Tương tác thuốc chống đông đường uống kháng Vit K

DS. Lê Thị Hoài – Khoa Dược, Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hoá

Trong thực tế lâm sàng, mặc dù các biện pháp theo dõi đã được siết chặt, vẫn rất khó để có thể thiết lập được sự ổn định khi điều trị bằng thuốc chống đông đường uống. Rất nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của chống đông như: chế độ ăn, bệnh mắc kèm (sốt, tiêu chảy, suy tim, rối loạn chức năng tuyến giáp), thuốc dùng kèm. Một số thuốc có thể làm tăng tác dụng chống đông do đó có thể gây ra chảy máu, ngược lại một số khác lại làm giảm tác dụng của thuốc dẫn đến nguy cơ huyết khối. Cả hai tình huống này đều có thể gây nguy hiểm thậm chí đe doạ tính mạng của bệnh nhân.

Do đó việc nắm được các thông tin về tương tác thuốc với nhóm thuốc chống đông đường uống góp phần quan trọng trong việc đảm bảo an toàn và hiệu quả trong điều trị.

1. Chuyển hoá Coumarins:

Trong thành phần của các coumarin (warfarin, phenprocoumon and acenocoumarol) bao gồm hỗn hợp đồng phân S và R. Thông thường, đồng phần S của các coumarin có hoạt tính chống đông gấp vài lần so với đồng phân R, ví dụ: đồng phân S-warfarin có hoạt tính gấp 3-5 lần so với đồng phần R-warfarin. Đồng phân S của Wafarin được chuyển hoá chính thông qua hệ enzym CYP450 ở gan, cụ thể là thông qua isoenzym CYP2C9. Chuyển hoá R-wafarin phức tạp hơn, cụ thể, đồng phân này chuyển hoá chính qua nhiều isoenzym: CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19 và CYP2C8. Đồng phân S-warfarin được thải trừ ở mật, trong khi đồng phân R-warfarin bài tiết vào qua nước tiểu ở dạng các chất chuyển hóa không có hoạt tính. So với các thuốc chống đông khác, đặc tính chuyển hoá của warfarin được biết đến đầy đủ hơn. Tuy nhiên các dữ liệu cũng đã chỉ ra S-phenprocoumon và S-aceocoumarol đều là cơ chất của isoenzym CYP2C9 [1]

2. Cơ chế tương tác

Có thể xảy ra các cặp tương tác kiểu như sau:

• Ức chế enzym chuyển hoá tại gan, làm tăng nồng độ dạng hoạt tính trong máu dẫn đến tăng tác dụng chống đông. Ví dụ, amiodaron, fluozetin, metronidazol, azol chống nấm, cimetidin, clopidogrel, cotrimoxazol ức chế CYP2C9.

• Cảm ứng chuyển hoá enzym tại gan, làm giảm nồng độ coumarin huyết thanh, tăng sự thanh thải kết qủa dẫn đến giảm tác dụng chống đông. Ví dụ, các barbiturat, carbamazepin hoặc rifampin gây cảm ứng CYP2C9.

• Một số cơ chế khác: Một số thuốc như colestyramin có thể ngăn cản sự hấp thu của các coumarin và giảm sinh khả dụng của thuốc. Nếu dùng thuốc chống đông đồng thời với các thuốc cũng ảnh hưởng tới quá trình đông máu bằng cơ chế khác như cơ chế chống kết tập tiểu cầ, nguy cơ chảy máu có thể gia tăng.  Sự đẩy thuốc ra khỏi protein huyết tương cũng là một cơ chế có thể xảy ra tương tác thuốc nhưng cơ chế chỉ đóng một vai trò nhỏ khi so với cơ chế khác. Bảng 1 dưới đây tóm tắt một số thuốc có tương tác với thuốc chống đông đường uống kháng Vitamin K [1]

Bảng 1. Một số thuốc tương tác với thuốc chống đông kháng vitamin K [2]

