like cell: ECL) phải trải qua tăng sinh. Những tác động này có thể làm tăng nguy cơ ung thư dạ dày, nhưng mối quan hệ này hầu hết được quan sát trong thử nghiệm invitro. Tuy nhiên, một nghiên cứu công bố gần đây đã mô tả trường hợp đầu tiên ung thư hệ thần kinh nội tiết có nguồn gốc từ tế bào ECL do hậu quả của việc tăng Gastrin huyết khi sử dụng PPI trên 15 năm. Mặc dù vậy, bằng chứng này không chứng minh được sự tăng nguy cơ ung thư ở bệnh nhân sử dụng PPIs.

• VIÊM PHỔI

Sử dụng PPI có thể làm tăng nguy cơ phát triển viêm phổi mắc phải tại cộng đồng (CAP). PPI ức chế tiết acid dẫn đến tăng pH dạ dày, cho phép những vi khuẩn không phải là Helicobacter pylori phát triển quá mức trong dịch vị, niêm mạc dạ dày và tá tràng.

Điều này có thể dẫn đến sự hít vào các hạt nhỏ và xâm nhập vi trùng vào phổi. PPIs cũng làm suy giảm miễn dịch. Tuy nhiên, những bằng chứng hiện nay vẫn chưa đưa ra kết luận cuối cùng. Cần thay đổi liệu pháp điều trị khi chỉ định cho bệnh nhân bị bệnh phổi. Điều quan trọng là phải đảm bảo rằng những bệnh nhân nào có nguy cơ bị CAP, bao gồm người bị suy giảm miễn dịch, người cao tuổi, người hút thuốc, người bị COPD và hen suyễn,   được chủng ngừa cúm và  tiêm phòng phế cầu hằng năm.

Clostridium difficile

Acid dạ dày là một tác nhân bảo vệ quan trọng chống lại các mầm bệnh nằm trong dạ dày và đường ruột.

Gần đây, đã có mối quan tâm về việc tăng tỷ lệ viêm đại tràng do Clostridium difficile ở người dùng PPI; một số nghiên cứu đã chỉ ra nguy cơ  tăng nhiễm trùng Clostridium difficile.  Điều này thể là do pH dạ dày cao hơn dẫn đến xuất hiện một chủng virut độc hại hơn. Sự cản trở trong việc tháo rỗng dạ dày có thể kéo dài sự phơi nhiễm với vi khuẩn. PPIs nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có nguy cơ cao với Clostridium difficile, bao gồm người suy giảm miễn dịch, người cao tuổi, bệnh nhân nhập viện và người dùng kháng sinh phổ rộng; xem xét sự thay thế một chất đối kháng thụ thể H2 trong điều trị.

• GÃY XƯƠNG

Các kết quả từ các nghiên cứu dịch tễ học đã cho thấy nguy cơ gãy xương hông, cột sống và cổ tay ở bệnh nhân dùng liều cao hoặc điều trị lâu dài. Một mối quan hệ nhân quả đã được ghi nhận giữa sự ức chế acid và sự giảm hấp thu ion canxi trong chế độ ăn;  sự hấp thu canxi có thể giảm dến 41% sau 14 ngày điều trị bằng omeprazole. Mặc dù các kết quả từ các nghiên cứu khác nhau có mẫu thuẫn với nhau, nhưng vẫn có đủ bằng chứng để thúc đẩy việc ghi lại nhãn PPI phải bao gồm thông tin “có thể tăng nguy cơ gãy xương hông, cổ tay và cột sống.” Do những điểm mâu thuẫn đó, phòng ngừa loãng xương hoặc kiểm tra mật độ xương định kì không được khuyến cáo ở những bệnh nhân dùng PPI lâu dài. Với tỷ lệ bệnh tật và tử vong đáng kể do gãy xương, đặc biệt là gãy xương hông, yếu tố nguy cơ và lợi ích cần được cân nhắc trước khi bắt đầu điều trị liều cao hoặc dài hạn ở những bệnh nhân nhạy cảm; liều thấp nhất có hiệu quả và thời gian điều trị ngắn nhất nên được sử dụng để giảm thiểu nguy cơ. Khi canxi được sử dụng kết hợp với liệu pháp PPI, các công thức citrate nên được xem xét thay vì cacbonat để tối đa hoá sinh khả dụng.

