Ứng dụng của procalcitonin trong chương trình quản lý sử dụng kháng sinh

Ths. DS. Hồ Trọng Toàn – bệnh viện HNĐK Nghệ An

1. Đặt vấn đề

Tình trạng vi khuẩn gia tăng đề kháng kháng sinh đang trở thành thách thức trong điều trị không chỉ ở Việt Nam mà trên toàn thế giới. Việc không có lựa chọn điều trị mới nào được phát minh đồng nghĩa với việc: giải pháp duy nhất của chúng ta hiện nay là quản lý chặt chẽ nhằm hướng đến việc sử dụng hợp lý các kháng sinh hiện có.

Khái niệm về một chương trình quản lý sử dụng kháng sinh (Antimicrobial Stewardship – AMS) – lần đầu tiên được đề cập trong nghiên cứu của  John E. McGowan Jr and Dale N. Gerding vào năm 1996 ở Hoa Kỳ. Trong nghiên cứu này, các tác giả đã sử dụng thuật ngữ này với dụng ý nhấn mạnh: 1- Kháng sinh là nguồn lực quý giá và không thể tái tạo; 2- Chỉ sử dụng kháng sinh khi có chỉ định và tránh việc sử dụng kháng sinh không cần thiết[3].

Thuật ngữ sau đó được đưa vào sử dụng chính thức năm 1997 trong các hướng dẫn thực hành phòng ngừa vi khuẩn kháng thuốc tại bệnh viện của Hiệp hội dịch tễ học Hoa Kỳ (Healthcare Epidemiology of America- SHEA) và (Hiệp hội bệnh nhiễm Hoa Kỳ – IDSA). Thuật ngữ này được sử dụng lần đầu ở châu Âu trong nghiên cứu của  Ian Gould and Jos van der Meer năm 1999 và kể từ đó bắt đầu được sử dụng rộng rãi trên  khắp thế giới[1].

Tại các quốc gia phát triển như Mỹ, châu Âu việc áp dụng các chương trình quản lý kháng sinh được thúc đẩy thông qua việc phát triển các hướng dẫn thực hành quốc gia về AMS và trở thành các chiến lược hành động quốc gia về phòng chống kháng thuốc. Thêm vào đó, các hoạt động hợp tác xuyên Thái Bình Dương được tổ chức bởi Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh của Hoa Kỳ (CDC) và châu Âu (ECDC) đã giúp thúc đẩy hơn nữa việc triển khai AMS tại các quốc gia này[2].

Tại khu vực châu Á –Thái Bình Dương, các nỗ lực phối hợp ở tầm quốc gia để đối phó với tình trạng kháng kháng sinh đã được tạo đà trong một vài năm trở lại đây. Tuy nhiên các can thiệp quản lý sử dụng kháng sinh ở cấp độ bệnh viện, các can thiệp liên quan trực tiếp đến thực hành điều trị, sử dụng thuốc trên người bệnh vẫn còn đang ở những bước triển khai đầu tiên[2].

Trong bài viết này, chúng tôi xin giới về một mô hình can thiệp trong quản lý sử dụng kháng sinh hiện đang được áp dụng ở nhiều nước trên thế giới và phù hợp để triển khai trong thực hành điều trị ở Việt Nam hiện nay. Đó là mô hình ứng dụng Procalcitonin trong định hướng liệu trình sử dụng kháng sinh (PCT-guided therapy).

2. Giới thiệu về Procalcitonin

Chẩn đoán xác định tình trạng nhiễm khuẩn, phân biệt với các bệnh lý không nhiễm khuẩn khác, theo dõi đáp ứng  điều trị vẫn là những thách thức trong thực hành lâm sàng. Bảng dưới đây so sánh đặc tính các marker sinh học thường được sử dụng trong chẩn đoán nhiễm khuẩn:

Các marker sinh học hiện đang được sử dụng trong chẩn đoán nhiễm khuẩn có độ đặc hiệu thấp, điều này dẫn đến khó khăn trong chẩn đoán, theo dõi đáp ứng và kết thúc điều trị.

Procalcitonin là một marker sinh học mới được đưa vào sử dụng trong vài năm trở lại đây và đã chứng minh được ưu thế vượt trội so với các bio-marker khác trong chuẩn đoán và theo dõi nhiễm khuẩn.

 2.1. Đặc tính sinh học

Procalcitonin (PCT) là một pro-peptid của calcitonin, có trọng lượng 13 kd. Ở người khỏe mạnh, nồng độ duy trì dưới ngưỡng 0.05 ng/mL. Giải phóng chủ yếu dưới sự kích kích của tác nhân độc tố của vi khuẩn. Ở bệnh nhân sepsis, nồng độ PCT có thể tăng gấp 5000-10000 lần so với giá trị bình thường[5], [7]. Dược động học của PCT thể hiện qua sơ đồ dưới đây:

• Tăng sau 3-6 h ngay sau khi có tình trạng nhiễm khuẩn
• Đạt nồng độ đỉnh sau 12-24h. Duy trì nồng độ vẫn duy trì ở mức cao hoặc tăng lên nếu bệnh không đáp ứng với kháng sinh điều trị.
• Nồng độ có thể giảm tới 50% sau 24h khi bệnh nhân được điều trị với liệu trình kháng sinh thích hợp.

     ¹Sepsis được định nghĩa là tình trạng nhiễm khuẩn kèm theo đáp ứng viêm hệ thống(SIRS), theo định nghĩa của The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine, năm 1992.

• Thời gian bán thải dài đến 24h cho phép lấy mẫu định lượng ở bất kỳ thời điểm nào trong ngày.

Hình 1: Dược động học của procalcitonin

2.2. Phiên giải kết quả định lượng nồng độ PCT[7]Hình 1: Dược động học của procalcitonin

3. Kết quả ứng dụng PCT trong trong định hướng liệu trình sử dụng kháng sinh

Vào tháng 1/2017, Cục Quản lý dược Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt và cho phép sử dụng marker sinh học – procalcitonin trong định hướng liệu trình kháng sinh ở bệnh nhân nhiễm khuẩn hô hấp cấp và bệnh nhân sepsis[4].

Việc sử dụng marker sinh học -procalcitonin trong thực hành lâm sàng đã thu hút được rất nhiều sự quan tâm trong 10 năm trở lại đây. PCT được sử dụng trong hỗ trợ chẩn đoán phân biệt tình trạng nhiễm khuẩn với các tình trạng không nhiễm khuẩn, định hướng việc kê đơn cũng như quyết định độ dài liệu trình kháng sinh. Có rất nhiều nghiên cứu đã được tiến hành để đánh giá hiệu quả và độ an toàn khi áp dụng PCT vào định hướng liệu trình kháng sinh.

Tháng 10/2017 Philipp Schuetz cùng cộng sự đã công bố kết quả phân tích meta về hiệu quả và độ an toàn của liệu trình kháng sinh định hướng bằng PCT ở bệnh nhiễm khuẩn hô hấp cấp. Tìm kiếm trên các cơ sở dữ liệu Coranche, Medline, Embase tính đến thời điểm 10/1/2017, thu được 26 nghiên cứu RCT (bao gồm 6708 bệnh nhân từ 12 quốc gia), đánh giá trên 2 tiêu chí: 1- Tỷ lệ bệnh nhân tử vong/thất bại điều trị trong vòng 30 ngày; 2- Các tiêu chí về sử dụng kháng sinh. Kết quả cho thấy, việc sử dụng liệu trình kháng sinh định hướng bằng PCT giúp giảm 17% nguy cơ tử vong trong vòng 30 ngày điều trị (OR=0.83, CI 95% :0.7-0.99, P=0.037), giảm 2.43 ngày sử dụng kháng sinh (P<0.0001) và giảm 32% nguy cơ gặp tác dụng không mong muốn liên quan đến kháng sinh ở nhóm can thiệp[9].

Trên nhóm bệnh nhân  hồi sức tích cực, các phân tích meta cũng cho thấy các kết quả tương đồng nhau trong đó chứng minh hiệu quả của liệu trình kháng sinh định hướng bằng PCT giúp giảm tỷ lệ tử vong đồng thời giảm thời gian sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân. Trong nghiên cứu mới nhất vừa được công bố vào tháng 12/2018 trên tạp chí Chest (Tạp chí của Hội lồng ngực Hoa Kỳ), D.Pepper cùng cộng sự đã tiến hành tổng quan hệ thống và phân tích meta về hiệu quả của liệu trình kháng sinh định hướng bằng PCT trong việc kết thúc liệu trình kháng sinh ở bệnh nhân điều trị tích cực. Tìm kiếm trên các cơ sở dữ liệu PubMed, Embase, Scopus, Web of Science và Coranche tính đến thời điểm 23/7/2018, thu được 16 nghiên cứu RCT bao gồm 5000 bệnh nhân từ 9 quốc gia, đánh giá trên 2 tiêu chí: 1- Tỷ lệ tử vong trong 28 ngày điều trị; 2- Thời gian sử dụng kháng sinh, thời gian nằm viện. Kết quả cho thấy, liệu trình kháng sinh định hướng bằng PCT giúp giảm 11% nguy cơ tử vong (RR=0.89; 95% CI:0.83-0.97, P=0.07) và giảm 1.31 ngày sử dụng kháng sinh ở bệnh nhân (95% CI: 0.35 – 2.27) nhưng làm giảm thời gian nằm điều trị tại ICU cũng như thời gian điều trị tại bệnh viện[6].

4. 4. Lược đồ liệu trình kháng sinh định hướng bằng PCT[8]

Liệu trình kháng sinh định hướng bằng PCT đã chứng minh được lợi ích trong giảm thời gian sử dụng kháng sinh, giảm tỷ lệ gặp tác dụng không mong muốn và cải thiện outcome của bệnh nhân. Với mong muốn thống nhất và đưa ra một lược đồ chung về sử dụng PCT trong liệu trình kháng sinh, căn cứ trên những bằng chứng khoa học hiện có và kinh nghiệm lâm sàng nhóm hội đồng gồm 19 chuyên gia (từ 12 quốc gia, đa chuyên nghành: cấp cứu, hồi sức, hô hấp, nhiễm khuẩn, vi sinh, dược, xét nghiệm) đã tiến hành thỏa luận, đồng thuận và đề xuất lược đồ về “Liệu trình kháng sinh định hướng bằng PCT”.

1- Đối với đối tượng bệnh nhân mắc bệnh nhẹ, nằm điều trị tại khoa thông thường

2- Đối với bệnh điều trị tại khoa Hồi sức tích cực

Lược đồ trên cần thận trong khi sử dụng trên các đối tượng bệnh nhân suy giảm miễn dịch (bao gồm HIV), bệnh xơ nang, viêm tụy, phụ nữ mang thai, truyền dịch lượng lớn, sốt rét. Không áp dụng với trên các đối tượng có bệnh nhiễm khuẩn mãn tính như áp xe, viêm tủy xương, viêm nội tâm mạc.

Tài liệu tham khảo:

1. Gould I. M. (1999), “Stewardship of antibiotic use and resistance surveillance: the international scene”, Journal of Hospital Infection, 43, pp. S253-S260.
2. Honda Hitoshi, Ohmagari Norio, et al. (2017), “Antimicrobial Stewardship in Inpatient Settings in the Asia Pacific Region: A Systematic Review and Meta-analysis”, Clinical Infectious Diseases, 64(suppl_2), pp. S119-S126.
3. McGowan J.E. and Gerding, D.N. (1996), “Does antibiotic restriction prevent resistance?”, New Horizon, 4, pp. 370–376.
4. Administration US Food and Drug (2017), “FDA News Release: FDA clears test to help manage antibiotic treatment for lower respiratory tract infections and sepsis”, Retrieved, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-clears-test-help-manage-antibiotic-treatment-lower-respiratory-tract-infections-and-sepsis.
5. Bone Roger C., Balk Robert A., et al. (1992), “Definitions for Sepsis and Organ Failure and Guidelines for the Use of Innovative Therapies in Sepsis”, CHEST, 101(6), pp. 1644-1655.
6. Pepper Dominique J., Sun Junfeng, et al. (2019), “Procalcitonin-Guided Antibiotic Discontinuation and Mortality in Critically Ill Adults: A Systematic Review and Meta-analysis”, Chest, 155(6), pp. 1109-1118.
7. Reinhart Konrad, Meisner Michael, et al. (2006), “Markers for Sepsis Diagnosis: What is Useful?”, Critical Care Clinics, 22(3), pp. 503-519.
8. Schuetz Philipp, Beishuizen Albertus, et al. (2019), Procalcitonin (PCT)-guided antibiotic stewardship: An international experts consensus on optimized clinical use, pp.
9. Schuetz Philipp, Wirz Yannick, et al. (2018), “Effect of procalcitonin-guided antibiotic treatment on mortality in acute respiratory infections: a patient level meta-analysis”, The Lancet Infectious Diseases, 18(1), pp. 95-107.