Tổng quan về điều trị viêm gan B và C

Dịch: Trần Thị Vân- SVD4- Trường ĐHYD Huế

Hiệu đính: DS.Đặng Thị Soa- Khoa Dược-Trường ĐHY Khoa Vinh

TS.DS. Võ Thị Hà-Khoa Dược-Trường ĐHYD Huế

Link: https://www.uspharmacist.com/article/overview-of-hepatitis-b-and-c-management

Justin Hooper, PharmD, BCPS
Pharmacy Clinical Manager, CompleteRX
Trinity Mother Frances Hospital
Tyler, Texas

Amy Martin, PharmD, BCPS
Clinical Staff Pharmacist, CompleteRX
Trinity Mother Frances Hospital
Tyler, Texas

US Pharm. 2009;34(12):32-41.

Viêm gan là tình trạng gan bị viêm do một trong năm virus gây ra: A, B, C, D hoặc E. Viêm gan A và E thường xảy ra do uống nước hoặc ăn phải thức ăn bị nhiễm bệnh, trong khi viêm gan B và C xảy ra khi tiếp xúc với những chất dịch của cơ thể người bệnh.

Không có liệu pháp điều trị đặc hiệu nào để điều trị viêm gan A hoặc E. Viêm gan B và C là những mối quan tâm trên toàn thế giới vì chúng thường dẫn đến bệnh gan mãn tính và thậm chí tử vong. Đã có nhiều nỗ lực được tiến hành để thanh toán toàn cầu những bệnh này thông qua việc giáo dục và tiêm chủng vacxin. Tuy nhiên, viêm gan virut là một mối quan ngại lớn về sức khoẻ cộng đồng. Viêm gan B và C đều có liên quan đến bệnh nặng và tử vong nên phương pháp trị liệu tùy theo từng loại virus và mỗi loại sẽ được thảo luận riêng.

Viêm gan B

Tại Hoa Kỳ, Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa bệnh thống kê chỉ có 4.519 trường hợp mắc viêm gan B (HBV) trong năm 2007. Điều này cho thấy sự sụt giảm đáng kể so với những năm đầu của thập kỷ 80 khi số trường hợp mắc HBV mỗi năm lớn hơn 25.000. Chiến lược tiêm chủng quốc gia được thành lập đầu những năm 90 có sự giảm lớn trường hợp mới nhiễm HBV. Tỷ lệ mắc HBV ở Mỹ thấp nhất là 1,5 ca / 100.000 người. HBV vẫn là mối quan tâm quan trọng của cộng đồng trên toàn thế giới, với ước tính mỗi năm 1 triệu người tử vong do nhiễm HBV.

HBV là một vi rút DNA lây lan qua việc tiếp xúc với máu, tinh dịch hay dịch cơ thể của người bị nhiễm. Theo đó, người tiêm chích ma tuý và những người hành nghề mại dâm có nguy cơ nhiễm HBV cao. Trẻ sinh ra từ các bà mẹ nhiễm bệnh HBV cũng có nguy cơ bị nhiễm HBV cao hơn. Nhiễm HBV mãn tính có thể gây tử vong do sự phát triển của xơ gan hoặc ung thư biểu mô tế bào gan (Hepatocellular carcinoma HCC). Trên thế giới, có khoảng 75% trường hợp HCC là do nhiễm HBV mãn tính.

Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán: 

Nhiễm HBV thường đặc trưng với triệu chứng viêm gan cấp, có khoảng 5% tiến triển sang bệnh mãn tính. Sự hiện diện của kháng nguyên trên bề mặt (HBsAg) cho thấy nhiễm HBV và sự xuất hiện  kháng thể  antiHBsAg cho thấy sự hồi phục. Kháng nguyên “e”viêm gan B (HBeAg) [một loại protein] tăng cao trong thời gian sự nhân lên của virus hoạt động, nhưng có thể không tìm thấy trong viêm gan mãn tính do xuất hiện đột biến DNA của virus gây viêm gan B. Trên thực tế, Bệnh viêm gan B mạn tính với HBeAg âm tính thường nguy hiểm hơn và đáp ứng hạn chế đối với điều trị kháng virus. Sự có mặt của anti-HBc (kháng thể kháng nhân) cho thấy đã nhiễm HBV vào một thời điểm nào đó, trái ngược ý nghĩa dương tính của kháng thể bề mặt HBV (antiHBsAg)  vì antiHBsAg dương tính có thể phản ánh đáp ứng miễn dịch sau khi tiêm vắc xin. Dấu hiệu và triệu chứng nhiễm trùng phụ thuộc vào tuổi của bệnh nhân và nhiều bệnh nhân có thể không có triệu chứng ban đầu.