• HẠ MAGIE MÁU

Mặc dù hiếm gặp nhưng việc hạ Magie máu có liên quan đến việc sử dụng PPI và có thể đe doạ đến tính mạng. Triệu chứng bao gồm cơ yếu và chuột rút, uốn ván, co giật, loạn nhịp và hạ huyết áp. Bệnh nhân cũng có thể biểu hiện triệu chứng hạ canxi máu và hạ kali máu thứ phát. Kể từ năm 2006 đã có ít hơn 30 trường hợp được báo cáo; tuy nhiên, người sử dụng PPI dường như có nguy cơ hạ Magie máu cao hơn 40%. Khi ngưng dùng, nồng độ magie trở lại bình thường trong vòng 1 đến 2 tuần, nhưng tái phát sau vài ngày sau khi bắt đầu lại liệu pháp PPI. Hầu hết các trường hợp đều có khoảng thời gian điều trị từ 5 năm trở lên. Nồng độ magie huyết thanh phải được kiểm tra khi bắt đầu điều trị dài hạn và theo dõi định kỳ sau đó. Cần thận trọng khi phối hợp PPI với các thuốc có thể làm giảm nồng độ magie, như digoxin và thuốc lợi tiểu.

• THIẾU HỤT VITAMIN B12

Đã có một số dữ liệu cho thấy mối liên hệ giữa sử dụng PPI lâu dài và thiếu vitamin B12, đặc biệt ở người cao tuổi. Giảm hấp thu vitamin B12 có thể là kết quả của viêm dạ dày tá tràng  và giảm tiết acid dạ dày , thúc đẩy vi khuẩn phát triển quá mức  làm tăng cường tiêu thụ cobalamin. Kết quả từ các nghiên cứu đã không nhất quán và dường như không có ý nghĩa lâm sàng. Hầu hết các bệnh nhân mà có một chế độ ăn uống bình thường có thể sẽ không bị bất kỳ sự thiếu hụt B12 nào đáng kể. Việc kiểm tra định kì lượng vitamin B12 có thể được xem xét ở những bệnh nhân lớn tuổi hoặc suy dinh dưỡng điều trị thời gian dài, bởi vì những bệnh nhân này thường có khả năng thiếu vitamin B12 cao hơn.

• VIÊM THẬN KẼ CẤP TÍNH

Các báo cáo đã chỉ ra mối liên hệ giữa sử dụng PPI và sự phát triển của viêm thận kẽ cấp tính (AIN). Đây là phản ứng quá mẫn qua kháng thể dịch thể và qua trung gian tế bào, xảy ra trong vòng vài ngày khi điều trị đầu tiên và kéo dài đén 18 tháng sau đó. Khi ngưng dùng PPI, bệnh nhân tự hồi phục. Bệnh nhân nên được giáo dục về những triệu chứng của AIN, bao gồm buồn nôn, nôn, mệt mỏi, sốt và tiều máu. Các triệu chứng thường khởi phát thầm lặng; nên dừng PPI khi AIN phát triển.

• SA SÚT TRÍ TUỆ

Các dữ liệu gần đây đã gợi ý sự liên kết giữa việc dùng PPI và bệnh sa sút trí tuệ. PPI có thể làm tăng sản xuất và thoái biến amyloid và liên kết với acid mật. Khả năng giảm nồng độ vitamin B12 và các chất dinh dưỡng khác có thể đóng một vai trò trong việc tăng nguy cơ sa sút trí tuệ. Những nghiên cứu quan sát cho thấy mối liên hệ, nhưng không có mối quan hệ nhân quả nào được thiết lập.