Đồng thuận từ nhiều tài liệu tra cứu tương tác thuốc cho thấy có khoảng 100 thuốc có tương tác có ý nghĩa lâm sàng với các thuốc chống đông kháng vitamin K, đa số không ở mức độ chống chỉ định. Biện pháp quản lý chính của các tương tác này là giám sát đáp ứng chống đông khi bắt đầu, ngừng hay thay đổi liều của thuốc gây tương tác thông qua chỉ số thời gian prothrombin hay chỉ số INR của bệnh nhân. Chỉ số INR thường chính xác hơn và là căn cứ để hiệu chỉnh liều thuốc chống đông. Nếu thuốc chống đông được bắt đầu sử dụng sau thuốc gây tương tác, cần dò liều từ từ cho đến khi đạt được INR mục tiêu. Nếu bệnh nhân có biểu hiện chảy máu nhẹ, chỉ cần ngừng thuốc chống đông và dùng vitamin K1 đường uống. Trường hợp chảy máu nghiêm trọng, cần tiêm tĩnh mạch vitamin K liều cao, truyền máu toàn phần, huyết tương đông lạnh hay các yếu tố đông máu nhiều lần để ổn định tình trạng đông máu cho bệnh nhân. [3]

Dưới đây cung cấp thông tin chi tiết về một số cặp tương tác cụ thể [1]

Cặp 1: Amiodaron – Coumarins

Tác dụng: tăng hiệu quả chống đông của warfarin, acenocoumarol, do đó dễ dẫn đến nguy cơ chảy máu. Tương tác thường bắt đầu xuất hiện trong vòng vài ngày, và biểu hiện rõ nhất trong khoảng từ 2-7 tuần và có thể kéo dài sau khi dừng sử dụng amiodaron.

Cơ chế:

Amiodaron và chất chuyển hoá của nó ức chế các enzym của hệ CYP450 bao gồm: CYP2C9, CYP3A4 và CYP1A2 do đó ức chế chuyển hoá warfarin.

Ngoài ra, amiodaron gây hiện tượng nhiễm độc giáp (thyrotoxicosis) do đó dẫn đến làm tăng tác dụng của warfarin.

Quản lý tương tác:

• Đây là tương tác quan trọng, thường biểu hiện trên lâm sàng ở hầu hết các bệnh nhân và đã được ghi nhận nhiều trong y văn.

• Nên theo dõi INR để hiệu chỉnh liều thuốc cho phù hợp.

• Tỉ lệ giảm liều warfarin có thể phụ thuộc vào liều của amiodaron dùng đồng thời:

Ví dụ:

• Giảm 25% khi dùng cùng amiodaron 100 mg/ngày
• Giảm 30-35% khi dùng cùng amiodaron 200mg/ngày
• Giảm 35% khi dùng cùng amiodaron 300mg/ngày
• Giảm 40-45% khi dùng cùng amiodaron 400mg/ngày
• Giảm 60% khi dùng cùng amiodaron 600mg/ngày.

Nói chung, khi thêm amiodaron vào phác đồ điều trị, ngoài giảm liều warfarin, cần tăng cường theo dõi INR cho đến khi đạt kiểm soát điều trị.

Nếu rút amiodaron ra khỏi phác đồ điều trị thì liều warfarin cần tăng dần trong vòng vài tháng sau đó vì amiodaron có thời gian bán thải kéo dài.

Nếu dùng bổ sung thêm warfarin trên bệnh nhân đang dùng phác đồ amiodaron ổn định, nên khởi đầu bằng liều lấp warfarin.

Các khuyến cáo tương tự cũng áp dụng với acenocoumarol và phenprocoumon. Tuy nhiên, một số tài liệu cho rằng khi sử dụng cùng amiodaron nên giảm liều acenocoumarol đi 50%, khuyến cáo khác cho rằng nên theo dõi chặt chẽ INR và hiệu chỉnh liều theo INR.

Cặp 2. Fibrat – Coumarin

Tác dụng: Tăng tác dụng chống đông do đó tăng nguy cơ chảy máu nghiêm trọng (đã có trường hợp báo cáo bệnh nhân tử vong do phối hợp coumarin và fibrat). Trong một báo cáo mô tả INR của bệnh nhân tăng tới mức 8,5 trong vòng 1 tuần (trước đó kiểm soát INR ở mức 2-2,5 bằng warfarin) từ khi dùng fenofibrat 200mg/ngày. Một trường hợp khác, INR tăng từ 3,5 lên 5,6 trong vòng 10 ngày kể từ khi uống fenofibrat [4].

Cơ chế: Có giả thuyết cho rằng đó là do khả năng đẩy warfarin ra khỏi vị trí liên kết với protein huyết tương của clofibrat, nhưng cơ chế này chưa hoàn toàn hợp lý khi giải thích cho tương tác với các thuốc khác trong nhóm. Các fibrat còn được cho là có tác dụng chống đông hiệp đồng cộng với tác dụng của các coumarin.

Quản lý tương tác:Tránh phối hợp. Nếu bắt buộc phải dùng thì liều coumarin nên giảm từ 1/3 đến 1/2 để tránh nguy cơ chảy máu, đồng thời với việc theo dõi chặt chẽ INR để hiệu chỉnh liều thuốc chống đông về đúng mục tiêu điều trị.

Cặp 3. Gingko – Coumarins

Tác dụng: Bằng chứng từ các nghiên cứu dược lý trên cả người tình nguyện khoẻ mạnh và bệnh nhân đểu thấy rằng ginkgo không có tương tác với warfarin. Tuy nhiên, có báo cáo về việc xuất huyết nội sọ khi sử dụng đồng thời ginko và warfarin và đồng thời cũng có một vài báo cáo ghi nhận biến cố chảy máu khi dùng ginko đơn độc.

Cơ chế: chưa chắc chắn. Các nghiên cứu dược lý chỉ ra dịch chiết ginkgo đơn độc không làm thay đổi các thông số đông máu hoặc sự kết tập tiểu cầu. Tuy  nhiên các nghiên cứu trên động vật còn chỉ ra AUC của warfarin giảm, thời gian prothrombin giảm  khi sử dụng đồng thời với ginko. Điều đó gợi ý rằng gingko có thể làm giảm tác dụng của warfarin.

Quản lý tương tác: Các bằng chứng từ các nghiên cứu dược lý trên bệnh nhân và các đối tượng khỏe mạnh cho thấy nhiều khả năng dịch chiết ginkgo không tương tác với warfarin. Tuy nhiên, đã có một báo cáo case cho thấy tác dụng đông máu quá mức khi dùng đồng thời; và một vài báo cáo case cho thấy chảy máu khi sử dụng ginkgo đơn độc. Không có đủ bằng chứng để đưa ra khuyến cáo không nên sử dụng đồng thời hai thuốc này, tuy nhiên bệnh nhân nên được hướng dẫn để tự theo dõi chặt chẽ và phát hiện một số dấu hiệu sớm nghi ngờ chảy máu như bầm tím, chảy máu chân răng….

Cặp 4: Cimetidine – Coumarins

Tác dụng: Tăng mức tác dụng chống đông của warfarin, acenocoumarol ở mức độ trung bình, tỉ lệ nhỏ tăng ở mức độ lớn gây ra biến cố bất lợi trên lâm sàng. Khởi phát của tương tác thường nhanh chóng và có thể quan sát thấy ngay trong vài ngày đầu, thậm chí trong vòng 24 giờ kể từ khi dùng đồng thời. Liều 800mg – 1,2 g có thể làm tăng thời gian prothrombin lên khoảng 20%. (Ko quan sát thấy cặp tương tác này ở phenprocoumon).