Triệu chứng có thể không đặc hiệu và không phân biệt được HBV với các bệnh viêm gan cấp khác. Bệnh nhân có triệu chứng: sốt, mệt mỏi và đau bụng. Các phát hiện khác bao gồm: chán ăn, buồn nôn, nôn mửa, nước tiểu sẫm màu, phân màu đen, đau khớp và vàng da. 

Điều trị: Mục đích điều trị HBV mạn tính là để ngăn chặn sự nhân lên của virus và ngăn ngừa sự tiến triển của bệnh. Đáp ứng điều trị có thể được chuẩn đoán bằng các chỉ số sinh hóa (alanine aminotransferase [ALT]), virus học (làm sạch HBV DNA), huyết thanh học (mất HBeAg, đảo ngược huyết thanh HBeAg) hoặc đánh dấu mô học. Tất cả các phương pháp điều trị có sẵn có những thuận lợi và bất lợi, việc lựa chọn liệu pháp điều trị bằng thuốc cần tính đến chi phí, hiệu quả, an toàn, nguy cơ kháng thuốc và phương pháp điều trị.

Điều trị bằng thuốc kháng vi-rút: Đối với thiểu số bệnh nhân đã bị HBV mãn tính, hiện có 8 loại thuốc được FDA chấp thuận để điều trị viêm gan B mạn tính: interferon (IFN) alpha-2b, lamivudine, adefovir dipivoxil, pegylated interferon (pegIFN) alpha-2a, entecavir, telbivudine và tenofovir disoproxil fumarate. Thuốc kháng virut đầu tiên được sử dụng để điều trị HBV là IFN ở liều 10 triệu (IU), ba lần mỗi tuần hoặc 5 triệu IU mỗi ngày. IFN  cho thấy có hiệu quả đáp ứng về mặt vi rút, mô học và chỉ số men gan. Khoảng ở 21% đến 44% bệnh nhân gặp các phản ứng bất lợi mức độ nặng, thường gặp như: sốt, mệt mỏi, ức chế tủy xương và chứng rụng tóc⁵. Vì vậy, pegIFN đã thay thế IFN alpha-2b do thời gian bán hủy dài và khả năng dung nạp tốt hơn. IFN alpha-2b được tiêm dưới da một tuần một lần trong thời gian 48 tuần.

Trong khi điều trị bằng IFN có đáp ứng kháng virut bền vững, các chất tương tự nucleoside / nucleotide đã trở thành phương thức điều trị chính cho HBV mãn tính nhờ ưu điểm dễ sử dụng và dễ dung nạp. Lamivudine (LAM) là thuốc dùng đường uống thuận lợi để điều trị HBV mạn tính với hiệu quả vừa phải và ít tác dụng phụ. Tuy nhiên, LAM có tỷ lệ kháng thuốc cao (lên đến 70% sau 5 năm) và tăng sự đột biến của virus, do vậy đây không phải là thuốc lựa chọn đầu tay trong điều trị viêm gan B mạn tính⁶. Ngược lại, LAM được dung nạp tốt và có thể được sử dụng trong một số trường hợp như đồng nhiễm HIV. Đối với những bệnh nhân nghi ngờ kháng thuốc hoặc những người đã được điều trị trong hơn 2 năm, các lựa chọn thay thế như: entecavir (ETV) và tenofovir disoproxil fumarate (TDF) đã chứng minh có hiệu quả.

ETV là một chất tương tự nucleoside có khả năng điều trị tốt, tỷ lệ kháng thuốc thấp cho những người mới bắt đầu điều trị. ETV đã được sử dụng thành công ở bệnh nhân  kháng LAM, tuy vậy hiệu quả ở bệnh nhân đã kháng LAM thấp hơn ở bệnh nhân chưa từng dùng thuốc tương tự  nucleosid do đó những bệnh nhân đòi hỏi dùng ETVliều cao hơn⁹. Giống như các chất tương tự nucleoside / nucleotide khác, ETV phải điều chỉnh liều khi rối loạn chức năng thận.

Telbivudine (LdT) có hiệu lực ức chế HBV mạnh hơn LAM, nhưng mức độ kháng chéo với LAM cao. Ngoài ra, sự đề kháng với LdT nhanh chóng khi điều trị vượt quá 1 năm. Mặc dù thuốc này dung nạp tốt, khi sử dụng có thể gặp các tác dụng liên quan tới cơ và bệnh lý thần kinh ngoại biên. Xét về sự an toàn và đề kháng với virut làm cho LdT không chắc chắn trong điều trị HBV đương tính.