• LUPUS BAN ĐỎ DA VÀ LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG

Lupus ban đỏ do thuốc (DILE) là hội chứng giống lupus mà thường biến mất sau khi ngưng thuốc. Lupus ban đỏ da và lupus ban đỏ hệ thống do thuốc (SCLE) là dạng thường gặp của DILE. Tình trạng này đặc trưng bởi tổn thương da hình khuyên và sần vẩy, thường xảy ra ở những vùng tiếp xúc với ánh sáng mặt trời như cổ, lưng, vai và chi trên. Một số ca SCLE do PPI đã được báo cáo. Hầu hết bệnh nhân thể hiện triệu chứng chỉ trên da, xảy ra vào bất kì thời điểm nào từ khi sử dụng PPI ở tuần thứ nhất đến gần 4 năm.

Trung bình sau khi dừng thuốc 3 tháng, không có hoặc có rất ít các triệu chứng cần điều trị. Mặc dù hiếm, nhưng điều quan trọng là đảm bảo bệnh nhân được báo trước về khả năng gặp SCLE, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao, bao gồm phụ nữ ở tuổi sinh sản, người dị ứng thuốc hoặc có tiền sử SCLE, người có da nhạy cảm, tiếp xúc với tia cực tím cao và người có tiền sử gia đình.

• TƯƠNG TÁC THUỐC

Một số tương tác thuốc đáng chú ý khi kết hợp với PPIs do PPI có khả năng giảm đáng kể lượng acid dạ dày và tăng pH dạ dày. Các thuốc đòi hỏi môi trường acid để hấp thu có thể bị giảm sinh khả dụng đường uống ở bệnh nhân điều trị bằng PPIs. Một số ví dụ về những thuốc có thể bị ảnh hưởng và giảm hiệu quả bao gồm itraconazole, ketoconazole, isoniazid, chất bổ sung sắt đường uống, và một số chất ức chế protease. Nếu không thể sử dụng các liệu pháp thay thế, những bệnh nhân dùng các thuốc đó nên được tư vấn khoảng cách liều dùng PPI và được theo dõi sự đáp ứng thích hợp trong suốt thời gian điều trị.

Một số nghiên cứu đã cho thấy PPIs có thể ức chế các cytochromes ở gan liên quan đến chuyển hóa của một số thuốc nhất định, làm tăng nồng độ của các thuốc uống sau. Gần đây, sự chú ý đã tập trung vào khả năng PPIs ức chế CYP2C19, tác động bất lợi đến  sự chuyển hóa clopidogrel từ dạng tiền thuốc đến dạng có hoạt tính . Về mặt lý thuyết, sự tương tác như vậy có thể làm giảm hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel và dẫn đến tăng nguy cơ các biến cố tim mạch. Tuy nhiên, ý nghĩa lâm sàng của sự tương tác này bị nghi ngờ vì đối chứng hai thử nghiệm ngẫu nhiên đã cho thấy không có kết quả bất lợi khi PPI được dùng đồng thời với clopidogrel.

KẾT LUẬN

PPIs đã tạo nên cuộc cách mạng trong việc điều trị các bệnh liên quan đến acid. Những bằng chứng vững chắc đã chứng minh hiệu quả điều trị và sự an toàn của PPI. Thật không may, điều này cũng dẫn đến việc lạm dụng quá mức và sử dụng thuốc không phù hợp. Khi được sử dụng phù hợp, lợi ích tổng thể vượt trội đáng kể so với nguy cơ tiềm ẩn ở hầu hết bệnh nhân. Gần một nửa số bệnh nhân dùng PPI với sự chỉ dẫn không rõ ràng. Hầu hết  các tác dụng phụ liên quan đến PPI xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị lâu dài. Tuy nhiên, điều quan trọng cần chú ý là hầu hết các nghiên cứu được công bố đều có tính chất khách quan và không nhất thiết phải gợi ý mối quan hệ nhân quả. Dược sĩ nắm một vai trò quan trọng trong việc đảm bảo sử dụng thuốc thích hợp, hiệu quả và giảm sự lạm dụng PPI. Thông qua tư vấn có hiệu quả và cung cấp các buổi điều trị liệu pháp, dược sĩ có thể đảm bảo rằng PPI được sử dụng với các chỉ định thích hợp dùng liều có hiệu quả thấp nhất và  trong thời gian ngắn nhất.