Cơ chế: Cimetidin ức chế enzym chuyển hoá tại gan, đặc biệt là CYP2C19 và CYP1A2. Đây là các enzym chuyển hoá chính của đồng phân R-warfarin. Bởi vì  R-warfarin  là đồng phân có tác đụng dược lý kém hơn so với dạng S do đó tương tác này có thể gây ra những tác dụng không đáng kể.

Quản lý tương tác: Để giảm thiểu nguy cơ có thể xảy ra chảy máu, nên theo dõi chặt chẽ khi bắt đầu thêm cimetidine vào phác đồ điều trị. Giảm liều nếu cần thiết. Hoặc ó thể dùng chất ức chế H2 khác famotidin, ranitidin.. là các thuốc hầu như không ghi nhận có tương tác với coumarins.

Cặp 5: Barbiturat – Coumarin

Tác dụng: Giảm tác dụng chống đông của các coumarins. Sự giảm tác dụng chống đông bắt đầu trong vòng 1 tuần, đôi khi trong vòng 2-4 ngày, sự giảm tối đa sau 3 tuần  sử dụng đồng thời. Và có thể vẫn còn tác dụng tới sau 6 tuần dừng barbiturat. Hậu quả của tương tác khác biệt nhiều giữa các bệnh nhân. Trong một nghiên cứu, bệnh nhân sử dụng liều phenobarbital 100mg buổi tối trong 4 tuần làm giảm thời gian prothrombin đi 13%.

Cơ chế: Barbiturat cảm ứng mạnh enzym gan, do đó tăng chuyển hoá và tăng độ thanh thải của các coumarin.

Quản lý tương tác: Đây là tương tác có ý nghĩa lâm sàng và đã có rất nhiều bằng chứng ghi nhận liên quan. Tăng liều thuốc chống đông thêm 30-60%. Trong một nghiên cứu khi sử dụng đồng thời với phenobarbital 2mg/kg thì liều warfarin trung bình tăng sau 4 tuần theo dõi từ 5.7 to 7.1 mg/ngày (25%). Khi muốn dừng sử dụng barbiturat phải đồng thời giảnm liều thuốc chống đông. Nếu không bắt buộc phải phối hợp, nên thay bằng các thuốc an thần khác như benzodiazepin (Diazepam).

Cặp 6: Coumarin – Thức ăn giàu vitamin K

Tác dụng: Sự đối kháng ngoài mong đợi đối với tác dụng của warfarin đã xảy ra ở bệnh nhân ăn một lượng lớn các thực phẩm giàu vitamin K1 như rau xanh. Đã có một số báo cáo việc giảm tác dụng khi ăn bơ, uống trà xanh (với một lượng lớn), gan hoặc tảo biển.

Cơ chế: Coumarin và indanedion ức chế enzym vitamin K epoxide reductase do đó giảm tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K ở gan. Nếu ăn lượng lớn thực phẩm chứa vitamin K1 thì quá trình tổng hợp yếu tố đông máu lại  trở về bình thường, kết quả là thời gian prothrombin cũng quay trở lại giá trị như cũ.

Quản lý tương tác: Các bằng chứng cho rằng đối với bệnh nhân có chế độ ăn đủ vitamin K1 thì phải cần một lượng lớn liên tục thức ăn giàu vitamin K1 mới gây những biến đổi có ý nghĩa tới tác dụng của thuốc chống đông kháng vitamin K. Tuy nhiên ở những bệnh nhân ở chế độ ăn thiếu vitamin K1 thì sẽ dễ bị nhạy cảm khi có một thay đổi nhỏ. Do đó lời khuyên về chế độ ăn ở bệnh nhân đang sử dụng thuốc chống đông như sau:

• Ăn chế độ ăn bình thường, duy trì lượng tương đối thức ăn chứa vitamin K1.
• Tránh các thay đổi lớn trong chế độ ăn ví dụ như chế độ ăn giảm cân.

Tài liệu tham khảo:

1. Stockleys Drug Interactions 2010.
2. Meyler’s Side Effects of Drugs 2005
3. Tương tác giữa Acenocoumaron và fenofibrate.