Liệu pháp điều trị HBV mạn tính gần đây nhất là TDF. Khi so sánh với ADV, điều trị bằng TDF đã cho thấy một đáp ứng mô học lớn hơn và đưa chỉ số men gan  ALT về mức bình thường tốt hơn⁷. TDF rất hiệu quả trong điều trị HBV kháng LAM. Rối loạn chức năng thận và giảm mật độ xương là những báo cáo hiếm gặp⁷.

VIÊM GAN C

Viêm gan siêu vi C (HCV) gây hại đến khoảng 4 triệu người ở Hoa Kỳ, trên thế giới ước tính là 180 triệu người mắc.Trong số những người bị nhiễm bệnh ở Hoa Kỳ, đại đa số bệnh ở dạng hoạt động. Trong khi một số bệnh nhân, bệnh sẽ khỏi hoàn toàn, 75% bệnh nhân chuyển sang tình trạng mãn tính. Nhiễm HCV thường là âm thầm và những người bị ảnh hưởng thường không có triệu chứng trong suốt thời gian bị bệnh. Sự hoành hành của bệnh liên quan đến sự phát triển xơ gan, hiện đang gây hại đến hơn 600.000 người. Tử vong do nhiễm HCV là do biến chứng giai đoạn cuối của bệnh gan cũng như do sự phát triển của HCC. Tỷ lệ nhiễm mới HCV được chẩn đoán đã giảm xuống khoảng 17.000 trường hợp mỗi năm, chủ yếu là do tăng cường giám sát HCV trong các chế phẩm từ máu  được bắt đầu tiến hành vào khoảng năm 1992. Ngoài ra, nhận thức của con người về mối nguy hiểm khi sử dụng kim tiêm của người tiêm chích ma tuý tăng lên do đó đã giảm truyền nhiễm HCV. Tuy nhiên, nhiễm HCV vẫn xảy ra chủ yếu ở những người nghiện ma tuý. Dù vậy, tử vong do nhiễm HCV vẫn tiếp tục gia tăng do tiến triển lâm sàng của bệnh HCV.

Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán: Nhiễm HCV cấp tính thường không phát hiện được vì các triệu chứng không đặc hiệu bao gồm: chán ăn, đầy bụng, buồn nôn và nôn, cùng với tăng men gan và vàng da ít gặp. Vì vậy, không thể chuẩn đoán dựa trên các yếu tố nguy cơ và dấu hiệu lâm sàng. Xét nghiệm huyết thanh học khi xuất hiện các kháng thể antiHCV được chỉ định ở bất kỳ đối tượng có nguy cơ (Hình 1) và có tiếp xúc với bệnh. Xét nghiệm vi rút khi xuất hiện HCV-ribonucleic acid (HCV-RNA) và kiểu gen của virus cũng được chỉ định ở tất cả các bệnh nhân có kết quả dương tính với HCV, đặc biệt là ở những bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc kháng vi-rút.

Điều trị: Xác định kiểu gen HCV đặc hiệu của bệnh nhân là bắt buộc vì nó giúp dự đoán khả năng đáp ứng với liệu pháp dùng thuốc và cũng xác định thời gian điều trị tối ưu. Có tổng cộng sáu kiểu gen HCV khác nhau. Genotype 1 chiếm khoảng 70% bệnh ở Hoa Kỳ, tiếp theo là các kiểu gen 2 và 3. Genotype 1 có tỷ lệ kháng thuốc cao hơn và tỷ lệ đáp ứng điều trị thấp hơn với tỷ lệ ở những người bị nhiễm kiểu gen 2 hoặc 3. Kiểu gen có giá trị trong việc đánh giá tỷ lệ nguy cơ / hiệu quả của liệu pháp kháng virus. Vì thuốc chống HCV khiến cho bệnh nhân có nguy cơ bị nhiễm độc nặng, cần phải có một đánh giá toàn diện sức khoẻ và thể trạng của bệnh nhân để xác định xem có chống chỉ định điều trị hay không. Chống chỉ định khi điều trị HCV bao gồm: viêm gan mất bù; mang thai; chứng trầm cảm không kiểm soát được hoặc tâm thần; tiền sử viêm gan tự miễn; các bệnh kèm theo không kiểm soát được như: chứng động kinh, rối loạn tuyến giáp, tiểu đường và bệnh động mạch vành; dưới 2 tuổi; thiếu máu; sau ghép nội tạng; hoặc không sử dụng biện pháp tránh thai.

Nói chung, bệnh nhân được xem xét cho điều trị HCV bao gồm những bệnh nhân người lớn bị nhiễm HCV mãn tính (≥ 6 tháng) có chứng viêm gan mãn tính dựa trên sinh thiết gan với bệnh gan còn bù và các chỉ số xét nghiệm huyết thanh. Ngoài ra, do tỷ lệ cao tác dụng phụ về thần kinh, tâm thần khi phối hợp ribavirin-INF ( trầm cảm và lo âu chiếm 1/10 bệnh nhân), bệnh nhân phải sẵn sàng điều trị và đảm bảo tuân thủ điều trị.

.Điều trị bằng thuốc kháng vi-rút: pegIFN alpha tiêm dưới da kết hợp ribavirin đường uống là chủ lực để điều trị nhiễm virút HCV và chưa có bằng chứng cho thấy thuốc nào tốt hơn thuốc nào (xem hình 1). Có thể sử dụng IFN đơn độc trong các trường hợp bệnh nhân chống chỉ định với ribavirin, tuy nhiên ribavirin không nên dùng đơn độc. Mục tiêu điều trị bao gồm đáp ứng virus sớm (viết tắt là EVR tức khi HCV-RNA không phát hiện được sau 12 tuần điều trị), đáp ứng điều trị cuối cùng (ETR) và đáp ứng virus học kéo dài (viết tắt và SVR được xác định là không phát hiện HCV-RNA 24 tuần sau khi ngừng điều trị bằng thuốc kháng vi-rút). Mục tiêu bổ sung là giảm thiểu các độc tính có liên quan đến điều trị có thể xuất hiện đồng thời duy trì hiệu quả điều trị.

PegIFN được chấp thuận sử dụng ở Hoa Kỳ: pegINF alpha-2b và pegINF alpha-2a, đều có hiệu quả cao so với interferon chuẩn kết hợp ribavirin. Các sản phẩm này tương tự nhau đều bổ sung thêm nhiều chuỗi polyethylene glycol bên cạnh phân tử mẹ để tăng thời gian hoạt động dược lý. Cần lưu ý có sự khác biệt về liều lượng, tần suất, và cách thức mỗi sản phẩm kết hợp với ribavirin. PegINF alpha-2b kết hợp với ribavirin với liều tính theo cân nặng 1.5 mcg / kg, trong khi dùng một liều cố định 180 mcg với pegINF alpha-2a. Cả hai đều được tiêm dưới da hàng tuần.  INF alphacon-1 chuẩn cũng được chấp thuận để điều trị HCV theo liều cố định được tiêm dưới da 3 lần hàng tuần đơn độc hoặc kết hợp với ribavirin. Phản ứng có hại của INF là phổ biến và có thể dẫn đến không dung nạp thuốc ở bệnh nhân cũng như giảm hiệu quả do phải giảm liều.  Độc tính ribavirin bao gồm: thiếu máu tan huyết, mệt mỏi, dị ứng da và  gout. Ribavirin cũng gây sẩy thai, gây ung thư và gây quái thai. Do đó phải có biện pháp tránh thai phù hợp với bệnh nhân nữ cũng như phụ nữ ở tuổi sinh đẻ và nên kéo dài 6 tháng sau khi ngừng điều trị.

Kiểm tra và Theo dõi: Thời gian điều trị và theo dõi bệnh phụ thuộc vào kiểu gen của HCV, với genotype 1 thường đòi hỏi một đợt điều trị dài hơn. Ở những bệnh nhân bị bệnh genotype 1 bắt đầu dùng pegIFN / ribavirin, kiểm tra HCV-RNA vào tuần thứ 12  (xem hình 1). Bệnh nhân có đáp ứng virut sớm EVR nên tiếp tục hoàn thành điều trị 48 tuần và sau đó được đánh giá về đáp ứng điều trị cuối cùng ETR. Kiểm tra lại HCV-RNA vào tuần 24 sau khi ngừng điều trị để xác định đáp ứng virus bền vững SVR. Nếu EVR đáp ứng một phần ở tuần 12 (giảm HCV-RNA ≥2 log) nên tiếp tục điều trị thêm 12 tuần nữa. Xét nghiệm HCV-RNA âm tính ở tuần 24 có nghĩa là phải tiếp tục điều trị trong 48 tuần. Nếu không thấy đáp ứng sau 12 hoặc 24 tuần, thì nên ngưng điều trị. Ở bệnh nhân genotype 2 hoặc 3, HCV-RNA không được đánh giá cho đến khi điều trị xong 24 tuần. Nếu không phát hiện ra HCV-RNA, thì đánh giá SVR được thực hiện ở 48 tuần. Nếu HCV vẫn phát hiện được thì việc điều trị thất bại. Hiệu quả được xác định khi SVR khoảng 75% đối với kiểu gen 2 và 3 và 50% với kiểu gen 1.

Trong quá trình điều trị nên giám sát liên tục độc tính của INF và ribavirin. Công thức máu ban đầu, creatinine huyết thanh, men gan transaminase, hoocmon tuyến giáp thuyoidin (TSH), và xét nghiệm mang thai nên được đánh giá ở thời điểm bắt đầu điều trị. TSH nên được theo dõi 12 tuần một lần đối với điều trị, trong khi các chỉ định khác có thể được đánh giá hàng tháng trong 12 tuần đầu, sau đó cứ 2 tháng một lần cho đến khi kết thúc điều trị, trừ khi các biểu hiện độc tính cụ thể được đảm bảo theo dõi thường xuyên. Việc giảm liều hoặc ngừng điều trị ribavirin là cần thiết khi thiếu máu hoặc suy thận nặng. Cần giảm liều dùng pegIFN với người men gan tăng hoặc suy thận.

Tư vấn bệnh nhân

Dược sĩ đóng một vai trò quan trọng trong việc chăm sóc các bệnh nhân bị nhiễm virút viêm gan. Dược sĩ có thể cung cấp thông tin tư vấn về thuốc và theo dõi để đảm bảo tuân thủ hoặc xác định các vấn đề (ví dụ độc tính của thuốc) xuất hiện trong quá trình điều trị. Dược sĩ nên khuyên bệnh nhân tránh uống rượu và tránh các loại thuốc OTC hoặc chất bổ sung có thể bị nhiễm độc gan (ví dụ: liều cao paracetamol) . Tư vấn nên bao gồm các chiến lược nhằm phòng ngừa bệnh tật, ví dụ như sử dụng các biện pháp tránh thai hoặc tránh các hành vi có nguy cơ cao. Chích ngừa HBV cũng đóng vai trò quan trọng trong việc phòng ngừa HBV tiên phát và tiêm chủng viêm gan B có thể được cung cấp trực tiếp bởi các dược sĩ ở nhiều tiểu bang.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Centers for Disease Control and Prevention. Hepatitis B: FAQs for health professionals. www.cdc.gov/hepatitis/HBV/HBVfaq.htm#overview. Accessed October 2, 2009.
   2. Marcellin P. Hepatitis B and hepatitis C in 2009. Liver Int.2009;29(supp1):1-8.
   3. Liaw YF. Natural history of chronic hepatitis B virus infection and long-term outcome under treatment. Liver Int.2009;29(supp1):100-107.
   4. Corey RL. Update on pharmacotherapy of chronic Hepatitis B and C. In: Richardson M, Chant C, Cheng JW, et al, eds. Pharmacotherapy Self-Assessment Program. 6th ed. Gastroenterology and Nutrition. Lenexa, KS: American College of Clinical Pharmacy; 2009:1-20.
   5. Intron A [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering-Plough; 2008.
   6. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology. 2009;50(3):661-662.
   7. Jenh AM, Thio CL, Pham PA. Tenofovir for the treatment of hepatitis B virus. Pharmacother. 2009;29(10):1212-1227.
   8. Dienstag JL. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med. 2008;359:1486-1500.
   9. Liaw YF, Leung N, Kao JH, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2008 update. Hepatol Int. 2008;2(3):263-283.
   10. Armstrong GL, Wasley A, Simard EP, et al. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1999 through 2002. Ann Intern Med. 2006;144:705-714.
   11. Centers for Disease Control and Prevention. Hepatitis C: FAQs for health professionals. www.cdc.gov/hepatitis/HCV/HCVfaq.htm#section1. Accessed September 7, 2009.
   12. Kowdley KV. Hepatitis C. In: Floch MH, Floch NR, Kowdley KV, et al, eds. Netter’s Gastroenterology. Carlstadt, NJ: Icon Learning Systems; 2005.
   13. Ghany MG, Strader DB, Thomas D, et al. AASLD practice guideline: diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology. 2009;49:1335-1373.
   14. Peg-intron [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering-Plough; 2009.
   15. Copegus [package insert]. Nutley, NJ: Roche Laboratories; 2009.