THÔNG TIN CHO BỆNH NHÂN

Thuốc ức chế bơm proton PPI

Thuốc ức chế bơm proton (PPI-Proton-pump inhibitor) đã được chứng minh có hiệu quả và an toàn trong việc điều trị bệnh trào ngược dạ dày- thực quản (GERD). Kết quả là rất nhiều sản phẩm OTC đã được chấp thuận để làm giảm các triệu chứng ợ nóng .Tuy nhiên, những thuốc này đôi khi bị lạm dụng và dùng sai cách.

• PPIs là gì?

PPIs là một nhóm thuốc giúp giảm triệu chứng gây ra do tăng tiết dịch vị. Một số chỉ định thông thường của chúng là điều trị ợ nóng và dự phòng loét dạ dày.

• Các PPI hiện có là gì? Tôi có cần đơn thuốc khi mua PPI không?

Hiện tại có 6 PPIs: dexlansoprazole (Dexilant), esomeprazole (Nexium), lansoprazole (Prevacid), omeprazole (Prilosec), pantoprazole (Protonix) và rabeprazole (Aciphex). Tất cả đều bán theo đơn. Ngoài ra còn có các sản phẩm OTC cả ở dạng thuốc gốc và thuốc generic bao gồm Prevacid 24h, Nexium 24h, Prilosec OTC, và Zegerid (kết hợp PPI với thuốc kháng acid).

• PPIs nên được uống như thế nào?

Bạn nên đảm bảo là đọc nhãn hoặc bao bì sản phẩm trước và làm theo hướng dẫn sử dụng. Tuy nhiên, nói chung các sản phẩm này hiệu quả nhất khi uống trước ăn sáng 30 đến 60 phút hằng ngày.

• Tác dụng phụ nào có liên quan đến PPI?

PPI thường được dung nạp tốt. Các phản ứng phụ thường gặp nhất bao gồm đau đầu, tiêu chảy, buồn nôn, và nôn. Các báo cáo về phản ứng phụ nghiêm trọng hơn bao gồm bệnh thận, gãy xương, nhiễm trùng và thiếu hụt vitamin, nhưng rất hiếm và thường liên quan đến việc sử dụng lâu dài (sử dụng thuốc hơn một năm).

• Thuốc PPI có an toàn khi sử dụng với các loại thuốc khác không?

PPI có thể làm cho một số thuốc ít hiệu quả hơn bằng cách giảm sự hấp thu của chúng từ dạ dày. Hãy đọc bao bì sản phẩm một cách cẩn thận và tham khảo ý kiến của dược sĩ trước khi sử dụng các thuốc này với các thuốc kê đơn và không kê đơn khác, bao gồm vitamin và chất bổ sung dinh dưỡng.

• Nên dùng PPIs trong bao lâu?

Không nên sử dụng các sản phẩm OTC hơn 2 tuần trừ khi bạn được chỉ định bởi các chuyên gia sức khỏe. Bạn không nên đột ngột dừng thuốc kê đơn nếu bạn không được chỉ định bởi bác sĩ của bạn, bởi vì bị ợ nóng và các triệu chứng dạ dày có liên quan khác.

Hãy nhớ rằng, nếu bạn có thắc mắc, hãy hỏi ý kiến dược sĩ của bạn.

Nguồn:

• Proton Pump Inhibitors: Considerations With Long-Term Use. US Pharm. 2017;42(7)4-7. Link: